DE3242610A1 - Spiro(cycloalkan)-1,7'-(6,7-(dihydro)-pyrazolo(1,5-d)(1,2,4)triazin-4(5h)-one), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Spiro(cycloalkan)-1,7'-(6,7-(dihydro)-pyrazolo(1,5-d)(1,2,4)triazin-4(5h)-one), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE3242610A1 DE3242610A1 DE19823242610 DE3242610A DE3242610A1 DE 3242610 A1 DE3242610 A1 DE 3242610A1 DE 19823242610 DE19823242610 DE 19823242610 DE 3242610 A DE3242610 A DE 3242610A DE 3242610 A1 DE3242610 A1 DE 3242610A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- deep
- radical
- spiro
- pyrazolo
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 Gegenstand der Erfindung sind Spiro"cycloalkan"-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I, worin R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für Wasserstoff beziehungsweise geradkettige beziehungsweise verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen, R[tief]3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet, R[tief]4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen nicht substituierten Benzylrest oder einen Mono- oder Polyhalogenbenzylrest darstellt und n eine Zahl von 4 bis 8 bedeutet. Gegenstand der Erfindung sich auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
Description
Deckblatt
Die Erfindung betrifft neue Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem, ganz besonders hypnotischen Wirkungen.
Im Schrifttum sind zwar einige Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinderivate beschrieben, diese enthalten aber keinen Spiroring. Ihre Herstellung erfolgt durch Umsetzen von entsprechenden Pyrazolcarbonsäurehydraziden und Orthocarbonsäureestern oder Formaldehyd (J. Am. Chem. Soc. 7 [1955], 1 140 beziehungsweise Heterocycles 14 [1980], 1 291). Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen ist unbekannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die im folgenden festgelegten Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} überlegene wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, ganz besonders hypnotische Wirkungen, haben.
Gegenstand der Erfindung sind daher Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel
I,
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für Wasserstoff beziehungsweise geradkettige beziehungsweise verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen,
R[tief]3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet,
R[tief]4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen nicht substituierten Benzylrest oder einen Mono- oder Polyhalogenbenzylrest darstellt und
n eine Zahl von 4 bis 8 bedeutet.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und/oder R[tief]4 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en). Besonders gilt diese Bevorzugung für den beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 stehen kann beziehungsweise können.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkenylrest, für den R[tief]3 stehen kann ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Allylrest, ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Cycloalkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Mono- oder Polyhalogenbenzylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein Mono- oder Polychlorbenzylrest ist.
Es ist auch bevorzugt, daß der Polyhalogenbezylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein Dihalogenbenzylrest ist. Dabei ist es besonders bevorzugt, daß die Halogenatome in den 2- und 6-Stellungen des Benzolringes sind.
Vorzugsweise bedeutet n eine Zahl von 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6, ganz besonders 6.
So können vorteilhaft R[tief]1 und R[tief]2 für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest stehen, R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Allyl- oder Benzylrest bedeuten und R[tief]4 ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Isopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder 2,6-Di-chlorbenzylrest darstellen.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} sind diejenigen, bei denen das eine von R[tief]1 und R[tief]2 für ein Wasserstoffatom steht und das andere einen Methylrest bedeutet.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist Spiro[cyclohexan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-2,5,6-(trimethyl)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on}.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise 1H-Pyrazolcarbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel
II,
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 wie oben festgelegt sind, entweder ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln mit cyclischen Ketonen der allgemeinen Formel
III,
worin n wie oben festgelegt ist, umgesetzt werden, und gegebenenfalls die erhaltenen Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und n wie oben festgelegt sind, dabei aber entweder R[tief]3 oder R[tief]4 ein Wasserstoffatom bedeutet, alkyliert, alkenyliert, cycloalkyliert beziehungsweise benzyliert werden.
Vorteilhaft wird als Lösungsmittel für die Umsetzung der 1H-Pyrazolcarbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel II mit den cyclischen Ketonen der allgemeinen Formel III ein Überschuß der letzteren angewandt.
Als Lösungsmittel im übrigen kommen solche, welche in Bezug auf die Reaktion inert sind, in Frage. Vorteilhaft können als solche Äther, zum Beispiel Dioxan, Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol, oder Halogenkohlenwasserstoffe zum Beispiel Chloroform, oder Gemische von solchen Lösungsmitteln verwendet werden.
Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Gemisches durchgeführt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das gegebenenfalls erfolgende Alkylieren, Alkenylieren, Cycloalkylieren beziehungsweise Benzylieren der Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und n wie oben festgelegt sind, dabei aber entweder R[tief]3 oder R[tief]4 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R - X IV,
worin R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen nicht substituierten Benzylrest oder einen Mono- oder Polyhalogenbenzylrest steht und X ein Halogenatom oder einen 4-(Methyl)-phenylsulfonyloxyrest bedeutet, in Gegenwart von anorganischen und/oder organischen Basen durchgeführt.
Vorteilhaft kann beziehungsweise können als organische Base(n) Natriummethylat und/oder Natriumäthylat und/oder [eine] quaternäre Ammoniumbase(n), insbesondere Tetra-n-butyl-ammoniumhydroxyd und/oder [Tri-(äthyl)]-[benzyl]-ammoniumhydroxyd, gegebenenfalls in Form eines Salzes beziehungsweise von Salzen, wie Bisulfat(en) und/oder Halogenid(en), die quaternäre(n) Ammoniumbasen gegebenenfalls in katalytischen Mengen, und als anorganische Base(n) Natrium- und/oder Kaliumhydroxyd verwendet werden.
Vorzugsweise wird das gegebenenfalls erfolgende Alkylieren, Alkenylieren, Cycloalkylieren, beziehungsweise Benzylieren der Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und n wie oben festgelegt sind, dabei aber entweder R[tief]3 oder R[tief]4 ein Wasserstoffatom bedeutet, in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydroxyd und von 1 oder mehr quaternären Ammoniumbase(n), insbesondere Tetra-n-butylammoniumhydroxyd und/oder [Tri-(äthyl)]-[benzyl]-ammoniumhydroxyd gegebenenfalls in Form eines Salzes beziehungsweise von Salzen, wie Bisulfat(en) und/oder Halogenid(en), in einem Zweiphasensystem durchgeführt.
Auch das gegebenenfalls erfolgende Alkylieren, Alkenylieren, Cycloalkylieren beziehungsweise Benzylieren der Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und n wie oben festgelegt sind, dabei aber entweder R[tief]3 oder R[tief]4 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann entweder ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen wiederum solche, welche in Bezug auf die Reaktion inert sind, in Frage. Vorteilhaft können als solche Wasser, Alkanole, Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe oder Gemische von solchen Lösungsmitteln verwendet werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Alkylieren, Alkenylieren, Cycloalkylieren beziehungsweise Benzylieren der Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und n wie oben festgelegt sind, dabei aber entweder R[tief]3 oder R[tief]4 ein Wasserstoffatom bedeutet, wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, insbesondere bei Zimmertemperatur, durchgeführt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 1H-Pyrazolcarbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel II sind aus dem Schrifttum bekannt oder können nach bekannten Verfahren (zum Beispiel Gazz. Chim. Ital. 91 [1961], 1 461 bis 1 474) hergestellt worden sein.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten cyclischen Ketone der allgemeinen Formel III sind aus dem Schrifttum bekannt oder können nach bekannten Verfahren (zum Beispiel Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band 17/2a) hergestellt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Reaktionsteilnehmer verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren (zum Beispiel Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bände 5/4 und 9) hergestellt werden.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf das Zentralnervensystem.
Die hypnotische Wirkung der erfindungsgemäßen Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I wurde nach der Verfahrensweise von Janssen und Mitarbeitern (J. Med. Chem. 8 [1965], 220) bestimmt. Als Vergleichssubstanzen wurden
die anerkannt gut wirksamen Verbindungen 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon [Ketamin] {Ketalar} und 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure {5-Methyl-5-hexenyl-barbitursäure} [Hexobarbital] gleicher Wirkungsrichtung eingesetzt. Die an verschiedenen Tierarten erhaltenen Ergebnisse sind die erfindungsgemäße Verbindung Spiro[cyclohexan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-2,5,6-(trimethyl)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on} <Beispiel 5> betreffend in den folgenden Tabellen 1 bis 4 zusammengestellt.
Tabelle 1
Hypnotische Wirkung an Mäusen
Vergleich der hypnotischen Mindestdosen
H[tief]min-Wert = Hypnotische Mindestdosis, auf deren Einwirkung hin jedes Tier länger als 3 Minuten lang schläft.
*) Bei der dem H[tief]min-Wert gleichen Dosis.
**) Bei einer Dosis von 40 mg/kg beträgt die durchschnittliche Dauer des Schlafes nur 2,6 Minuten.
Tabelle 2
Hypnotische Wirkung an Mäusen Vergleich der HD[tief]50-Werte
HD[tief]50-Wert = Dosis, auf deren Einwirkung hin 50 % der Tiere schläft
*) Bei der dem HD[tief]50-Wert gleichen Dosis
Tabelle 3
Hypnotische Wirkung an Ratten Vergleich der HD[tief]50-Werte
*) Bei der dem HD[tief]50-Wert gleichen Dosis
Tabelle 4
Hypnotische Wirkung am Kaninchen
Vergleich der H[tief]min-Werte
*) Bei der dem H[tief]min-Wert gleichen Dosis
Aus den obigen Tabellen 1 und 2 geht hervor, daß die hypnotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung Spiro[cyclohexan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-2,5,6-(trimethyl)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on} höher als die der 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital] {Vergleichssubstanz B} und etwa so groß wie die des 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanones [Ketamin] {Vergleichssubstanz A} ist, gleichzeitig ist aber die Toxizität der ersteren beträchtlich niedriger als die Toxizität von beiden Vergleichssubstanzen. So ist der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindung Spiro[cyclohexan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-2,5,6-(trimethyl)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on} 2- bis 3-mal so hoch wie der der Vergleichssubstanzen.
Wie es aus den obigen Tabellen 3 und 4 hervorgeht, sind auch in Bezug auf Ratten und Kaninchen die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindung Spiro[cyclohexan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-2,5,6-(trimethyl)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on} viel höher als die der Vergleichssubstanzen, und zwar in Bezug auf Ratten 2,5- bis 3,5-mal und in Bezug auf Kaninchen [gegenüber 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon] etwa 6,5-mal so hoch. Im Falle von Kaninchen kann zwar 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon [Ketamin] {Vergleichssubstanz A} in einer Dosis von 25 mg/kg einen längeren Schlaf herbeiführen, doch verenden schon bei einer Dosis von 50 mg/kg 80% der Tiere, während die erfindungsgemäße Verbindung Spiro[cyclohexan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-2,5,6-(trimethyl)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on} den hohen LD[tief]50-Wert von etwa 325 hat und damit ihr therapeutischer Index etwa 6,5-mal so hoch ist.
Im Vergleich zu den bekannten Hypnotica besteht der große Vorteil der erfindungsgemäßen Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one}
insbesondere darin, daß nach dem Erwachen die postnarkotische Phase sich recht kurz (höchstens 10 bis 15 Minuten) und symptomfrei gestaltet.
Die erfindungsgemäßen Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} können sowohl in der Humanmedizin wie auch in der Veterinärmedizin, insbesondere für die chirurgische Narkose, verwendet werden.
Sie können als Arzneimittelpräparate, vor allem in Injektionslösungsform, aber auch beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln und Zäpfen vorliegen und eingesetzt werden. Diese Arzneimittelpräparate können auch 1 oder mehr weitere Wirkstoffe enthalten.
Zweckmäßige Dosen der erfindungsgemäßen Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} sind 2,5 bis 8 mg/kg Körpergewicht.
Als pharmazeutische Konfektionierungsmittel können die erfindungsgemäßen Arzneimittel vorteilhaft flüssige nicht toxische pharmazeutische Träger enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können nach bekannten üblichen Verfahrenweisen der Pharmazie hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
Ein Gemisch von 9,3 g 3(5),N'-dimethyl-1H-pyrazol-5(3)-carbonsäure-hydrazid und 19 ml Cyclohexanon wird zwei Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden unter Rühren 120 ml Petroläther (Siedepunkt: 40-70°C) zugefügt. Die ausgeschiedene Kristallmasse wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und nach Trocknen aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,85 g (84,4 %), Schmelzpunkt: 167-169°C.
Beispiel 2
Spiro[cyclopentan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
Ein Gemisch von 5 g 3(5),N'-Dimethyl-1H-pyrazol-5(3)-carbonsäure-hydrazid und 12,5 ml Cyclopentanon wird 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden 75 ml Petroläther (Siedepunkt: 40 - 70°C) zugefügt. Die ausgeschiedene
Kristallmasse wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther im Volumenverhältnis von 1 : 4 umkristallisiert. Ausbeute: 3,94 g (55,2 %). Schmelzpunkt: 128-130°C.
Beispiel 3
Spiro[cycloheptan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
Ein Gemisch von 5 g 3(5),N'-Dimethyl-1H-pyrazol-5(3)-carbonsäure-hydrazid und 10 ml Cycloheptanon wird 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch ausgeschiedene Kristallmasse wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther im Volumverhältnis von 1 : 4 umkristallisiert. Ausbeute: 2,93 g (36,4 %). Schmelzpunkt: 80-82°C.
Beispiel 4
Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5)-on/]
1,5 g 3(5),N-Dimethyl-1H-pyrazolo-5(3)-carbonsäure-hydrazid wird in 7,5 ml Cyclohexanon gelöst und die Lösung 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Um die Kristallisation anzuregen, wird entweder die Lösung
mit einem Kristall geimpft oder die Wand des Gefäßes mit einem Glasstab gekratzt und die entstandene Suspension noch zwei Stunden lang gerührt, dann filtriert und der Niederschlag mit Petroläther gewaschen. Ausbeute: 1,39 g (61,7 %). Schmelzpunkt: 70-72°C.
Beispiel 5
Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,5,6-trimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
7 g Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-di-methyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/] (Beispiel 1) werden in 90 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 0,7 g Natrium in 30 ml Methanol und 5,6 g p-Toluolsulfonsäure-methylester zugefügt. Die Lösung wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird eine weitere Portion von 0,7 g Natrium in 30 ml Methanol und 5,6 g p-Toluolsulfonsäure-methylester zugesetzt. Das Rühren wird für weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird nach dem Filtrieren eingeengt. Der Rest wird in ein Gemisch von 100 ml Chloroform und 20 ml Wasser aufgenommen und es wird noch dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert. Die Chloroform-Phase wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6,54 g (87,9 %). Schmelzpunkt: 68-69°C. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 2 umkristallisiert. Schmelzpunkt: 80-82°C.
Beispiel 6
Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-dimethyl-5-äthyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
Verfahrensweise a
2,34 g Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/] (Beispiel 1), 3,4 g Tetra-n-butyl-ammoniumbisulfat und 2 ml Äthyljodid werden in einem Gemisch von 20 ml 20 %-iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und 20 ml Chloroform gelöst und das System 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt, die Chloroform-Phase sechsmal mit je 3 ml Wasser gewaschen und nach Trocknen eingedampft. Der Rest wird mit Äther verarbeitet (20 ml) und nachfolgend filtriert. Nach Abdampfen des Äthers wird das Endprodukt erhalten. Ausbeute:
2,0 g (76,3 %). Schmelzpunkt: 88-90°C.
Verfahrensweise b
2,34 g Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/] werden in einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung (10,9 ml) gelöst (Gehalt an Kaliumhydroxyd: 10,25 g/100 ml). Der Lösung wird 1 ml Äthyljodid zugefügt, das Gemisch wird eine Stunde lang bei
Raumtemperatur gerührt, nach Hinzufügen einer weiteren Portion von 1 ml Äthyljodid wird das Rühren noch 2 Stunden fortgesetzt und nachfolgend wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand in ein Gemisch von 40 ml Chloroform und 20 ml Wasser aufgenommen. Nach dem Abtrennen wird die Chloroform-Phase noch viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 2,3 g (90,8 %). Schmelzpunkt: 88-90°C.
Beispiel 7
Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-dimethyl-5-benzyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
Verfahrensweise a
1,17 g Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/] (Beispiel 1) wird in 50 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 0,23 g Natrium in 10 ml Äthanol und nachfolgend 0,55 ml Benzylchlorid zugefügt und es wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine weitere Portion von 0,55 ml Benzylchlorid dem Reaktionsgemisch zugetropft, weitere 3 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Nach dem Filtrieren der Lösung wird das Filtrat eingedampft, der Rückstand in ein Gemisch von 20 ml Chloroform
und 10 ml Wasser aufgenommen. Nach Abtrennung der Phasen wird die Chloroform-Phase noch dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,05 g (64,7 %). Schmelzpunkt: 125-127°C.
Verfahrensweise b
Ein Gemisch von 1,17 g Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/], 1,1 ml Benzylchlorid, 0,1 g Triäthyl-benzyl-ammoniumchlorid, 2 g Natriumhydroxyd, 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt, die Chloroform-Phase fünfmal mit je 5 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,2 g (73,9 %). Schmelzpunkt: 124-126°C.
Die Verbindungen der folgenden Tabelle 5 werden nach den in Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt.
Tabelle 5
Beispiel Verbindung Schmelzpunkt
No. °C
_________________________________________________________________________________________________
8 Spiro[cyclopentan-1,7'-/6,7-dihydro- 162-164
6-cyclopentyl-2-methyl-pyrazolo-
[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
9 Spiro[cyclopentan-1,7'-/6,7-dihydro- 82-83
2,5,6-trimethyl-pyrazolo[1,5-d]-
[1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
10 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 166-167
2-methyl-6-isopropyl-pyrazolo[1,5-d]-
[1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
11 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 203-205
-6-cyclopentyl-2-methyl-pyrazolo-
[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
12 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 215-217
-6-cyclohexyl-2-methyl-pyrazolo-
[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
13 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 240-242
-6-(2',6'-dichlorbenzyl)-2-methyl-
-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-
-4(5H)-on/]
14 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 55-57
-2,5-dimethyl-6-isopropyl-pyrazolo-
[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
Tabelle 5 (Fortsetzung)
15 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 157-159
-6-cyclohexyl-2,5-dimethyl-pyrazolo-
[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
16 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 231-232
-6-(2',6'-dichlorbenzyl)-5-methyl-
-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
17 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 80-82
-2,6-dimethyl-5-isopropyl-pyrazolo-
[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
18 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 89-91
-5-n-butyl-2,6-dimethyl-pyrazolo-
[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
19 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 166-168
-3,6-dimethyl-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]-
triazin-4(5H)-on/]
20 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro 133-135
-3,5,6-trimethyl-pyrazolo[1,5-d]-
[1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
21 Spiro[cycloheptan-1,7'-/6,7-dihydro- 104-106
2,5,6-trimethyl-pyrazolo[1,5-d]-
[1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
Tabelle 5 (Fortsetzung)
22 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 103-105
-6-benzyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-d]-
[1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
23 Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 59-61
-5-allyl-2,6-dimethyl-pyrazolo-
[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
Beispiel 24
Herstellung eines pharmazeutischen Präparates
Die Zusammenstellung einer Ampulle ist die folgende:
Spiro[cyclohexan-1,7'-/6,7-dihydro- 250 mg
-2,5,6-trimethyl-pyrazolo[1,5-d]-
[1,2,4]triazin-4(5H)-on/]
Ätoxyliertes Rizinusöl* 1 ml
Physiologische NaCl-Lösung (USP XX) zum Auffüllen auf 5 ml
* Lieferbar von BASF AG (Ludwigshafen, BRD), Schutzmarke Chremophor EL.
Claims (13)
1.) Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel
I,
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für Wasserstoff beziehungsweise geradkettige beziehungsweise verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen,
R[tief]3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)
oder Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet,
R[tief]4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen nicht substituierten Benzylrest oder einen Mono- oder Polyhalogenbenzylrest darstellt und
n eine Zahl von 4 bis 8 bedeutet.
2.) Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und/oder R[tief]4 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
3.) Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylrest, für den R[tief]3 stehen kann ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Allylrest, ist.
4.) Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein solcher mit 5 oder
6 Kohlenstoffatomen ist.
5.) Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mono- oder Polyhalogenbenzylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein Mono- oder Polychlorbenzylrest ist.
6.) Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyhalogenbenzylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein Dihalogenbenzylrest ist.
7.) Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß n eine Zahl von 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6 bedeutet.
8.) Spiro[cyclohexan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-2,5,6-(trimethyl)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on}.
9.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1H-Pyrazolcarbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel
II,
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 festgelegt sind, entweder ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln mit cyclischen Ketonen der allgemeinen Formel
III,
worin n wie im Anspruch 1 oder 7 festgelegt ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt sind, dabei aber entweder R[tief]3 oder R[tief]4 ein Wasserstoffatom bedeutet, alkyliert, alkenyliert, cycloalkyliert beziehungsweise benzyliert.
10.) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel für die Umsetzung der 1H-Pyrazolcarbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel II mit den cyclischen Ketonen der allgemeinen Formel III einen Überschuß der letzteren anwendet.
11.) Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das gegebenenfalls erfolgende Alkylieren, Alkenylieren, Cycloalkylieren beziehungsweise Benzylieren der Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt sind, dabei aber entweder R[tief]3 oder R[tief]4 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R - X IV,
worin R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen nicht substituierten Benzylrest oder einen Mono- oder Polyhalogenbenzylrest steht und X ein Halogenatom oder einen 4-(Methyl)-phenylsulfonyloxyrest bedeutet, in Gegenwart von anorganischen und/oder organischen Basen durchführt.
12.) Verfahren nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das gegebenenfalls erfolgende Alkylieren, Alkenylieren, Cycloalkylieren beziehungsweise Benzylieren der Spiro[cycloalkan]-1,7'-{6,7-(dihydro)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-one} der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt sind, dabei aber entweder R[tief]3 oder R[tief]4 ein Wasserstoffatom bedeutet, in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydroxyd und von 1 oder mehr
quaternären Ammoniumbase(n), insbesondere Tetra-n-butylammoniumhydroxyd und/oder [Tri-(äthyl)]-[benzyl]-ammoniumhydroxyd, gegebenenfalls in Form eines Salzes beziehungsweise von Salzen, in einem Zweiphasensystem durchführt.
13.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813445A HU187474B (en) | 1981-11-18 | 1981-11-18 | Process for producing new spiro-pyrazole-square bracket-1,5-d-square bracket closed-square bracket-1,2,4-square bracket closed-triazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3242610A1 true DE3242610A1 (de) | 1983-05-26 |
Family
ID=10964053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19823242610 Withdrawn DE3242610A1 (de) | 1981-11-18 | 1982-11-18 | Spiro(cycloalkan)-1,7'-(6,7-(dihydro)-pyrazolo(1,5-d)(1,2,4)triazin-4(5h)-one), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4469692A (de) |
| JP (1) | JPS58135888A (de) |
| BE (1) | BE895039A (de) |
| BG (1) | BG38788A3 (de) |
| CH (1) | CH652721A5 (de) |
| CS (1) | CS244916B2 (de) |
| DD (1) | DD207378A5 (de) |
| DE (1) | DE3242610A1 (de) |
| FR (1) | FR2516513B1 (de) |
| GB (1) | GB2111487B (de) |
| HU (1) | HU187474B (de) |
| IT (1) | IT1191084B (de) |
| SU (1) | SU1169539A3 (de) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791025A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
| US4115572A (en) * | 1977-02-03 | 1978-09-19 | American Cyanamid Company | Imidazo-[1,5-d]-as-triazin-1(2H)-ones and method of ameliorating asthma |
| US4168964A (en) * | 1977-10-18 | 1979-09-25 | American Cyanamid Company | Method for the control of undesired plant species using imidazo-as-triazinones and triazine-thiones |
-
1981
- 1981-11-18 HU HU813445A patent/HU187474B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-11-09 GB GB08231973A patent/GB2111487B/en not_active Expired
- 1982-11-17 IT IT8224281A patent/IT1191084B/it active
- 1982-11-17 CH CH6697/82A patent/CH652721A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 US US06/442,451 patent/US4469692A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-17 CS CS828189A patent/CS244916B2/cs unknown
- 1982-11-17 DD DD82244924A patent/DD207378A5/de unknown
- 1982-11-17 BE BE1/10647A patent/BE895039A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 FR FR8219224A patent/FR2516513B1/fr not_active Expired
- 1982-11-18 JP JP57202838A patent/JPS58135888A/ja active Pending
- 1982-11-18 DE DE19823242610 patent/DE3242610A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-18 BG BG058644A patent/BG38788A3/xx unknown
- 1982-11-18 SU SU823519899A patent/SU1169539A3/ru active
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Gazz. Chim. Ital. 91 [1961], 1 461 bis 1 474 |
| Heterocycles 14 [1980], 1 291 |
| Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band 17/2a |
| Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bände 5/4 und 9 |
| J. Am. Chem. Soc. 7 [1955], 1 140 |
| Janssen und Mitarbeiter J. Med. Chem. 8 [1965], 220 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS244916B2 (en) | 1986-08-14 |
| IT1191084B (it) | 1988-02-24 |
| IT8224281A1 (it) | 1984-05-17 |
| GB2111487A (en) | 1983-07-06 |
| FR2516513B1 (fr) | 1986-02-07 |
| GB2111487B (en) | 1985-03-20 |
| FR2516513A1 (fr) | 1983-05-20 |
| US4469692A (en) | 1984-09-04 |
| HU187474B (en) | 1986-01-28 |
| BG38788A3 (en) | 1986-02-28 |
| BE895039A (fr) | 1983-05-17 |
| IT8224281A0 (it) | 1982-11-17 |
| JPS58135888A (ja) | 1983-08-12 |
| SU1169539A3 (ru) | 1985-07-23 |
| CH652721A5 (de) | 1985-11-29 |
| DD207378A5 (de) | 1984-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1795837A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen | |
| DE2516554A1 (de) | Thienyl- und thiaethylverbindungen | |
| CH637385A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidin-derivaten und von deren pharmakologisch vertraeglichen salzen. | |
| DE2163911B2 (de) | 2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2162011C3 (de) | 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DD215542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-pyridazinen | |
| AT391864B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-pyrimidincarboxamiden und deren additionssalzen | |
| EP0132811B1 (de) | In 1-Stellung substituierte 4-Hydroxymethyl-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte | |
| DE2154245C3 (de) | 3-Hydrazino-6-(2-hydroxypropylamino)-pyridazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| DE2945701A1 (de) | S-triazinone und s-triazinthione, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen | |
| DE2632118C3 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3438244C2 (de) | ||
| CH634839A5 (de) | Pyranochromonderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von allergien. | |
| DE3503074A1 (de) | Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2513136C3 (de) | N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE3242610A1 (de) | Spiro(cycloalkan)-1,7'-(6,7-(dihydro)-pyrazolo(1,5-d)(1,2,4)triazin-4(5h)-one), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE1958515C3 (de) | ||
| DE2441206A1 (de) | 1- oder 2-mono- und -dialkylsubstituierte thienobenzopyrane | |
| DE2917890C2 (de) | ||
| DE1947226C3 (de) | 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung | |
| DE2748794C2 (de) | Malonylharnstoffkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2410982C3 (de) | Arzneimitel mit Sedativ- und Tranquilizer-Wirkung | |
| DE2422430C3 (de) | Derivate der Secalonsäure D, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Tumoren | |
| DE69219588T2 (de) | Oxaza substituierte phosphine | |
| DE2609574A1 (de) | Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |