CH643828A5 - Prostacyclinzwischenprodukte und prostacyclinanaloge. - Google Patents

Prostacyclinzwischenprodukte und prostacyclinanaloge. Download PDF

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CH643828A5
CH643828A5 CH511383A CH511383A CH643828A5 CH 643828 A5 CH643828 A5 CH 643828A5 CH 511383 A CH511383 A CH 511383A CH 511383 A CH511383 A CH 511383A CH 643828 A5 CH643828 A5 CH 643828A5
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CH
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radical
carbon atoms
radicals
alkyl
phenyl
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CH511383A
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Udo Friedrich Axen
John Charles Sih
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Upjohn Co
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    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
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Description

Die Erfindung betrifft neue strukturelle Prostacyclinzwi-schenprodukte, die zur Herstellung pharmakologischer Analoge von Prostacyclin (PGI2), 5,6-Dihydro-prostacyclin (PGI,) und 5,9a-Epoxy-9-desoxy-PGFi verwendet werden können. In den neuen Verbindungen ist die Alkylenkette zwischen den C-5- und C-2-Atomen durch eine Inter-o-phenylengruppe ersetzt.
Prostacyclin stellt eine bei Säugetierarten endogen gebildete Verbindung dar. Sie ist strukturell und biosynthetisch zu den Prostaglandinen verwandt. Dem Prostacyclin kommt folgende Strukturformel:
•>C00H
(I)
mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zu. Dem 5,6-Dihydroprostacyclin kommt die Strukturfor-
rael: .'COOH
< II)
so mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zu.
Dem 5,9a-Epoxy-9-desoxy-PGFiu kommt die Strukturformel:
COOH
10
(III )
ls HO
mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zu.
Wie eine Betrachtung der Formeln I, II und III zeigt, stehen Prostacyclin, 5,6-Dihydroprostacyclin (PGI,) und 5,9a-20 Epoxy-9-desoxy-PGFla in struktureller Beziehung zu PGF:u, dem die Strukturformel:
1C00H
(IV)
20
mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zukommt.
35 Unter Berücksichtigung der Formel IV können Prostacyclin und 5,6-Dihydroprostacyclin trivial als Derivate von PGF-artigen Verbindungen bezeichnet werden. Folglich lässt sich das Prostacyclin trivial als 6,9a-Epoxy-9-desoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGF, bezeichnen. Bezüglich der Be-40 Zeichnung der verwendeten geometrischen Stereoisomeren vgl. Blackwood und Mitarbeiter in «Journal of the American Chemical Society», Band 90, Seite 509 (1968). Bezüglich einer Beschreibung des Prostacyclins und seiner strukturellen Identifizierung vgl. Johnson und Mitarbeiter in «Prosta-4s glandins», Band 12, Seite 916 (1976).
Aus Bequemlichkeitsgründen werden die neuen erfin-dungsgemässen Prostacyclinanalogen nach dem anerkannten Trivialnomenklatursystem von N. A. Nelson «Med. Chem.», Band 17, Seite 911 (1974) und R. A. Johnson so «Prostaglandins», Band 15, Seite 737 (1978) bezeichnet. Folglich werden sämtliche neuen erfindungsgemässen Prostacyclinderivate als 9-Desoxy-PGF,-artige Verbindungen oder alternativ als PGI,- oder PGI2-Derivate benannt.
In den angegebenen Formeln sowie in den später folgen-55 den Formeln bedeuten «gestrichelt gezeichnete Bindungen» zu irgendwelchen Ringen, dass sich der durch die betreffende Bindung gebundene Substituent in a-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene des betreffenden Rings, befindet. «Durchgezogene Bindungen» an irgendwelchen Ringen be-60 deuten, dass sich der betreffende Substituent in ß-Konfigu-ration, d. h. oberhalb der Ebene des betreffenden Rings, befindet. Durch «Wellenlinien» dargestellte Bindungen bedeuten, dass sich der betreffende Substituent entweder in a-oder ß-Konfiguration oder in gemischter a- und ß-Konfigu-65 ration befindet.
Der Seitenketten-Hydroxyrest am C-l5 in den angegebenen Formeln liegt in S- oder R-Konfiguration entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregeln (vgl. «J. Chem.
643 828
Ed.», Band 41, Seite 16 (1964)) vor. Vgl. auch «Nature», Band 212, Seite 38, (1966) bezüglich einer Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch für die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung gilt. Die einen endständigen Carboxyrest aufweisende Seitenkette hängt an dem heterocyclischen Ring von PGI, entweder in a- oder ß-Konfiguration, was nach der genannten Übereinkunft der (6R)- bzw. (6S)-Konfiguration entspricht. Ausdrücke, wie C-5, C-15 und dergleichen, beziehen sich auf dasjenige Kohlenstoffatom in dem Prostaglandin- oder Prostacyclinanalogen, das sich in der Stellung entsprechend der mit derselben Zahl in PGF2u oder Prostacyclin bezeichneten Stellung befindet.
Die Moleküle von 5,9a-Epoxy-9-desoxy-PGF|U, PGI,, PGI2 und der neuen asymmetrischen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung besitzen zahlreiche Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. in rechts-drehender und links-drehender Form, existieren. Die dargestellte Formel von PGI2 entspricht dem endogen in Säugetiergewebe gebildeten PGI2, insbesondere im Hinblick auf die Stereokonfiguration am C-8 (a), C-9 (a), C-l 1 (a) und C-12 (ß) des endogen gebildeten Prostacyclins.
Aus Bequemlichkeitsgründen ist bei Verwendung des Ausdrucks «Prostaglandin» oder «Prostacyclin» die optisch aktive Form dieses Prostaglandins oder Prostacyclins gemeint, wobei auf dieselbe absolute Konfiguration, wie sie aus Säugetiergewebe erhaltenes PGF2u aufweist, Bezug genommen wird.
Der Ausdruck «prostaglandinartiges» oder «prostacyc-linartiges» Produkt umfasst jedes monocyclische oder bicyc-lische Cyclopentanderivat, das mit dem Prostaglandin oder Prostacyclin zumindest ein pharmakologisches Anwendungsgebiet teilt.
Die angegebenen Formeln, die prostaglandinartige oder prostacyclirtartige Produkte oder zu ihrer Herstellung geeignete Zwischenprodukte wiedergeben, stellen das jeweilige Stereoisomere des jeweiligen Prostaglandin- oder prosta-cyclinartigen Produkts derselben relativen stereochemischen Konfiguration, wie sie das aus Säugetiergewebe gewonnene entsprechende Prostaglandin oder Prostacyclin aufweist, oder das jeweilige Stereoisomere der Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkte dar.
Der Ausdruck «Prostaglandinanaloges» oder «Pro-stacyclinanaloges» bezeichnet dasjenige Stereoisomere eines Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus Säugetiergewebe gewonnene Prostaglandine oder Prostacycìine oder ein Gemisch aus denjenigen Stereoisomeren und dessen Enantiomeren aufweist. Insbesondere dann, wenn eine Formel zur Wiedergabe eines Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkts herangezogen wird, bedeutet der Ausdruck «Prostaglandinanaloges» oder «Prostacyclinanaloges» die Verbindung der betreffenden Formel oder ein Gemisch aus der betreffenden Verbindung und ihrer Enantiomere.
Aufgrund ihrer gefassaktiven und eine Blutplättchenag-gregation verhindernden Aktivitäten gibt es für Prostacyclin zahlreiche therapeutische Indikationen: (a) Blutplättchenschutz in vitro; (b) Blutblättchenschutz bei der Hämodialyse; (c) Erhaltung der Blutblättchenzahl und -funktion und Schutz gegen Absetzen oder Aggregation während chirurgischen Eingriffen auch bei Kreisläufen ausserhalb des Körpers; (d) Verhinderung von vorübergehenden Zentralnervensystem-Blutleereattacken oder von Schlaganfallen oder Verbesserung des zerebralen Blutstroms; (e) Verhinderung oder Behandlung von Angina pectoris oder Herzinfarkten; (f) Verhinderung von plötzlichem Herztod infolge von Kammerflimmern (ventricular fibrillation); (g) Verhinderung einer postoperativen Venenthrombose und eines Thrombo-embolismus; (h) Organperfusion vor der Transplantation; (i) Erhaltung der Durchgängigkeit in transplantierten Gefässen oder bypass-Gefassen; (j) Verhinderung von Ablagerungen s oder Ausfallungen, die die Funktion künstlicher Herzklappen beeinträchtigen könnten; (k) Behandlung von mikro-angiopathischer hämolytischer Anämie; (1) Behandlung peripherer Gefässerkrankungen; (m) Behandlung von pulmonalem Hochdruck; und (n) Behandlung von systemischem io Hochdruck.
Von Interphenylenanalogen der Prostaglandine ist es bekannt, dass sie prostaglandinartige pharmakologische Wirkungen induzieren. Solche Verbindungen sind beispielsweise aus den US-PS 4 078 083,4 020 097 und 3 928 418 bekannt. i5 Gegenstand der Erfindung sind Prostacyclinzwischen-produkte der Formeln:
HO
/ \ Y,-C—C-R7 25 Rb X|l II
Mn Ln
CHa-X, CH2-CH=CH i'^NsÌ
(VII)
30
35
40
(VIII)
45 und
CH2-Xn
(IX)
55
60
9s
/ i i
Ha L,
In den Formeln bedeuten:
R28 einen Rest der Formeln -ORI0 oder-CH2OR,0 mit 65 Rio gleich einer blockierenden Gruppe, oder ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;
R8 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;
5
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Y, 1. trans-CH = CH-,
2. cis-CH = CH-,
3. -CH2CH,- oder
4. -C=C-;
Mj a-R5:ß-OH oder a-OH:ß-Rs mit R5 gleich einem Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
M8 a-R5:ß-OR10 oder a-ORI0:ß-R5, wobei R5 und R10 die angegebene Bedeutung besitzen, oder a-Rs:ß-OH oder a-OH:ß-R5, worin R5 die angegebene Bedeutung besitzt;
L,! a-R3:ß-R4, a-R4:ß-R3 oder ein Gemisch aus a-R3:ß-R4 und a-R4:ß-R3, wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen und wobei gilt, dass einer der Reste R3 und R4 lediglich dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;
R7 1. -(CH2)m-CH3 mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 5;
2. einen Phenoxyrest;
3. einen Phenoxyrest, der durch 1, 2 oder 3 Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen;
4. einen Phenylrest;
5. einen Phenylrest, der durch 1,2 oder 3 Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen;
6. einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropyl-rest; oder
7. einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropyl-rest, der durch 1, 2 oder 3 Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen, wobei ferner gilt, dass R7 lediglich dann für einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest steht, wenn die Reste R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen;
Xj 1. -COORj, worin Rj ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:
(i) -nh-co-r25
(ii) -co-r26
(iii) -o-co-r27
(IV) -CH=N-NH-CO-NH?,
substituierten Phenylrest mit R2S gleich einem Methyl-, Phe-nyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder einem Rest der Formel -NH2, R26 gleich einem Hydroxy-, Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder einem Rest der Formel -NH2 und R27 gleich einem Phenyl- oder Acet-amidophenylrest, oder ein pharmakologisch akzeptables Kation hiervon im Falle, dass R, für ein Wasserstofifatom steht, und
2. -COL4, worin L4 einen a) Aminorest der Formel -NR2,R22, in welcher R2, und R22 bedeuten: ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder Nitrorest substituierten Phenylrest; einen Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyanoalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Acetylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Alkoxy- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitroreste substituierten Benzoylalkylrest, einen Pyridylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy- oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylalkylrest, einen Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei gilt, dass höchstens einer der Reste R2, und R22 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen darf;
b) Cycloaminorest in Form eines Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrro-lino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest oder einen durch 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest;
c) Carbonylaminorest der Formel -NR23COR2,, worin R23 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R21 (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms) die angegebene Bedeutung besitzt, oder d) Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R2,, worin R21 (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms) und R23 die angegebene Bedeutung besitzen,
darstellt.
Die beispielsweise durch L, und Mj weidergegebenen zweiwertigen Reste sind als a-R^ß-Rj definiert. Hierbei entspricht Rj dem Substituenten der zweiwertigen Einheit in a-Konfiguration bezüglich der Ringebene. Rj entspricht dem Substituenten der zweiwertigen Einheit in ß-Konfiguration in bezug auf die Ringebene. Wenn folglich Mj als a-OH:ß-R5 definiert ist, befindet sich der Hydroxyrest der Mx-Ein-heit in a-Konfiguration (wie bei PGF2) und der R5-Sub-stituent in ß-Konfiguration. Nicht sämtliche Kohlenstoffatome, an denen solche zweiwertige Einheiten oder Reste hängen, stellen asymmetrische Zentren dar. Wenn beispielsweise beide Valenzbindungen zu Wasserstoffatomen verlaufen (Lt = a-H:ß-H), gibt es kein Asymmetriezentrum.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung werden sämtliche als 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PG-Verbindun-gen bezeichnet. Im Hinblick auf ihre Konfiguration am C-6 werden die Verbindungen der Formel VIII ferner als 6ß-PGI, -Verbindungen bezeichnet.
Die neuen Verbindungen der angegebenen Formeln, bei denen R8 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxymethylrest steht, werden als 11-Desoxy-PG- oder 11-Des-oxy-11-hydroxymethyl-PG-artige Verbindungen, wenn Y, cis-CH=CH-, -CH2CH2- bzw. -C=C-entspricht, als 13-cis-PG, 13,14-Dihydro-PG-bzw. 13,14-Didehydro-PG-ar-tige Verbindungen bezeichnet.
Verbindungen, bei denen M, a-OH:ß-R5 oder ct-R6:ß-OH bedeutet und R5 für einen Alkylrest steht, werden als 15-Alkyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet.
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10
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20
25
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40
45
50
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Mit Ausnahme der 13-cis-PG-artigen Verbindungen werden sämtliche am C-15 in ß-Konfiguration einen Hydroxy-oder Alkoxyrest aufweisenden Verbindungen zusätzlich als 15-Epi-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Von den 13-cis-PG-artigen Verbindungen werden lediglich diejenigen Verbindungen, die am C-15 in a-Konfiguration den Hydroxy-oder Alkoxyrest aufweisen, als 15-Epi-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Die Grundlage für dieses Nomenklatursystem bezüglich der natürlichen und epimeren Konfigurationen am C-15 findet sich in der US-PS 4 016 184.
Wenn R7 für -(CH2)m-CH3 mit m in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 19,20-Dino-PG-, 20-Nor-PG-, 20-Methyl-PG-bzw. 20-Äthyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet, wenn m = 1,2,4 bzw. 5.
Wenn R7 für cis-CH=CH-CH2-CH3 steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als PG3- oder cis-17,18-Didehydro-PG-Verbindungen bezeichnet.
Wenn R7 einen Phenylrest darstellt und keiner der beiden Reste R3 und R4 für einen Methylrest steht, werden die Verbindungen als 16-PhenyI-17,18,19,20-tetranor-Verbin-dungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn R7 für einen substituierten Phenylrest steht, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertesPhenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 für einen Methylrest steht oder beide Reste R3 und R4 Methylreste darstellen, werden die entsprechenden Verbindungen mit R7 in der in diesem Absatz definierten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen bzw. 16-Methyl-16-phenyl- oder 16-(substituiertes phenyl)-18,19,20-trinor-Ver-bindungen bezeichnet.
Wenn R7 einen Phenylmethylrest darstellt, werden die Verbindungen als 17-Phenyl-18,19,20-trinor-Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 einen substituierten Phenylmethylrest darstellt, heissen die entsprechenden Verbindungen ^(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen.
Wenn R7 einen Phenyläthylrest darstellt, werden die betreffenden Verbindungen als 18-Phenyl-19,20-dinor-Verbin-dungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn s = 1, 2 oder 3, heissen die entsprechenden Verbindungen 18-(substituiertes Phenyl)-^, 20-dinor-Verbindungen.
Wenn R7 einen Phenylpropylrest darstellt, werden die diesbezüglichen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-Verbin-dungen bezeichnet. Wenn R7 einen substituierten Phenylpropylrest darstellt, heissen die entsprechenden Verbindungen 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor-Verbindungen.
Wenn R7 für einen Phenoxyrest steht und keiner der beiden Reste R3 und R4 eien Methylrest darstellt, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 für einen substituierten Phenoxyrest steht, heissen die entsprechenden Verbindungen 16-(substituiertes Phenoxy)-18,18,19,20-tetra-nor-Verbindungen. Wenn einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt oder beide Reste R3 und R4 für Methylreste stehen, heissen die entsprechenden Verbindungen, bei denen R7 die in diesem Absatz angegebene Bedeutung besitzt, 16-Phenoxy-bzw. 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor-Verbindungen oder 16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor-Verbindungen.
Wenn mindestens einer der Reste R3 und R4 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, werden die betreffenden Verbindungen (mit Ausnahme der 16-Phenoxy-oder 16-Phenylverbindungen) als 16-Methyl- (einer und lediglich einer der Rest R3 und R4 steht für einen Methylrest), 16,16-Dimethyl- (beide Reste R3 und R4 stehen für Methylreste), 16-Fluor- (einer und lediglich einer der Reste R3 und
R4 steht für ein Fluoratom) bzw. 16,16-Difluor- (beide Reste R3 und R4 stehen für Fluoratome) Verbindungen bezeichnet. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen R3 und R4 unterschiedlich sind, enthalten die betreffenden Prostaglan-5 dinanalogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Folglich sind zwei epimere Konfigurationen möglich (16S) und (16R). Unter die Erfindung fällt auch das C-16-Epime-rengemisch (16RS).
Beispiele für die neuen erfindungsgemässen Amide (d.h. io Xl ist -COL4) sind:
1. Amide auf der Basis von Alkylaminoresten der Formel -NR2iR22, nämlich Methylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und 15 n-Dodecylamid sowie deren Isomere. Weitere Beispiele sind Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butyl-amid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutyl-amid, Äthylpropoylamid, Äthylbutylamid und Propylbutyl-amid. Amide auf der Basis von Cycloalkylaminoresten sind 20 Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-DimethylcyclopentyIamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, 3-Isopropyl-cyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptyl-25 amid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentyl-amid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclopentyl-amid und N-Äthyl-N-cyclohexylamid. Amide auf der Basis von Aralkylaminoresten sind Benzylamid, 2-Phenyläthyl-30 amin, 2-PhenyIäthylamid und N-Methyl-N-benzylamid. Amide auf der Basis substituierter Phenylamidoreste sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Tri-chloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxy-35 methylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Äthyl-anilid, tert.-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbo-nylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid. Amide auf der Basis von Carboxyalkylaminoresten sind Carboxy-methylamid, Carboxyäthylamid, Carboxypropylamid und 40 Carboxybutylamid. Amide auf der Basis von Carbamoyl-alkylaminoresten sind Carbamoylmethylamid, Carbamoyl-äthylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutyl-amid. Amide auf der Basis von Cyanoalkylaminoresten sind Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropylamid und 45 Cyanobutylamid. Amide auf der Basis von Acetylalkyl-aminoresten sind Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide auf der Basis von Benzoylalkylaminoresten sind Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutyl-5o amid. Amide auf der Basis substituierter Benzoylalkyl-aminoreste sind p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorben-zoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Tri-chlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 55 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxyben-zoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Äthylbenzoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylben-60 zoylmethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hy-droxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-T richlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitrobenzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, p-65 Methoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthyl- . amid, 3,4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid, p-Hydroxy-methylbenzoyläthylamid, p-Methylbenzoylamid, m-Methyl-benzoyläthylamid, p-Äthylbenzoyläthylamid, tert.-Butyl-
benzoyläthylamid, p-Carboxybenzoyläthylamid, m-Meth-oxycarbonylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthyl-amid, o-Hydroxybenzolyäthylamid, p-Chlorbenzoylpropyl-amid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpro-pylamid, 2,4,6-TrichlorbenzoylpropyIamid, m-Nitroben-zoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxy-benzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylben-zoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methyl-benzoylpropylamid, p-Äthylbenzoylpropylamid, tert.-Butyl-benzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoyl-propylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorben-zoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorben-zoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitro-benzoylbutylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxy-benzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoyl-butylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoyl-butylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoyl-butylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid, tert.-Butylbenzoyl-butylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbo-nylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide auf der Basis von Pyridylaminoresten sind a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und y-Pyridylamid. Amide auf der Basis von substituierten Pyridylaminoresten sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid. Amide auf der Basis von Pyridylalkylamino-resten sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, y-Pyridylmethylamid, a-Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthyl-amid, y-Pyridyläthylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridyl-propylamid, y-Pyridylpropylamid/a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und y-Pyridylbutylamid. Amide auf der Basis von substituierten Pyridylalkylaminoresten sind 4-Me-thyl-a-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethyl-amid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridyl-propylamid, 4-Chlor-a-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Me-thyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Chlor-a-pyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamidund4-Methyl-ß-pyridylbutylamid. Amide auf der Basis von Hydroxyalkylaminoresten sind Hy-droxymethylamid, a-Hydroxyäthylamid, ß-Hydroxyäthyl-amid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, y-Hy-droxypropylamid, l-(Hydroxymethyl)-äthylamid, l-(Hy-droxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxymethyl)-propylamid und a,a,-Dimethyl-ß-hydroxyäthylamid. Amide auf der Basis von Dihydroxyalkylaminoresten sind Dihydroxymethyl-amid, a,a-Dihydroxyäthylamid, a,ß-Dihydroxyäthylamid, ß,ß-Dihydroxyäthylamid, a,a-Dihydroxypropylamid, a,ß-Dihydroxypropylamid, a,y-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Di-hydroxypropylamid, ß,y-Dihydroxypropylamid, y,y-Dihy-droxypropylamid, 1 -(Hy droxymethyl)-2-hydroxymethyl-amid, l-(Hydroxymethyl)-l-hydroxyäthylamid, a,a-Dihy-droxybutylamid, a,ß-Dihydroxybutylamid, cc,y-Dihydroxy-butylamid, a,S-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydroxybutyl-amid, ß,y-Dihydroxybutylamid, ß,8-Dihydroxybutylamid, y,y-Dihydroxybutylamid, y,5-Dihydroxybutylamid, S,ö-Di-hydroxybutylamid und l,l-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid. Amide auf der Basis von Trihydroxyalkylaminoresten sind Tris-(hydroxymethyl)-methylamid und l,3-Dihydroxy-2-hy-droxymethylpropylamid.
2. Amide auf der Basis von Cycloaminoresten sind Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexa-methyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.
7 643 828
3. Amide auf der Basis von Carbonylaminoresten der Formel-NR23COR21 sind Methylcarbonylamid, Äthylcar-bonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid.
4. Amide auf der Basis von Sulfonylaminoresten der For-5 mel-NR23S02R2i sind Methylsulfonylamid, Äthylsulfonyl-
amid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzyl-sulfonylamid.
Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, No-lo nyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylreste und deren Isomere.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich von alkylsubstituierten Cycloalkyl-resten sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Di-methylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclo-15 propyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclo-butyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Di-methylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclo-pentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-ButyIcyclohexyl-, 3-Isopropyl-cyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclo-20 octyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)-reste. 25 Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder einen bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Di-chlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethyl-30 phenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyI- und 2,4-Dichlor-3-methyl-phenylreste.
Beispiele für substituierte Phenoxy-, Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste der R7-Einheit sind (o-, m- oder ç_-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-35 tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl- 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Pro-pylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-IsopropyI-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder. 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 40 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlor-phenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlor-phenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluor-45 phenyl-, (0-, m- oder p-)Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-, 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)methyl-phenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Äthyl-phenyloxy-, 2-Äthyltolyloxy-, 4-Äthyl-o-tolyIoxy-, 5-Äthyl-50 m-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyloxy-, 4-Isopropyl-2,6-xylyloxy-, 3-Propyl-4-äthylphenyloxy-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethyl-phenoxy-, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy-, 2-Fluor-(o-, m-oder p-)tolyloxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-55 oder 3,5-)Difluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, 2-Chlor-p-tolyloxy-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyloxy-, 4-Chlor-2-propylphenoxy-, 2-Isopropyl-4-chlorphenoxy-, 4-Chlor-3,5-xylyloxy- (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Di-chlorphenyloxy-, 4-Chlor-3-fluorphenoxy-, (3- oder 60 4-)Chlor-2-fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Trifluormethyl-phenoxy-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenoxy-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenoxy-, 2,4-Dichlor-(5- oder 6)methylphenoxy-, (o-, m- oder p-)ToIyImethyl-, (o-, m- oder p-)ÄthyIphenyImethyl-, 2-65 Äthyltolylmethyl-, 4-Äthyl-o-tolylmethyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-methyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenylmethyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolylmethyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylylmethyl-, 3-Propyl-4-äthylphenylmethyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder
643 828
2,4,5-)Trimethylphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-methyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolylmethyl-, 4-Fluor-2,5-xylylmethyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chiorphenylmethyl-, 2-Chlor-p-tolylmethyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolylmethyl-, 4-Chlor-2-propyl-phenylmethyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyImethyl-, 4-Chlor-3,5-xylylmethyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlor-phenylmethyl-, 4-Chlor-3-fluorphenylmethyl-, (3- oder
4-)Chlor-2-fluorphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)Trifluor-methylphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-methyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenylmethyl-, (4- oder
5-)ChIor-2-methoxyphenylmethyl- und 2,4-Dichlor-(4- oder
6-)methoxyphenylmethylreste.
Der Ausdruck «pharmakologisch akzeptables Kation» bezieht sich auf diejenigen pharmakologisch akzeptablen Salze der Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Carbonsäuren (X, = -COOH), die üblicherweise bei Prostaglandinen vorkommen. Insbesondere handelt es sich bei den Kationen solcher pharmakologisch akzeptabler Salze um pharmakologisch akzeptable Metallkationen, Aminkationen und quaternäre Ammoniumkationen. Darüber hinaus gelangen insbesondere basische Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, zum Einsatz. Besonders gut eignen sich bestimmte Aminkationen, z. B. [Tris-(hydroxymethyl)-aminomethyl]-und Adamantanaminkationen. In der US-PS 4 016 184, insbesondere Spalte 29, sind weitere Salze angegeben, die auch erfindungsgemäss bevorzugt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Herstellung von Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen verwendet werden. Diese rufen bestimmte prostacyclinartige pharmakologische Wirkungen hervor, wie es im U.S. Patent Nr. 4 312 810 beschrieben ist.
In dem Reaktionsschema wird die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen aus bekannten oder leicht synthetisierbaren Ausgangsmaterialien beschrieben:
25
30
35
Reaktionsschema A
OH
(XXI)
Rae
Ya-C—C-R?
II II
He Li
50
55
(XXII)
/
Ma Li in (XXIV ).
aus (XXIII)
in (XXV )
j CH2-X-
<-0
(XXIV )
'Y i-C—C-R7 I Ii M, L,
aus (XXIII)
(XXV)
Me Li
60
65
In dem Reaktionsschema besitzen die Reste Lx, M,, M8, X[, Y|, R7, R8 und R28 die angegebene Bedeutung.
R28 steht für einen Rest der Formeln -OR10 oder -CH2OR10 oder ein Wasserstoffatom, wobei RI0 einen blockierenden Rest darstellt. Insbesondere handelt es sich bei dem Rest R10 um einen leicht säurehydrolysierbaren blockierenden Rest, z.B. einen Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydorpyranylrest. Beispiele für besonders gut geeignete blockierende Reste finden sich in der US-PS 4 016 184. R19 stellt-Si(G,)3, Silylreste dar (vgl. US-PS 4016 184). Erfin-
9
643 828
dungsgemäss kommen insbesondere stabile Silylreste, z. B. der tert.-Butyldimethylsilylrest, in Frage.
M8 entspricht a-R5:ß-ORI0 oder a-ORI0:ß-Rs mit R5 und R10 in der angegebenen Bedeutung.
Y2 stellt tans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2-oder trans-CH = C(Hal) mit Hai gleich einem Chlor-, Bromoder Jodatom dar.
Das Reaktionsschema A belegt die Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln XXII bis XXV.
Die als Ausgangsmaterialien bei der Synthese dieser Verbindungen verwendeten verschiedenen Verbindungen der Formel XXI lassen sich in üblicher Weise aus bekannten oder leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellen. Die Formel XXI umfasst Verbindungen, die an dem latenten C-11-Atom desoxygeniert (zur Herstellugn von 11-Desoxy-PGI:-Verbindungen) oder anstelle des Hydroxyrestes durch einen Hydroxymethylrest substituiert sind (zur Herstellung von 11-Desoxy-l 1-hydroxymethyl-PGIi-Verbindungen). Diese Verbindungen kann man in üblicher bekannter Weise aus den entsprechenden 11-Desoxy- oder 11-Desoxy-l 1-hy-droxymethyl-PG's erhalten.
Die Verbindung der Formel XXII erhält man aus einer Verbindung der Formel XXI durch Wittig-Reaktion unter Verwendung eines Triphenylphosphoniumreaktionsteil-nehmers der Formel Br-(Ph)3P+CH2-(o-Ph)-CH2-COOH, worin Ph einen Phenylrest darstellt und o-Ph für einen o-Phenylenrest steht. Wenn Y2 für trans-CH = C(Hal)- steht, schliesst sich entsprechend der US-PS 4 029 681 der Wittig-Reaktion eine Dehydrohalogenierung an.
Die der Formel XXIII entsprechenden pharmakologisch akzeptablen Salze der Carbonsäuren der Formel XXII erhält man z. B. durch Neutralisieren mit einer entsprechenden Base. Zur Isolierung und Reindarstellung des Salzes kann man sich üblicher Massnahmen bedienen.
Die neuen PG-artigen Amide der Formel XXIII (X, = -C0L4) und Ester, insbesondere die p-substituierten Phenyl-ester (R, entspricht einem p-substituierten Phenylrest) kann man wie folgt aus den Säuren der Formel XXII erhalten:
Die Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester, erhält man gemäss dem aus der US-PS 3 890 372 bekannten Verfahren. Vorzugsweise werden die p-substituierten Phenylester dadurch hergestellt, dass man zunächst ein gemischtes Anhydrid herstellt. Hierbei führt man insbesondere die Massnahmen durch, wie sie später für die Herstellung solcher Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung der Amino- und Cycloaminoderivate beschrieben sind.
Dieses PG-artige Anhydrid kann danach mit einer Lösung des dem herzustellenden p-substituierten Phenylester entsprechenden Phenols reagieren gelassen werden. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. von Pyridin. Nach beendeter Umsetzung wird der p-substituierte Phenylester gewöhnlich in üblicher bekannter Weise rein dargestellt.
Wenn man einmal die PG-artigen Carbonsäuren hergestellt hat, kann man die entsprechenden Carboxyamide nach einem der zahlreichen bekannten Amidierungsverfahren (vgl. beispielsweise US-PS 3 981 868 bezüglich der Herstellung der erfindungsgemässen Amino- und Cycloaminoderivate der prostaglandinartigen freien Säuren und US-PS 3 954 741 bezüglich der Herstellung der Carbonylamino-und Sulfonylaminoderivate der prostaglandinartigen freien Säuren) erhalten.
Das bevorzugte Verfahren, nach dem die erfindungsgemässen Amino- und Cycloaminoderivate der neuen prostacyclinartigen freien Säuren erhalten werden, besteht darin, dass zunächst die betreffenden freien Säuren in die entsprechenden gemischten Säureanhydride überführt werden. Hierbei werden die prostaglandinartigen freien Säuren gewöhnlich zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und danach mit einem schwachen stöchiometri-schen Überschuss eines dem herzustellenden gemischten Anhydrid entsprechenden Chlorformiats umgesetzt.
Als Aminbase zur Neutralisation wird vorzugsweise Tri-äthylamin verwendet, obwohl auch andere Amine, z. B. Pyridin oder Methyldiäthylamin, zum Einsatz gelangen können. Ein zur Herstellung des gemischten Anhydrids gut geeignetes und leicht verfügbares Chlorformiat besteht aus Isobutylchlorformiat.
Die Bildung des gemischten Anhydrids in der Regel durch Umsetzen mit dem dem herzustellenden Amid entsprechenden Amin in das jeweilige Amino- oder Cyclo-aminoderivat überführt. Im Falle, dass das einfache Amid (-NH2) hergestellt werden soll, kann die Umwandlung bei Zusatz von Ammoniak ablaufen. Bei der betreffenden Umsetzung wird vorzugsweise das jeweilige Amin bzw. Ammoniak mit dem gemischten Anhydrid bei einer Temperatur von etwa —10° bis -I-10 °C so lange gemischt, bis die Umsetzung als beendet anzusehen ist. Bei hochflüchtigen Aminen können anstelle der jeweiligen freien Base, z. B. des Methylamins, deren Säureadditionssalze, z. B. Methylaminhydro-chlorid, zum Einsatz gebracht werden.
Schliesslich kann das neue PGF-artige Amino- oder Cycloaminoderivat in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch rein dargestellt werden.
Die Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivative der erfindungsgemässen PG-artigen Verbindungen kann man in gleicher Weise nach üblichen bekannten Verfahren (vgl. beispielsweise US-PS 3 954 741 bezüglich verschiedener Verfahren, nach denen sich solche Derivate herstellen lassen) erhalten. Bei einem dieser bekannten Verfahren wird z. B. die prostaglandinartige freie Säure mit einem dem jeweils herzustellenden Carbonylamino- oder Sulfonylaminoderivat entsprechenden Carboxyacyl- bzw. Sulfonylisocyanat umgesetzt.
Nach einem anderen bevorzugteren Verfahren erhält man die Sulfonylaminoderivate der erfindungsgemässen Verbindungen, indem man zunächst in der bei der Herstellung der Amino- und Cycloaminoderivate geschilderten Weise das PG-artige gemischte Anhydrid herstellt und danach mit diesem und Hexamethylphosphoramid das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamids reagieren lässt. Das reine PG-artige Sulfonylamidderivat kann man dann in üblicher bekannter Weise aus dem hierbei angefallenen Reaktionsgemisch erhalten.
Das Natriumsalz des dem jeweils herzustellenden Sulfonylaminoderivat entsprechenden Sulfonamids erhält man z.B. durch Umsetzen des Sulfonamids mit alkoholischem Natriummethoxid. Somit wird im Rahmen eines bevorzugten Verfahrens methanolisches Natriummethoxid mit einer äquimolaren Menge des Sulfonamids umgesetzt. Danach kann das Sulfonamid in der geschilderten Weise mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt werden, wobei etwa 4 Äquivalente Natriumsalz pro Äquivalent Anhydrid zum Einsatz gelangen. Hierbei wird vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen von etwa 0 °C gearbeitet.
Bezüglich der Phenylacyl- oder substituierten Phenyl-acylester und ihrer Herstellung vgl. US-PS 3 979 440.
Die Verbindungen der Formeln XXIV und XXV erhält man in der Regel als Gemisch durch Jodieren und Cyclisie-ren aus Verbindungen der Formel XXIII. Beispiele für solche Cyclisierungsmassnahmen finden sich bei Staninets und Schilof in «Chemical Abstracts», 64, 21625H (1966). Die Jo-dierung verläuft vorzugsweise in einem wässrigen, Jod, Kaliumjodid und ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat enthaltenden System. Zweckmässigerweise lässt man die Jo-dierung in organischen Lösungsmittelsystemen, z. B. jodhaltigem Dichlormethan, in Gegenwart eines Alkalimetallcar- .
5
10
15
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35
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10
bonats ablaufen. Obwohl man bei Reaktionstemperaturen unter etwa 25 °C arbeiten kann, erhält man das gewünschte Produkt vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen von etwa 0 bis 5 °C. Wenn durch dünnschichtchromatographische Analyse gezeigt wird, dass die Umsetzung beendet ist (beispielsweise nach 10 bis 20 h), wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich durch Zusatz von Natriumsulfit und Natriumcar-bonat «abgeschreckt», wobei man das gewünschte Produkt erhält. Gegebenenfalls kann man bei dem im Reaktionsschema A dargestellten Verfahren anstatt zu jodieren auch bromieren. Hierbei erhält man dann eine der Jodverbindung der Formel XXIV entsprechende Bromverbindung. Bei der Durchführung einer solchen Bromierung kann man mit Bro-mierungsmitteln, wie N-Brombernsteinsäureimid oder N-Bromacetamid (vgl. Fieser und Mitarbeiter in «Reagents for Organic Synthesis», Band I, Seiten 74 und 78 und Band IV, Seite 51, Verlag John Wiley und Sons, New York, N.Y.) arbeiten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Im folgenden werden bezüglich verschiedener Angaben in den Beispielen noch einzelne Hinweise und Definitionen gegeben:
Sämtliche Temperaturangaben in den Beispielen erfolgen in °C.
DBN = l,5-DiazabicycIo[4.3.0]nonen-5.
DBU = l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5.
Die IR-Absorptionsspektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen Infrarotspektralphotometers aufgenommen. Sofern nichts anderes angegeben, erfolgen die Messungen an unverdünnten, d.h, blanken, Proben.
Die UV-Spektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen Spektralphotometers aufgenommen.
Die Kernresonanzspektren werden mit Hilfe handelsüblicher Kernresonanzspektralphotometer anhand von Lösungen in Deuterochloroform aufgenommen, wobei als interner Standard (stromabwärts) Tetramethylsilan verwendet wird.
Die Massenspektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen hochauflösenden Doppelstrahlmassenspektrometers oder eines handelsüblichen Gaschromatographenmassen-spektrometers aufgenommen. Sofern nichts anderes angegeben, bedient man sich hierbei Trimethylsilylderivate.
Unter «Salzlake» ist eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu verstehen.
Das bei der Dünnschichtchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat, Essigsäure, 2,2,4-Trimethylpentan und Wasser im Verhältnis 90: 20: 50 : 100 (vgl. M. Hamberg und B. Samuelsson in «J. Biol. Chem.», Band 241, Seite 258 (1966)).
Skellysolve-B (SSB) ist ein Handelsprodukt in Form eines Gemischs aus isomeren Hexanen.
Die «Silicagelchromatographie» soll im vorliegenden Falle auch das Eluieren, die Sammlung von Fraktionen und die Vereinigung solcher Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse als das reine (d.h. frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen) Produkt enthaltend anzusehen sind, umfassen.
Die Fp's (Fliesspunkte) werden auf einer Fliess- oder Schmelzpunktbestimmungsvorrichtung nach Fisher-John oder Thomas-Hoover bestimmt.
THF = Tetrahydrofuran.
Die spezifischen Drehungen (a) werden anhand von Lösungen der jeweiligen Verbindung in dem angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Hilfe eines handelsüblichen automatischen Polarimeters bestimmt.
Beispiel 1
A. o-[(Carboxymethyl)-benzyl]-triphenylphosphonium-
bromid
30 g 3-Isochromanon [vlg. F.G. Mann und F.H. Stewart s in «Journal of the Chemical Society» 2819 (1954] werden unter Bewegen bei einer Temperatur von 80 °C in 150 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird dann auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Bewegen 10 min lang erwärmt und dann in ein Ge-io misch aus zerstossenem Eis und 750 g Wasser gegossen. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit einem 1:1-Gemisch aus Wasser und Salzlake gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck er-i5 hält man einen Verdampfungsrückstand aus roher o-(Brom-methyl)-phenylessigsäure. Wird das Rohprodukt aus Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht, erhält man ein Reaktionsprodukt eines Fp von 130 bis 131 °C und eines C : H-Verhältnisses von 46,90: 4,09. Die rohe o-(Brom-20 methyl)-phenylessigsäure, 400 ml Benzol und 38 g Tri-phenylphosphin werden 5 h lang bei einer Temperatur von 80 °C miteinander verrührt, dann abgekühlt und schliesslich filtriert, wobei man 57 g o-[(Carboxymethyl)-benzyl]-tri-phenylphosphoniumbromid eines Fp von 248 bis 249 °C und 25 eines C : H : Br : P-Verhältnisses von 66,22:4,94: 16,16: 6,49 erhält.
B. 3,4-Dinor-2,5-inter-o-phenylen-PGF2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyranyläther), Methylester (Verbindung so der Formel XXIII)
Ein Gemisch aus 2,6 g 57%igen Natriumhydrids in 100 ml trockenen Dimethylsulfoxids wird 1 h lang unter Stickstoffatmosphäre langsam bei einer Temperatur von 66 bis 70 °C gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann auf etwa 35 15 °C abgekühlt und mit 15,2 g des Reaktionsprodukts aus Teil A versetzt. Nachdem das hierbei erhaltene tiefrote Gemisch 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wird es auf etwa 15 °C abgekühlt und mit 6,6 g 3a,5a-Dihy-droxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-1 -octenyl)-1 a-cyclopentan-40 acetaldehyd, y-Lactol, Bis-(tetrahydropyranyläther) in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 6 ml Benzol verdünnt und schliesslich mit einer eiskalten Lösung von 15 g Kaliumbisulfat in 300 ml Wasser und Salz-45 lake geschüttelt. Dann wird das Gemisch getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit einem Gemisch aus Di-äthyläther in Skellysolve-B verrieben. Beim Einengen des Filtrats erhält man einen Verdampfungsrückstand, der mit so überschüssigem ätherischen Diazomethan behandelt wird. Nach der Behandlung mit Essigsäure wird die erhaltene organische Lösung mit kaltem verdünnten Kaliumhydroxid und gesättigter Salzlake gewaschen und schliesslich getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man ss einen Verdampfungsrückstand, der auf 2 kg Silicagel chro-matographiert wird. Eluiert wird mit 41 Äthylacetat in Skel-lysolve-B (1:1). Dabei erhält man 6,35 g 3,4-Dinor-2,5-in-ter-o-phenylen-PGF2a, 1 l,15-Bis-(tetrahydropyranyIäther), Methylester.
60
C. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGF2a, Methylester (Verbindung der Formel XXIII)
Ein Gemisch aus 1,6 g des Reaktionsprodukts aus Teil B, 30 ml Essigsäure, 15 ml Wasser und 3 ml Tetrahydrofuran 65 wird 4 h lang bei einer Temperatur von 40 C gerührt und danach mit 400 ml Äthylacetat verdünnt. Nach dem Waschen der erhaltenen Lösung mit einem Gemisch aus 30 ml 50%igen Natriumhydroxids und 300 ml Eis und Wasser,
11
643 828
Wasser und gesättigter Salzlake erhält man ein Produkt, das unter vermindertem Druck zu einem Verdampfungsrückstand eingeengt wird. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf 200 g Silicagel Chromatographien. Die Silicagelsäule ist mit 200 g Silicagel, 425 ml Äthylacetat und 20 ml Methanol beschickt. Beim Eluieren mit 5%igem Methanol in Äthylacetat erhält man 0,51 g 2,5-Inter-o-pheny-len-3,4-dinor-PGF2a, Methylester. Die charakteristischen Kernresonanzabsorptionen finden sich bei 7.1-7.5, 5.7-6.8, 5.33-5.6 und 3.62 5. Das Massenspektrum des Trimethyl-silylderivats liefert ein hochauflösendes Molekülion bei 632.3778.
D. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5-jod-6ß-PGI,,
Methylester und 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-di-nor-S^a-epoxy-Ç-desoxy-ô-jod-PGF!, Methylester (Verbindungen der Formeln XXIV und XXV)
Eine Lösung von 4,8 g des Reaktionsprodukts aus Teil B und 100 ml Methylenchlorid wird mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt, worauf das erhaltene Gemisch gerührt und in einem Eisbad gekühlt wird. Danach wird über etwa 30 min hinwg langsam eine Lösung aus 4 g Jod und 200 ml Dichlormethan zugegeben. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird 90 min lang in einem Kühlbad und danach 165 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit 5%iger Natriumsulfitlösung und 200 ml Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Einengen bei vermindertem Druck erhält man 5,3 g eines dunkelbraunen Öls. Dieses wird in 80 ml eines 20 : 10:3-Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wird 3,5 h lang bei einer Temperatur von 40 bis 45 °C gerührt, mit 800 ml Äthylacetat verdünnt und schliesslich mit 800 ml kalter 5%iger Natriumhydroxidlösung, 400 ml Wasser und 400 ml Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfit und Einengen unter vermindertem Druck erhält man 4,15 g eines Öls. Dieses wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und über 200 g Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit 25-40% Aceton in Dichlormethan. Hierbei erhält man ein Gemisch aus 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5-jod-6ß-PGIi, Methylester und 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGFj, Methylester. Der dünnschichtchromatographi-sche Rf-Wert beträgt 0,23 in 30% Aceton enthaltendem Dichlormethan und 0,25 bzw. 0,30 in Äthylacetat. Die Massenspektren der Trimethylsilylderivate zeigen einen hochauflösenden Peak bei 686.2309. Die Kernresonanzspektralabsorptionen finden sich bei 7.04-7.44, 5.0-5.73, 3.4-5.0, 3.62, 0.6-3,4 und 0.6-2.035.
Das Gemisch der beiden erhaltenen Verbindungen lässt sich in zwei Fraktionen (Fraktion I und Fraktion II) aufteilen. Dies geschieht wie folgt:
0,50 g des Reaktionsprodukts aus Teil B in 25 ml Dichlormethan und 250 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 0,5 ml Jod behandelt. Nach 90minutigem Rühren in Eiswasser wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit 105 ml 10%iger wässriger Natriumsulfitlösung und 35 ml Wasser gewaschen. Nach dem Filtrieren wird das organische Filtrat über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck bis zu einem öligen Rückstand erhält man ein Gemisch aus den Fraktionen I und II, die auf Silicagel durch Eluieren von 121 jeweils 25 ml fassenden Fraktionen nach folgendem Schema getrennt werden: 5% Skellysolve-B in Äthylacetat (Fraktionen 1 bis 65), Äthylacetat (Fraktionen 66 bis 90) und Aceton (Fraktionen 91 bis 121).
Für die Fraktion I ist der dünnschichtchromatographi-sche Rf-Wert auf Silicagel 0,49 biw 5% Methanol enthaltendem Äthylacetat. Die Fraktion II zeigt einen dünnschichtchromatographischen RrWert auf Silicagel von 0.44 in 5% Methanol enthaltendem Äthylacetat. Für die Fraktion I zeigt das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats ein schwaches Molekülion bei 686 und einen hochauflösenden Peak bei 615.1443. Für die Fraktion II zeigt das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats einen hochauflösenden Peak bei 615.1437. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform liegen für die Fraktion I bei 7.28, 5.60, 5,27,4.65-3.80, 3.80, 3.69 und 2.70-1.11 5 und für die Fraktion II bei 7.25, 5.55, 5.30,4.72-3.90, 3.80, 3.69, 3.66, 2,85-1.111 und 0.90 8..
E. Entsprechend Teil D, jedoch unter Verzicht auf die Behandlung mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydro-furan wird das Reaktionsprodukt des Teils C in ein Gemisch aus 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-
dinor-5-jod-6ß-PGI[, Methylester und 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGF,, Methylester umgewandelt. Entsprechend Beispiel 1 erhält man 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGF2(I,1 l,15-Bis-(tetrahydro-
pyranyläther), 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGF2(I-Verbindungen, 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5-jod-PGI, -Verbindungen und
2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGF j -Verbindungen in Form der freien Säure oder des Methylesters. Die betreffenden Verbindungen enthalten folgende Seitenkettensub-stituenten:
15-Methyl-;
16-Methyl-;
15,16-Dimethyl-;
16,16-Dimethyl-;
16-Fluor;
15-Methyl-16-fluor;
16,16-Difluor-;
15-Methyl-16,16-difluor-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
16,16-Difluor-;
15-Methyl-16,16-difluor-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
15-Methyl-l 6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-T rifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenyl)-l 7, 18,19,20-tetranor-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-l 6-phenyl-18,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-T rifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;
5
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20
25
30
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40
45
50
55
60
65
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12
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-tri nor-; 13,14-Didehydro-;
16-Methyl-l 3,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16-Fluor-13,14-didehydro-;
16,16-Difluor-13,14-didehydro-;
17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-;
17-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(m-T rifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-ChlorphenyI)-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(m-T rifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 13,14-Dihydro-;
16-Methyl-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
16-Fluor-13,14-dihydro-;
16,16-Difluor-13,14-dihydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(m-T rifluormethylphenyl)-18,19,10-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Fluor-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(m-T rifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-di-hydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenoxy)-I 7,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 13-cis-;
16-Methyl-13-cis-;
16,16-Dimethyl-13-cis-;
16-Fluor-13-cis-;
16,16-Difluor-13-cis-;
17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-13-cis-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor-13-cis-; 17-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-l 3-cis-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-l 3-cis-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16,16-Difluor-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13-cis-;
16-Phenyl-l 7,18,19,20-tetranor-l 3-cis- und 16-(m-Trifluormethylphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-.
Beispiel 2
Entsprechend Beispiel 1, Teilen B und C, werden 5,4 g 3a,5a-Dihydroxy-2y-(3a-hydroxy-4-phenoxy-trans-1 -bute-nyl)-la-cyclopentanacetaldehyd, y-Lactol, Bis-(tetrahydro-pyranyläther) in 3,97 g2,5-Inter-o-phenylen-16-phenoxy-3,4,17,18,19,20-hexanor-PGF2o, Methylester überführt. Entsprechend Beispiel 1, Teil D wir die erhaltene Verbindung in
I,29 g 2,5-Inter-o-phenylen-16-phenoxy-3,4,17,18,19,20-he-xanor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGF,, Methylester überführt. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 722, einen entmethylierten hochauflösenden Peak bei 707.1747 und sonstige Peaks bei 682, 615, 594, 561, 525,487 und 397. Die charakteristischen IR-Absorptionen finden sich bei 3360,1735, 1600, 1585, 1495, 1245,1080, 1040, 1020,970, 755 und 690 cm-1.
Beispiel 3
Entsprechend Beispiel 2 werden nach und nach aus 4,8 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4,4-difluor-trans-1 -oc-tenyl)-la-cyclopentanacetaldehyd, y-Lactol, 11,15-Bis-(tetrahydropyranyläther) folgende Produkte hergestellt:
a) 5,4 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-PGF2a, ll,15-Bis-(tetrahydropyranyläther), Methylester in Form eines gelben Öls. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilyldrivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 722 und einen hochauflösenden Peak bei 707.1888;
b) aus 4,0 g Reaktionsteilnehmer aus Teil (a) 1,64 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9a-epoxy-9-des-oxy-6-jod-PGFj, Methylester;
Beispiel 4
Entsprechend Beispiel 1 werden nach und nach 3a,5a-Di-hydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l -octenyl)-l a-cyclopentanacetaldehyd, y-Lactol, ll,15-Bis-(tetrahydro-pyranyläther) folgende Produkte hergestellt:
a) 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-dimethyl-PGF2a,
II,15-Bis-(tetrahydropyranyläther), Methylester;
b) aus 2,4 g Reaktionsteilnehmer aus Teil (a) 1,08 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-dimethyl-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGF,, Methylester. Der dünnschichtchroma-tographische Rf-Wert bei Silicagel beträgt 0,33 in 30% Aceton enthaltendem Dichlormethan. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 714 und einen hochauflösenden Peak bei 699.2371. IR-Absorptionen lassen sich bei 3424, 1737, 1607, 1495, 1258, 1189,1155, 1101,1069,1045,1017,971 und 758 cm-1 beobachten.
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
55
60
S

Claims (10)

  1. 643 828
    2
    PATENTANSPRÜCHE Prostacyclinzwischenprodukte der Formeln
    I
    i
    .CH
    28
    und
    ./ I I
    R" He L,
    worin bedeuten:
    R28 einen Rest der Formeln-OR, „ oder-CH2ORi0 mit R10 gleich einer blockierenden Gruppe, oder ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;
    R8 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;
    Yj 1. trans-CH = CH-,
  2. 2. cis-CH=CH-,
  3. 3. -CH2CH2- oder
    4.-C=C-,
    Mj a-Rs:ß-OH oder a-OH:ß-R5 mit Rs gleich einem Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    M8 a-R5:ß-OR10 oder a-OR,0:ß-R5; wobei R5 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder a-R5:ß-OH oder a-OH:ß-R5 sind, worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat;
    L, a-R3:ß-R4, a-R4:ß-R3 oder ein Gemisch aus a-R3:ß-R4 und a-R4:ß-R3, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Fluor oder Methyl stehen, mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4
    nur dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist;
    R7 1. -(CH2)m-CH3 mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 5;
  4. 2. einen Phenoxyrest;
  5. 3. einen Phenoxyrest, der durch ein, zwei oder drei Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkyl verschieden sind;
  6. 4. den Phenylrest;
  7. 5. einen Phenylrest, der durch 1,2 oder 3 Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkyl verschieden sind;
  8. 6. Phenylmethyl, Phenyläthyl oder Phenylpropyl; oder
  9. 7. einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropyl-rest, der durch 1, 2 oder 3 Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkyl verschieden sind,
    mit der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann für einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest steht, wenn die Reste R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen;
    Xj 1. -COORj, worin R! ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet oder einen Phenylrest bedeutet, der in p-Stellung durch einen Rest der Formeln substituiert ist:
    (I) -NH-CO-R25 (II) -CO-R26,
    (III) -0-C0-R27 (IV) -CH=N-NH-CO-NH2,
    mit R2S gleich Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl oder Benzamidophenyl oder einem Rest der Formel -NH2, R26 gleich einem Hydroxy-, Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder einem Rest der Formel -NH2 und R27 gleich einem Phenyl- oder Acetamidophenylrest, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon, im Falle, dass R, für ein Wasserstoffatom steht, und
  10. 2. -C0L4, worin L4 einen a) Aminorest der Formel -NR21R22, in welcher R21 und R22 bedeuten: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder substituierten Phenylrest; einen Carb-oxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Carb-amoylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyanoalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Acetylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitroreste substituierten Benzoylalkylrest, den Pyridylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit I bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 6 bis 9
    s
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    643 828
    b)
    c)
    d)
    Kohlenstoffatomen, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R2, und R22 von Wasserstoff oder Alkyl verschieden ist; Cycloaminorest in Form eines Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrro-lino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest oder einen durch 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest;
    Carbonylaminorest der Formel -NR23COR21, worin R23 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R2i von Wasserstoff verschieden ist, aber sonst die oben angegebene Bedeutung hat, oder
    Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R2:, worin R21 mit der Ausnahme des Wasserstoffatoms und R23 die unter (c) angegebene Bedeutung besitzen, darstellt.
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