<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Spiro-Derivaten des Pyrazolo- [1, 5-d ] [1, 2, 4 ]triazin-Ring-Systems der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
worin
R 1, R 2, R 3 und R. die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, mit einem cyclischen Keton der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin n die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (I)-worin R R , R , R und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R, und R ein Wasserstoffatom bedeutet-gewünschtenfalls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-X (IV),
worin
R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Cycloalkylgrup- pe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 5
C-Atomen, eine nicht substituierte Mono- oder Polyhalobenzylgruppe, und
X ein Halogenatom oder eine 4-Methylphenyl-sulphonyloxygruppe bedeutet, in Gegenwart einer anorganischen und/oder organischen Base alkyliert.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens wird
EMI2.2
haltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (I) wird gewünschtenfalls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Alkanolen, Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen oder in einem Gemisch derselben, oder ohne Lösungsmittel, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, in einem Temperaturbereich von 0 C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Zimmertemperatur alkyliert. Als organische Base kann Natriummethylat oder Natriumäthylat, Tetrabutylammoniumhydroxyd, Triäthylbenzylammoniumhydroxyd, die letztgenannten gegebenenfalls in katalytischen Mengen, und als anorganische Base Natrium- oder Kaliumhydroxyd verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind aus der Literatur bekannt, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden (z. B. Gazz. Chim. Ital. 91,1461-74 [1961]).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden (z. B. Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Band 17/2a).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden (z. B. Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Bände 5/4 und 9).
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle ZNS-Aktivität.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird am Beispiel des Spiro [cyc1ohexan-1, 7'- (6, 7 -dihydro-2, 5, 6-trimethylpyrazolo [1, 5-d] [ 1, 2, 4] -triazin-4 (5H) - -on)] s (Beispiel 5) demonstriert. Die hypnotische Wirkung wird mit der Methode von Janssen und Mitarb. (J. Med. Chem. 8, 220 [1965]) gemessen. Die an unterschiedlichen Tierarten erhaltenen Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst. Als Vergleichssubstanzen wurden Ketalar [2- (2-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon] und Hexobarbital (5-Methyl-5-hexenyl- - barbitursäure eingesetzt.
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle 1
Hypnotische Wirkung an der Maus Vergleich minimaler hypnotischer Dosen
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hmin <SEP> durchschnittliche <SEP> LDso <SEP> therapeutischer <SEP>
<tb> i. <SEP> v. <SEP> Dauer <SEP> des <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Index
<tb> Schlafes*)
<tb> LD50
<tb> mg/kg <SEP> min <SEP> mg/kg <SEP> TI <SEP> Hmin <SEP>
<tb> min
<tb> Spiro <SEP> [cyclohexan-1,7'-
<tb> - <SEP> (6,7-dihydro-2,5,6-
<tb> - <SEP> trimethylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 5-d][1,2,4]triazin-4 <SEP> (5H)-on)] <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 75 <SEP> 192, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Ketalar <SEP> [2- <SEP> (2-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon <SEP> ] <SEP> 25 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 62 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Hexobarbital <SEP> (5-Methyl-5-hexenyl-
<tb> - <SEP> barbitursäure) <SEP> 45** <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 117, <SEP> 5 <SEP> 2,
<SEP> 6 <SEP>
<tb>
Hmin = minimale hypnotische Dosis, durch deren Einwirkung jedes Tier länger als 3 min lang schläft
EMI3.2
=2, 6 min
Tabelle 2
Hypnotische Wirkung an der Maus
Vergleich von HD50-Werten
EMI3.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> HD <SEP> 50 <SEP> durchschnittliche <SEP> LD50 <SEP> therapeutischer
<tb> i.v. <SEP> Dauer <SEP> des <SEP> i. <SEP> v.
<SEP> Index
<tb> Schlafes*)
<tb> LDso
<tb> mg/kg <SEP> min <SEP> mg/kg <SEP> TI <SEP> = <SEP> HD50
<tb> Spiro <SEP> [cyclohexan-1,7'
<tb> - <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro-2, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP>
<tb> -trimethylpyrazolo-
<tb> [1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 17,5 <SEP> 2,8 <SEP> 192,5 <SEP> 11
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Tabelle 2 (Fortsetzung) Hypnotische Wirkung an der Maus
Vergleich von HD s o-Werten
EMI4.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> HD50 <SEP> udrchschnittliche <SEP> LD50 <SEP> therapeutischer
<tb> i. <SEP> v. <SEP> Dauer <SEP> des <SEP> i. <SEP> v.
<SEP> Index
<tb> Schlafes*)
<tb> LDso
<tb> mg/kg <SEP> min <SEP> mg/kg <SEP> TI <SEP> = <SEP> HD50
<tb> Ketalar <SEP> [2- <SEP> (2-Chlor- <SEP>
<tb> phenyl) <SEP> -2-methylaminocyclohexanon <SEP> ] <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 62 <SEP> 4, <SEP> 27 <SEP>
<tb> Hexobarbital <SEP> (5-Methyl-5-hexenyl-
<tb> - <SEP> barbitursäure) <SEP> 25 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 117, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
HD50 = Dosis, durch deren Einwirkung 50% der Tiere schlafen * = im Falle von Ho 50
Tabelle 3
Hypnotische Wirkung an der Ratte
EMI4.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> HD50 <SEP> durchschnittliche <SEP> LD50 <SEP> therapeutischer
<tb> i. <SEP> v. <SEP> Dauer <SEP> des <SEP> i. <SEP> v.
<SEP> Index
<tb> Schlafes*)
<tb> LDso
<tb> mg/kg <SEP> min <SEP> mg/kg <SEP> TI <SEP> =- <SEP>
<tb> HD50
<tb> Spiro <SEP> [cyclohexan-1, <SEP> 7'-
<tb> - <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro-2, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP>
<tb> - <SEP> trimethylpyrazolo- <SEP>
<tb> [l, <SEP> 5-d][1,2,4]triazin-4-on)] <SEP> 16 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 275 <SEP> 17
<tb> Ketalar <SEP> [2- <SEP> (2-Chlor- <SEP>
<tb> phenyl <SEP> ) <SEP> -2-methyl- <SEP>
<tb> aminocyclohexanon] <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 39, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Hexobarbital <SEP> (5-Methyl-5-hexenyl-
<tb> -barbitursäure <SEP> 17,5 <SEP> 4,45 <SEP> 125 <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP>
<tb>
* = im Falle von Dosis HDso
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle 4 Hypnotische Wirkung am Kaninchen
EMI5.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hmin <SEP> durchschnittliche <SEP> LD <SEP> s <SEP> o <SEP>
<tb> i. <SEP> v.
<SEP> Dauer <SEP> des <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
Schlafes*)
<tb> mg/kg <SEP> min <SEP> mg/kg
<tb> Spiro[cyclohexan-1,7'-
<tb> - <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro-2, <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP>
<tb> -trimethylpyrazolo-
<tb> [1, <SEP> 5-d] <SEP> [ <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> tri- <SEP>
<tb> azin-4 <SEP> (5H)-on)] <SEP> 25 <SEP> 6 <SEP> ungefähr <SEP> 325
<tb> Ketalar <SEP> [2- <SEP> (2-Chlorphenyl) <SEP> -2-methyl- <SEP>
<tb> aminocyclohexanon <SEP> ] <SEP> 25 <SEP> 14 <SEP> 50
<tb>
EMI5.2
erhaltenen Verbindung höher ist als die des Hexobarbitals, und ungefähr dieselbe ist wie die des Ketalars, gleichzeitig ist aber ihre Toxizität beträchtlich niedriger als die Toxizität beider Vergleichssubstanzen. So ist der therapeutische Index - ein wesentlicher Indikator des therapeutischen Wertes eines Arzneimittels - der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung 2-bis 3mal vorteilhafter als der der Referenzsubstanzen.
Bei Ratten ist der therapeutische Index in beiden Fällen besser (s. Tabelle 3).
Bei Kaninchen kann zwar Ketalar in einer Dosis von 25 mg/kg längeren Schlaf verursachen, doch sterben schon bei einer Dosis von 50 mg/kg 80% der Tiere, im Gegensatz zu der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung, bei der ein LD 50-Wert von 300 und 325 erwartet werden kann (Tabelle 4).
Im Vergleich zu den bekannten Hypnotika besteht der grosse Vorteil der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen darin, dass nach dem Erwachen die postnarkotische Phase sich recht kurz (maximal 10 bis 15 min) und symptomfrei gestaltet.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin zur chirurgischen Narkose verwendet werden. Die neuen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate in Injektionsform eingesetzt werden.
Der angewendete Dosisbereich beträgt 2, 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht.
Formulierte Präparate können neben dem Wirkstoff noch flüssige, nichttoxische, pharmazeutische Träger enthalten und mittels an sich bekannten, üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1 :
Spiro [cyclohexan-l, 7'- (6, 7-dihydro-2, 6-dimethylpyrazolo [1, 5-d] [ 1, 2, 4] triazin-4 (5H)-on) ]
Ein Gemisch von 9, 3 g 3 (5), N'-Dimethyl-1H-pyrazol-5 (3) -carbonsäurehydrazid und 19 ml Cyclohexanon wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden unter Rühren 120 ml Petroläther (Sdp. : 40 bis 70 C) zugefügt. Die ausgeschiedene Kristallmasse wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und nach Trocknen aus Isopropanol umkristallisiert.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
: 11, 85-on)] werden in einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung (10, 9 ml) gelöst (Gehalt an Kaliumhydroxyd : 10, 25 g/100 ml).
Der Lösung wird 1 ml Äthyljodid zugefügt, das Gemisch wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Hinzufügen einer weiteren Portion von 1 ml Äthyljodid wird das Rühren noch weitere 2 h fortgesetzt und über Nacht stehengelassen. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von 40 ml Chloroform und 20 ml Wasser aufgenommen. Nach dem Abtrennen wird die Chloroform-Phase noch 4mal mit je 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute : 2, 3 g (90, 8%)
Schmp. : 88 bis 900C
Beispiel 7 :
EMI7.2
7'- (6, 7-dihydro-2, 6-dimethyl-5-benzylpyrazolo [1, 5-d] [l, 2, 4-triazin-4 (5H)-1, 17 g Spiro [cyclohexan-1, 7'-(6,7-dihydro-2,6-dimethylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triain-4(5H)- -on) 1 (Beispiel 1) wird in 50 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 0, 23 g Natrium in 10 ml Äthanol und nachfolgend 0,55 ml Benzylchlorid zugefügt und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine weitere Portion von 0,55 ml Benzylchlorid dem Reaktionsgemisch zugetropft, weitere 3 h gerührt und über Nacht stehengelassen. Nach Abfiltrieren der Lösung wird das Filtrat eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 10 ml Wasser aufgenommen.
Nach Abtrennen der Phasen wird die Chloroform-Phase noch 3mal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute : 1, 05 g (64, 7%)
Schmp. : 125 bis 127 C
Methode b
Ein Gemisch von 1, 17 g Spiro[cyclohexan-1, 7'- (6, 7-dihydro-2, 6-dimethylpyrazol0[1, 5-dJ[ 1, 2, 4 - triazin-4 (5H)-on)], 1, 1 ml Benzylchlorid, 0, 1 g Triäthyl-benzylammoniumchlorid, 2 g Natriumhydroxyd, 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt, die Chloroform-phase 5mal mit je 5 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute : 1, 2 g (73, 9%)
Schmp. : 124 bis 126 C
Die Verbindungen der folgenden Tabelle 5 wurden nach den in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 5
EMI7.3
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> oc
<tb> 8 <SEP> Spiro <SEP> [cyclopentan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7 <SEP> -dihydro- <SEP>
<tb> -6-cyclopentyl-2-methylpyrazolo-
<tb> [1, <SEP> 5-d] <SEP> [1, <SEP> 2, <SEP> 4] <SEP> triazin-4 <SEP> (5H)-on) <SEP> ] <SEP> 162-164
<tb> 9 <SEP> Spiro <SEP> [cyclopentan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 5-d] <SEP> [l, <SEP> 2, <SEP> 4] <SEP> triazin-4 <SEP> (5H)-on)] <SEP> 82-83 <SEP>
<tb> 10 <SEP> Spiro <SEP> [cyclohexan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-methyl-6-isopropylpyrazolo <SEP>
<tb> [1, <SEP> 5-d] <SEP> [1, <SEP> 2, <SEP> 4] <SEP> triazin-4 <SEP> (5H)-on)
<SEP> ] <SEP> 166-167 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> C
<tb> 11 <SEP> Spiro <SEP> [cyclohexan-1,7'-(6,7-dihydro-
<tb> -6-cyclopentyl-2-methylpyrazolo-
<tb> [1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 203-205
<tb> 12 <SEP> Spiro <SEP> [cyclohexan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7 <SEP> -dihydro- <SEP>
<tb> -6-cyclohexyl-2-methylpyrazolo
<tb> [1, <SEP> 5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 215-217
<tb> 13 <SEP> Spiro[cyclohexan-1,7'-(6,7-dihydro-
<tb> - <SEP> 6- <SEP> (2, <SEP> 6-dichlorbenzyl)-2-methylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 240-242
<tb> 14 <SEP> Spiro[cyclohexan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro-2, <SEP> 5- <SEP>
<tb> -dimethyl-6-isopropylpyrazolo-
<tb> [1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)
] <SEP> 55- <SEP> 57
<tb> 15 <SEP> Spiro[cyclohexan-1,7'-(6,7-dihydro-
<tb> - <SEP> 6-cyclohexyl-2, <SEP> 5-dimethylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 5-d][1,2,4]trazin-4(5H)-on)] <SEP> 157-159
<tb> 16 <SEP> Spiro[cyclohexan-1,7--(6,7-dihydro-6-
<tb> - <SEP> (2,6-dichlorbenzyl)-5-methylpyrazolo-
<tb> [1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 231-232
<tb> 17 <SEP> Spiro <SEP> [cyc1ohexan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 6-dimethyl-5-isopropylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 80- <SEP> 82
<tb> 18 <SEP> Spiro <SEP> [cyc1ohexan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 5-n-butyl-2, <SEP> 6-dimethylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 89- <SEP> 91
<tb> 19 <SEP> Spiro <SEP> [cyclohexan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 6-dimethylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1,
5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 166-168
<tb> 20 <SEP> Spiro[cyclohexan-1,7'-(6,7-dihydro-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 133-135
<tb> 21 <SEP> Spiro <SEP> [cyc1oheptan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1,5-d][1,2,4]triazin-4(5H)-on)] <SEP> 104-106
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Tabelle 5 (Fortsetzung)
EMI9.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr.
<SEP> C
<tb> 22 <SEP> Spiro[cyclohexan-1,7'-(6,7-dihydro-
<tb> - <SEP> 7-benzyl-2-methylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 5-d][ <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4] <SEP> triazin-4 <SEP> (5H) <SEP> -on) <SEP> ] <SEP> 103-105
<tb> 23 <SEP> Spiro <SEP> [cyclohexan-1, <SEP> 7'- <SEP> (6, <SEP> 7-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 5-allyl-2, <SEP> 6-dimethylpyrazolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 5-d][ <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> ]triazin-4 <SEP> (5H) <SEP> -on) <SEP> ] <SEP> 59- <SEP> 61 <SEP>
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Spiro-Derivaten des Pyrazolo [1, 5-d] [ 1, 2, 4] triazin- - Ring-Systems der allgemeinen Formel
EMI9.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.