CS244916B2 - Production method of new spiroderivatives of pyrazolo /1,5-d//1,2,4/triazone circle system - Google Patents
Production method of new spiroderivatives of pyrazolo /1,5-d//1,2,4/triazone circle system Download PDFInfo
- Publication number
- CS244916B2 CS244916B2 CS828189A CS818982A CS244916B2 CS 244916 B2 CS244916 B2 CS 244916B2 CS 828189 A CS828189 A CS 828189A CS 818982 A CS818982 A CS 818982A CS 244916 B2 CS244916 B2 CS 244916B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- defined above
- pyrazolo
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- -1 4-methyl-phenylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- APRYYMZGRJPHAI-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine Chemical group C1=NN=CN2N=CC=C21 APRYYMZGRJPHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VWOQOMNXHWAQMJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NN1 VWOQOMNXHWAQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- VKPLFHKPHXHCEQ-UHFFFAOYSA-N 5H-triazin-4-one Chemical compound N=1N=NC(CC=1)=O VKPLFHKPHXHCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VSWQDKUTTXAYKT-UHFFFAOYSA-N 5-hex-1-enyl-5-methyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCC=CC1(C)C(=O)NC(=O)NC1=O VSWQDKUTTXAYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGROPRLXDXIAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-one Chemical compound O=C1CSC=N1 GJGROPRLXDXIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBSDVVRSFGDPJH-UHFFFAOYSA-N 5-hexyl-5-methyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCCCC1(C)C(=O)NC(=O)NC1=O BBSDVVRSFGDPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových spiroderivátů pyrazolo[l,5-d] [1,2,4 ]triazinového druhového systému obecného vzorce I
O (II kde jednotlivé substituenty mají význam, uvedený v definici předmětu vynálezu.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají dobrou farmakologickou účinnost na centrální nervovou soustavu a jsou použitelné jako hypnotika.
Vynález se týká způsobu výroby nových spiroderivátů pyrazolo [1,5-d] [ 1,2,4 Jtriazinového druhového systému obecného vzorce I
JCH-L· >
V
R- N~g---'-Ri
O (I) kde
Ri a R2 jsou různé a znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, allyl nebo benzyl,
R4 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku . s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklohexyl, benzyl, popřípadě substituovaný dvěma atomy halogenu a n znamená 4 až 6.
Tyto látky je možno zpracovat na farma-. ceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou složku.
Rt a Ra může znamenat atom vodíku nebo - methylovou skupinu, Ra může znamenat atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, allyl nebo benzyl a R4 může znamenat atom vodíku, methyl, isopropyl, cyklohexyl, benzyl nebo 2,6-dichlorbenzyl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové látky.
Jsou známy některé deriváty pyrazolo[ 1,5-d j [1,2,4 Jtriazinu, které jsou poněkud podobné sloučeninám obecného vzorce I, avšak neobsahují spirostrukturu. Tyto látky je možno získat reakcí odpovídajícího hydrazidu kyseliny pyrazolkarboxylové s esterem orthokarboxylové kyseliny nebo s formaldehydem podle publikací J. Am. Chem. Soc. 7, 1148 [1955] a Heterocycles 14, 1291 (1980). Farmakologická účinnost těchto sloučenin není známa.
Vynález je založen na tom, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné léčebné účinky, především na centrální nervový systém. Uvedené látky je možno získat z výchozích látek obecného vzorce II
R, nOKc
H h- - W?
(Ц) kde
Rx R2, R3, R4 mají svrchu uvedený význam.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových spiroderivátů pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinového kruhového systému obecného vzorce I, v němž Rb Ro„ R3, R4 a n mají svrchu uvedený význam vyznačující se tím, že se uvede v reakci hydrazid pyrazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce II, v němž Rb R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a cyklickým ketonem obecného vzorce III
kde n má svrchu uvedený význam, načež se výsledné sloučeniny obecného vzorce I po- . případě alkylují - působením sloučeniny - obecného vzorce IV
R-X (IV) kde
R znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklohexyl, allyl, benzyl, popřípadě substituovaný - - dvěma - atomy halogenu - a
X znamená - atom- - - halogenu nebo. 4-methylfenylsulfonyloxyskupinu, za - přítomnosti - anorganické a/nebo organické zásady.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, v němž R,, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a sloučeninou obecného vzorce III, v němž n má svrchu uvedený význam, provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, s výhodou v etheru, například dioxanu nebo v uhlovodíku, například benzenu, toluenu nebo xylenu nebo v halogenovaném uhlovodíku, například chloroformu nebo ve směsi těchto rozpouštědel, popřípadě bez rozpouštědla při - teplotě 0 °C až teplotě varu - reakční směsi, v blízkosti - teploty varu - rozpouš* - · tědla, načež se výsledná- - sloučenina- - obecného vzorce I„ v - němž- Rb -Ro, - R3, - R4 - a - n majíu > svrchu uvedený význam, - - avšak· buď R3,- nebo R4 znamená atom - vodíku, - alkyluje - působením sloučeniny obecného vzorce IV v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek jako je například voda, alkanoly, uhlovodíky, halogenované uhlovodíky nebo při použití směsí těchto rozpouštědel spolu mísitelných nebo nemísitelných popřípadě bez rozpouštědla, za přítomnosti anorganic ké a/nebo organické zásady při teplotě 0 cC až teplotě varu reakční směsi, s výhodou při teplotě místnosti. Z organických zásad je možno užít methoxid nebo ethoxid sodíku, tetrabutylamoniumhydroxid, triethylbenzylamoniumhydroxid, který se přivádí v katalytickém množství, z anorganických zásad jde zejména o hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé látky, nebo je možno tyto látky získat způsobem, popsaným například v publikacích Gazz. Chim. Ital. 91, 1461 až 1474 [1961).
Sloučeniny obecného ’ vzorce III jsou známé látky nebo je možno je získat známým způsobem podle publikace Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, vydání 4, sv. 17/2a).
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé látky nebo je možno je získat známým způsobem podle publikace Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, vydání 4, sv. 5/4 a 9.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mají cenné účinky na centrální nervový systém.
Farmakologickou účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno prokázat například na výsledném produktu z příkladu 5, kterým je spiro[cyklohexan-l,7‘-(6,7-dihydiO-2,5,6-triinethylpyrazolo [ 1,5-d ] [ 1,2,4 ]triazin-4/5H/onj|.
Hypnotická účinnost se měří způsobem podle publikace Janssen a další, J. Med. Chem. 8, 220 . (1965). Výsledky, získané na různých druzích zvířat jsou shrnuty v následujících tabulkách. Srovnávacími sloučeninami byly Ketalar, tj. 2-(2-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanon a Hexobarbital, tj. 5-methyl-5-hexenylbarbiturová kyselina.
Tabulka 1
Hypnotický účinek na myších. ' Srovnávací studie minimální hypnotické dávky (Hlllin)
Sloučenina
Hmin Průměrná doba LD50
i. v. mm/kg spánku v min.* i . v. mm/kk
Terapeutický index — LD50 Hmin
Sáiгo{cyklohexak-1,7‘t (6,7tclihydro-2,5,6-trimethyφyrazolo[ 1,5-d] [1,2,4 ]triazin-
| -4/5^11)} | 25 | 6,75 | 192,5 | 7,7 |
| Ketalar, tj. 2-(2-chlorfenyl)-2- | ||||
| tmethylaminocyklohexanon | 25 | 5,0 | 62 | 2,5 |
| Hexobarbital tj. S-methyl-S- | ||||
| -hexenylbiarbiturová kyselina | 45** | 7,2 | 117,5 | 2,6 |
Vysvětlivky k tabulce:
Hn,i„ = minimální hypnotická dávka, vyvolávající spánek u všech pokusných zvířat na dobu delší než 3 minuty * — v případě dávky Hmin ** = v dávce 40 mg/kg je průměrná doba spánku pouze 2,6 minut
Tabulka 2
Hypnotický účinek u myší. Srovnávací studie hodnot HD50
Sloučenina
HD50 Průměrná doba LD50 i. v.
i. v. mg/kg spánku mg/kg v min. *
Terapeutický index LD50
TT _ LD50
HD50
| Spiro{cylklohexak-1,7't (6,7- | ||||
| tdihydro-2,5,6-'-rimethylpyrat zolo[l,5-d] [ 1,2,4 Jíriazint4./5H/on)) | 17,5 | 2,8 | 192,5 | 11 |
| Ketalar, tj. 2-(2tchlorfenyl)-2-methylaminocyklohexakon | 14,5 | 1,7 | 62 | 4,27 |
| Hexobarbital, tj. kyselina 5-methylt5-hexekylbarbit turová | 25 | 4,1 | 117,5 | 4,7 |
Vysvětlivky k tabulce 2
HD50 = dávka, která vyvolá spánek u 50 % pokusných zvířat * = v případě dávky HD50
| Tabulka 3 | ||||
| Hypnotický účinek u krys | ||||
| Sloučenina | HD5l) i. v. | Průměrná | LD50 i. v. | Terapeutický |
| mg/kg | doba spánku | mg/kg | index LD50 | |
| v min.* | TI . LD50 |
hd50
| Spiro(cyklohexan-1,7‘- [ 6,7- | |||
| -dihydro-2,5,6-trimethylpyrazolo[ 1,5-d] [1,2,4]triazin-4(5H)on]} | 16 | 1,5 275 | 17 |
| Ketalar, tj. 2-(2-chlorfenylj- -2-methylaminocyklohexanon | 8 | 1,9 39,4 | 4,9 |
| Hexobarbital, tj. kyselina 5- -methyl-5-hexenylbarbiturová | 17,5 | 4,45 125 | 7,14 |
| * -- v případě dávky HD50 | |||
| Tabulka 4 | |||
| Hypnotický účinek u králíků | |||
| Sloučenina | Hmin ί· V. | Průměrná doba | LD50 i. v. |
| mg/kg | spánku v min.* | mg/kg | |
| Spiro{cyklohexan-1,7‘- [ 6,7dihydro-2,5,6-trimethylpyrazolo[l,5-d] [ 1,2,4 ]triazin-4- | 25 | 6 | přibližně |
| (5H]on]j | 325 | ||
| Ketalar, tj. 2-(2-chlorfenylj- -2-methylaminocyklohexanon | 25 | 14 | <50 |
| * = v případě dávky Hmin |
Údaje z tabulky 1 a 2 ukazují, že hypnotický účinek sloučenin podle vynálezu je vyšší než účinek Hexobarbitalu a přibližně stejný jako účinek Ketalaru, toxicita těchto látek je podstatně nižší, než toxicita použitých srovnávacích sloučenin.
V důsledku toho je terapeutický index sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, který je hlavním ukazatelem léčebné hodnoty některé látky 2- až 3x vyšší než index srovnávacích sloučenin. Při měření na krysách je terapeutický index výhodnější v obou případech, jak je zřejmé z tabulky 3.
Přestože v dávce 25 ipg/kg Ketalar vyvolává delší spánek u králíků, již v dávce 50 mg/kg dochází к uhynutí 80 % pokusných zvířat, kdežto LD50 sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je patrně až 300 až 325 mg/kg, jak je zřejmé z tabulky 4.
Další výhodou sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu proti známým hypnotickým látkám je skutečnost, že postnarkotické období, které následuje po probuzení je poměrně krátké, maximálně 10 až 15 minut a rovněž nedochází к výskytu nežádoucích vedlejších účinků.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno užít v lidském i veterinárním lékařství, jako chirurgická narkotika,
Je možno je podávat ve formě nitrožilních injekcí.
Použité rozmezí dávek může být například 2,5 až 8 mg/kg tělesné hmotnosti.
Farmaceutické přípravky s obsahem svrchu uvedených sloučenin mohou obsahovat kromě účinné látky ještě kapalný netoxický nosič, běžně používaný v podobných prostředcích, které se také vyrábějí běžným způsobem.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Spirot'cyklohexan-1,7‘- [ 6,7-dihydro-2,6-dimethylpyrazolo [ 1,5-d ] [ 1,2,4 ] triazin-4 (5H) on]|
Směs 9,3 g hydrazidu kyseliny 3(5),N‘-dimethyl-lH pyrazol-5(3)-karboxylové a 19 mililitrů cyklohexanonu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Pak se reakční směs zchladí a za stálého míchání se přidá 120 ml petroletheru o teplotě varu 40 až 70 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, promyjí se petroletherem a nechají se překrystalovat
10 z isopropanolu, načež se usuší. Tímto způsobem se ve výtěžku 84,4 % získá 11,85 g výsledného produktu o teplotě tání 167 až 169 °C.
Příklad 2
Spiroícyklopentan-l^-^^-dihydro^^-dimethylpyrazolo [ 1,5-d ] [ 1,2,4 ] triazin-4(5H)on]j
Směs 5 g hydrazidu kyseliny 3(5],N‘-dimethyl-lH-pyrazol-5(3)-karboxylové a 12,5 mililitrů cyklopentanonu se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a přidá se k ní 75 ml petroletheru o teplotě varu 40 až 70 °C. Vzniknou krystalky, které se oddělí filtrací, promyjí se petroletherem a pak se nechají překrystalizovat ze směsi benzenu a petroletheru. Tímto způsobem se ve výtěžku 55,2 % získá celkem 3,94 g výsledného produktu o teplotě tání 128 až 130 °C.
Příklad 3
Spirofc у kkohep tan-1,7‘- [ 6,7-dihydro-2,6-dimethylpyrazolo [ 1,5-d ] [ 1,2,4 ] triazin-4 (5H] on ]j
Směs 5 g hydrazidu kyseliny 3(5],N‘-dimethyl-lH-pyrazol-5(3]-karboxylové a 10 mililitrů cykloheptanonu se zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí, čímž dojde k . vysrážení krystalické sraženiny. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promyjí se petroletherem, načež se nechají překrystahzovat ze směsi benzenu a petroletheru.
Tímto způsobem se ve výtěžku 35,4 % získá celkem 2,93 g výsledného produktu o teplotě tání 80 až 82 °C.
Příklad 4
SpπΌ;cyklohexan-l,7‘-[6,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazolo [ 1,5-d ][ 1,2,4 ] triazin-4(5)on]|
1,5 g hydrazidu kyseliny 3 (5],N‘-riimethyl-lH-pyrazol-5(3)-karboxylové se rozpustí v
7,5 ml cyklohexanu a takto získaný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se roztok buď naočkuje krystalem, nebo se stěna reakční nádoby poškrábe skleněnou tyčinkou k vyvolání krystalizace, načež se směs dále míchá ještě 2 hodiny, získaná suspenze se zfiltruje a vzniklé krystaly se promyjí petroletherem. Tímto způsobem se ve výtěžku 61,7 % získá celkem
1,39 g výsledného produktu o teplotě tání 70 až 72 °C.
Příklad 5
Spí^o(c^c^1^1i^1^^5^c^i^^1,7 ‘-[6,7-dihyd^i^c^-^2!5,6-trimethylpyrazolo [ 1,5-d j [ 1,2,4 ] triazin-4(5H)on]j
0,7 g kovového sodíku v roztoku ve 30 mililitrech methanolu a 5,6 g methylesteru kyseliny p-toluensulfonové se přidá k 7 g spiro;cyklohexan-l,7‘- [ 6,7-dihydro-2,6-dimethylpyrazolo [ 1,5-d ] [ 1,2,4 ] triazin-4 (5H] on]} z příkladu 1 v roztoku v 90 ml methanolu. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá ještě 0,7 g kovového sodíku v roztoku ve 30 ml methanolu a 5,6 g methylesteru kyseliny p-toluensulfonové. Směs se míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se zfiltruje a methanol se odpaří. Odparek se smísí se směsí 100 ml chloroformu a 20 ml vody. fáze se oddělí a extrakce vodou se ještě třikrát opakuje. Chloroformová vrstva se vysuší a odpaří dosucha, čímž se ve výtěžku 87,9 % získá 6,54 g výsledného produktu o teplotě tání 80 až 82 °C.
přiklad 6
Spir olcykklhexan-1,7‘-[ 6,7-dihy dr o-2,6-dimethyl-5-ethylpyrazolo [ 1,5-d ][ 1,2,4 ] triazin-4(5Hjon}}
Metoda a]
2,34 g spiccУyklohexan-l,7¢-[6,7-dihydc- -2,6-dimethylpyrazolo [ 1,5-d ][ 1,2,4 ] triazin-4(5H]onu]j z příkladu 1, 3,4 g tetrabutylamoniumbydrogensulfátu a 2 ml ethyljodidu se rozpustí ve směsi 20 ml hydroxidu sodného o koncentraci 20 % a 20 ml chloroformu a výsledná směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se obě vrstvy oddělí, chloroformová vrstva se šestkrát promyje vždy 3 ml vody a pak se odpaří a vysuší. Výsledný produkt se dále zpracovává smísením s 20 ml etheru s následnou filtrací. Etherový roztok se pak odpaří, čímž se ve výtěžku 76,3 % získá 2,0 g výsledného produktu o teplotě tání 88 až 90 °C.
Metoda b)
2,34 g spiroj:yklohexan-l,7;-[6,7-dihydro-2,6-dimethklpyrazolo [1,5-d ] [ 1,2,4] triazin-4(5H)onu} se rozpustí v 10,9 ml roztoku hydroxidu draselného v methanolu s obsahem 10,25 g hydroxidu draselného ve 100 ml. K získanému roztoku se přidá 1 ml ethyljodidu a směs se hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se přidá ještě 1 ml ethyljodidu a směs se dále míchá ještě 2 hodiny. Pak se reakční směs nechá stát přes noc.
Fo filtraci se získaný filtrát odpaří, odparek se smísí se 40 ml chloroformu a 20 mililitry vody a obě vrstvy se oddělí. Chloroformová vrstva se promyje ještě čtyřikrát vždy 20 ml vody, načež se vysuší a odpaří. Tímto způsobem se ve výtěžku 90,8 % získá 2,30 g výsledného produktu o teplotě tání 88 až 90 °C.
Příklad 7
Spiro[cyklohexan-1,7‘- [ 6,7-dihydr o-2,6-dimethyl-5-benzylpyrazolo [ 1,5-d ][ 1,2,4 ] triazin-4(5H)on]|
Metoda a)
1,17 g spiro[cyklohexan-l,7‘-[6,7-dihydro-2,6-dinie thy lpy razolo [ 1,5-d ]( 1,2,4 ] triazin-4(5H]-onu]] z příkladu 1 se rozpustí v 50 mililitrech ethanolu a pak se přidá roztok 0,23 g kovového sodíku v 10 ml ethanolu, načež se přidá ještě 0,55 ml benzylchloridu a roztok se hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě k reakční směsi další podíl 0,55 ml benzylchloridu a směs se míchá další 3 hodiny a pak se nechá stát přes noc. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se smísí se směsí 20 ml chloroformu a 10 ml vody, vrstvy se oddělí a chloroformová vrstva se ještě třikrát extrahuje vždy 10 ml vody, načež se vysuší, odpaří a odparek se nechá překrystalizovat z methanolu. Ve výtěžku 64,7 % se získá 1,05 g produktu o teplotě tání 125 až 127 stupňů Celsia.
Metoda b)
Směs 1,17 g spiro[cyklohexan-l,7‘-[6,7-dihydro-2,6-dimethylpyrazolo [l,5-d][l,2,4jtriazin-4(5Hjonu]j, 1,1 ml benzylchloridu, 0,1 g triethylbenzylamoniumchloridu, 2 g hydroxidu sodného, 10 ml chloroformu a 10 mililitrů vody se míchá 5 hodin při teplotě místnosti.
Vrstvy se oddělí, chloroformová vrstva se pětkrát promyje vždy 5 ml vody, načež se vysuší a odpaří. Odparek se nechá překrystalizovat z methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 73,9 % získá 1,2 g výsledného produktu o teplotě tání 124 až 126 °C.
Způsobem podle příkladů 1 až 7 je možno získat i výsledné látky, které jsou uvedeny v následující tabulce 5 spolu s teplotami tání.
| Tabulka 5 | ||
| Příklad číslo | Sloučenina | Teplota tání 0 c |
| 8 | Spiro'cyklopentan-1,7‘- [ 6,7-dihydro-6- -cyklopentyl-2-methylpyrazolo- [ 1,5-d ] [1,2,4] triazin-4 (5H ] on ]] | 162 až 164 |
| 9 | Spiro[cykllpentan-l,7‘-[6,7-dihydro-2,5,6-trimethylpyrazolo [ 1,5-d ][ 1,2,4 ] triazin-4(5H)on]j | 82 až 83 |
| 10 | Spiro[cyklohexan-l,7‘-[6,7‘dihydro-2-methyl-6-isopropylpyrazolo [ 1,5-d ][ 1,2,4] triazin-4 [5H) on]} | 166 až 167 |
| 11 | Spiro[cyklohexan-l,7‘‘[6,7‘dihydro-6‘ -cyklopentyl‘2-methylpyrazolo[l,5‘d]‘ [l,2,4]triazin-4[ 5H ] on]} | 203 až 205 |
| 12 | Spiro[cyklohexan-l,7‘-[6,7‘dihydro-6‘ -cyklohexyl-2-methylpyrazolo [ 1,5-d ] [1,2,4]ίΓΐ3ζίη-4( 5H) on]} | 215 až 217 |
| 13 | Spirojcyk lohexa n-l,7‘-[6,7-dihydro-6- - [ 2,6-dichlorbenzyl ] -2-methylpyrazolo[ 1,5-d ][ 1,2,4 ] triazin-4 [5H)on ]l | 240 až 242 |
| 14 | Spiro[cyklohexan-1,7‘- [ 6,7-dihydro-2.,5-dimethyl-6-isopropylpyrazolo[ 1,5-d] [1,2,4^1482^--4(5^011]} | 55 až 57 |
| 15 | SpiroCyklohexan-l,7‘‘[6,7‘dihydro-6-cyklohexyl-2,5-dimethylpyrazolo‘ [ 1,5-d] [1,2,4] triazin‘4 (5H) on]] | 157 až 159 |
| 16 | Spiro[cyklohexan-l,7‘-[6,7-dihydro-6- - (2,6-dichlorbenzyl ] ‘5-methylpyrazolo- [1,5^Н1,2,4]Ма2т-4(5Н)оп]} | 231 až 232 |
Příklad ' číslo
4 4916
Sloučenina
Teplota ťáňí
17· ' Spiro{cyklohexan-l,7‘-[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-5-isopropylpyrazolo[ 1,5-d ] [ 1,2,4] triazřn-4 (5H) on ])
Spiro(cyklohexan-l,7‘-(6,7-dihydro-5-n-butyl-2,6-dímethylpyrazolo- [ 1,5-d ] [ 1,2,4] -triazin-4 (5H) dn ] ]
- Spiro[^^;^l^l(^]^(^:^í^i^-^:l,7‘-[6,7-dihydi^c^^3,6-
-dimethylpyrazolo [1,5-d ](1,2,4 ] triazin-4(5H)onJJ
SpnO{cyklohexaii-l,7‘-[6,7-díhydro-3,5,6-triméthylpyrazolo [ - 1,5-d ] [ - 1,2,4 ]triazin-4(5H)on]}
Spiro{cyklotieptan-l,7‘-[6,7-dihydro-2,5,6-
-trimethylpyi,azolo[l,5-d][l.ř2,4]triazin-4(5H-)-on]j
Spiro[cyklohexan-1,7‘- [ 6,7-dihydro-6-benzyl-2-methylpyrazolo[ 1,5-d ] [ 1,2,4]triazin-4(5H)on]j
Spiro{cyklohexan-l,7‘-[6,7-dihydro-5-allyl-2,6-dimethylpyrazolo- [ 1,5-d ] [1,2,4] triazin-4 (5H) on]} až 82 až 91
166 až 168
133 až 135
104 - až 106
103 až 105 až 61
Příklad 24
Způsob výroby farmaceutického prostředku.
Jedna ampule obsahuje následující složky:
Spiro{cyklohexan-1,7‘- [ 6,7-dihydro-2,5,6--rimethylpyrazolo [ 1,5-d ][ 1,2,4 ] triazin-4 (5 H) on ]] Ethoxylovaný ricinový olej* Fyziologický roztok chloridu sodného (USP XX) * Chromophor EL (BASF AG)
250 mg lml
Claims (3)
1. Způsob výroby nových spiroderivátů pyrazolo[l,5-d][l,2,4]triazinového kruhového systému obecného vzorce I
O (!) kde
Rx a Ra jsou různé a znamenají atom vodíku nebo- alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, allyl nebo benzyl,
R4 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklohexyl, benzyl, popřípadě substituovaný dvěma atomy halogenu a n znamená 4 až 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci hydrazid pyrazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce II
N -NH R3Rí (Ц) kde
Rx, R2, R3 a R4 mají ' svrchu uvedený vý· znám, s cyklickým ketonem obecného vzorce III A (ΙΠΙ kde n má svrchu uvedený význam, načež se výsledná sloučenina obecného vzorce I, v němž R,, R2, R3, R4 a n mají svrchu uvedený význam, avšak buď R3, nebo R4 znamená atom vodíku popřípadě alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce IV
R—X [IV] kde
R znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklohexyl, allyl, benzyl, popřípadě substituovaný dvěma atomy halogenu a
X znamená atom halogenu nebo 4-methylfenylsulfonyloxyskupinu, za přítomnosti anorganické a/nebo organické zásady.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla, přičemž se sloučenina obecného vzorce III užije v přebytku jako rozpouštědlo.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se alkylace sloučenin obecného vzorce I, v němž Rj., R2, R3, R4 a n mají svrchu uvedený význam, avšak R3 nebo· R4 znamenají atomy vodíku, provádí za přítomnosti hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného a kvartérní amoniové báze, s výhodou tetrabutylamoniumhydroxidu nebo triethylbenzylamoniumhydroxidu v dvoufázovém systému.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813445A HU187474B (en) | 1981-11-18 | 1981-11-18 | Process for producing new spiro-pyrazole-square bracket-1,5-d-square bracket closed-square bracket-1,2,4-square bracket closed-triazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244916B2 true CS244916B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=10964053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS828189A CS244916B2 (en) | 1981-11-18 | 1982-11-17 | Production method of new spiroderivatives of pyrazolo /1,5-d//1,2,4/triazone circle system |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4469692A (cs) |
| JP (1) | JPS58135888A (cs) |
| BE (1) | BE895039A (cs) |
| BG (1) | BG38788A3 (cs) |
| CH (1) | CH652721A5 (cs) |
| CS (1) | CS244916B2 (cs) |
| DD (1) | DD207378A5 (cs) |
| DE (1) | DE3242610A1 (cs) |
| FR (1) | FR2516513B1 (cs) |
| GB (1) | GB2111487B (cs) |
| HU (1) | HU187474B (cs) |
| IT (1) | IT1191084B (cs) |
| SU (1) | SU1169539A3 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791025A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
| US4115572A (en) * | 1977-02-03 | 1978-09-19 | American Cyanamid Company | Imidazo-[1,5-d]-as-triazin-1(2H)-ones and method of ameliorating asthma |
| US4168964A (en) * | 1977-10-18 | 1979-09-25 | American Cyanamid Company | Method for the control of undesired plant species using imidazo-as-triazinones and triazine-thiones |
-
1981
- 1981-11-18 HU HU813445A patent/HU187474B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-11-09 GB GB08231973A patent/GB2111487B/en not_active Expired
- 1982-11-17 US US06/442,451 patent/US4469692A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-17 CH CH6697/82A patent/CH652721A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 CS CS828189A patent/CS244916B2/cs unknown
- 1982-11-17 IT IT8224281A patent/IT1191084B/it active
- 1982-11-17 DD DD82244924A patent/DD207378A5/de unknown
- 1982-11-17 BE BE1/10647A patent/BE895039A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 FR FR8219224A patent/FR2516513B1/fr not_active Expired
- 1982-11-18 SU SU823519899A patent/SU1169539A3/ru active
- 1982-11-18 BG BG058644A patent/BG38788A3/xx unknown
- 1982-11-18 JP JP57202838A patent/JPS58135888A/ja active Pending
- 1982-11-18 DE DE19823242610 patent/DE3242610A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3242610A1 (de) | 1983-05-26 |
| IT1191084B (it) | 1988-02-24 |
| SU1169539A3 (ru) | 1985-07-23 |
| IT8224281A0 (it) | 1982-11-17 |
| CH652721A5 (de) | 1985-11-29 |
| US4469692A (en) | 1984-09-04 |
| GB2111487A (en) | 1983-07-06 |
| HU187474B (en) | 1986-01-28 |
| FR2516513A1 (fr) | 1983-05-20 |
| FR2516513B1 (fr) | 1986-02-07 |
| JPS58135888A (ja) | 1983-08-12 |
| DD207378A5 (de) | 1984-02-29 |
| IT8224281A1 (it) | 1984-05-17 |
| BG38788A3 (en) | 1986-02-28 |
| GB2111487B (en) | 1985-03-20 |
| BE895039A (fr) | 1983-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
| DE69928414T2 (de) | 4-aminopyrrolopyrimidine als kinaseinhibitoren | |
| CS231957B2 (en) | Manufacturing process of heterocyclic compounds | |
| US4605653A (en) | 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- or -thiazino-[4,3-a]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20220004111A (ko) | 신장질환의 치료를 위한 신규 화합물 및 그의 약학 조성물 | |
| HU192052B (en) | Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| AU640709B2 (en) | 1,3,5-triazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS244916B2 (en) | Production method of new spiroderivatives of pyrazolo /1,5-d//1,2,4/triazone circle system | |
| EP0254119A1 (en) | 1,2,4,7-Tetrahydro-2-oxopyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| CS203184B2 (en) | Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones | |
| FR2704547A1 (fr) | Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US3660322A (en) | Benzene-ring-substituted tetrahydro-quinazolines | |
| US3684805A (en) | 2,3,4,4a-TETRAHYDRO-10H-1,2-OXAZINO {8 3,2-b{9 (1,3)BENZOXAZIN-10-ONES | |
| US3770762A (en) | Diazepine compounds and methods for their production | |
| PL92579B1 (en) | Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] | |
| EP0573659B1 (en) | Pyrazolothiazolopyrimidine derivative | |
| US4258046A (en) | Pyrano-heterocycles and medicaments containing these compounds | |
| CS242858B2 (en) | Method of octahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)-isoquinolines production | |
| US4621087A (en) | Anti-anoxic furo- or pyrrolo-pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH06211841A (ja) | β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 | |
| RU2393158C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| NZ202902A (en) | (1,2)-fused-1,4-benzodiazepine derivatives,intermediates used in their preparation,and pharmaceutical compositions | |
| US4888345A (en) | 4,8-disubstituted-1,2-dihydro and 1,2,3,4-tetrahydroimidazo-[1,5-a] pyrimidines |