CH636880A5

CH636880A5 - Process for preparing clavulanic acid ethers

Info

Publication number: CH636880A5
Application number: CH1523577A
Authority: CH
Inventors: Thomas Trefor Howarth; Roger John Ponsford; John Barry Harbridge
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1976-12-11
Filing date: 1977-12-12
Publication date: 1983-06-30
Also published as: MX4846E; FR2373545A1; CA1097653A; IE46436B1; IL53465A; ES464941A1; IE772501L; JPS5377090A; IL53465A0; NL7713644A; AR216117A1; FR2373545B1; GR64001B; ATA881677A; DE2754763A1; NZ185849A; AT356269B

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern von Cla-vulansäureäthern der allgemeinen Formel (I)

h

° /

:h2or

(I)

o

/r co2h in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Clavulansäure oder deren Carbonsäuresalze oder Carbonsäureester mit einem Oxoniumsalz der allgemeinen Formel (II)

RsO X

chgoh

(iii)

co2h

Wenn Clavulansäure oder deren Carbonsäuresalze verwendet werden, findet sowohl eine Verätherung als auch eine Veresterung statt, so dass entweder der 9-O-Methylclavulan-säure-methylester oder der 9-O-Äthylclavulansäure-äthyl-ester erzeugt werden. Diese Reaktion verläuft gewöhnlich über die in situ gebildeten Methyl- oder Äthylester-Zwischen-produkte.

Am geeignetsten ist als Verbindung der allgemeinen Formel (II) entweder das Trimethyloxonium-tetrafluorborat oder das Triäthyloxonium-tetrafluorborat.

Demzufolge sieht eine besonders bevorzugte Ausführungsform vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Clavulansäureäthern der allgemeinen Formel (I) oder deren Carbonsäuresalze oder Carbonsäureester mit dem kennzeichnenden Merkmal vor, dass die Umsetzung eines Clavulansäureesters mit Trimethyloxonium-tetrafluorborat oder mit Triäthyloxonium-tetrafluorborat erfolgt. Aus dem erhaltenen Ester kann die freie Carbonsäure oder deren Salze s gebildet werden.

Als Clavulansäureester werden solche verwendet, die in die freie Carbonsäure oder deren Salze hydrolysierbar oder hydrogenolysierbar sind.

Vorteilhafte Ester der Clavulansäure zur Verwendung als io Ausgangsstoffe beim Verfahren vorliegender Erfindung sind solche der allgemeinen Formeln (IV) und (V)

chgoh

(iv)

(II)

h in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist und Xe ein Anion bedeutet, umsetzt. Die gebildeten Carbonsäureester werden in die freie Carbonsäure oder deren Salz durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse überführt. Die erhaltene freie Carbonsäure oder deren Salze können in einen anderen Ester oder ein anderes Salz umgewandelt werden.

Wenn die Verätherung bei einem Ester der Clavulansäure durchgeführt wird, verwendet man gewöhnlich mindestens ein Äquivalent - beispielsweise 1 bis 5 Äquivalente - einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) je Äquivalent Ester der Clavulansäure. Wenn die Verätherung auf ein Salz der Clavulansäure oder auch auf die freie Säure angewendet wird, verwendet man gewöhnlich mindestens 2 Äquivalente -beispielsweise 2 bis 5 Äquivalente - einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) je Äquivalent Clavulansäuresalz. Am geeignetsten ist X •' das Tetrafluorboratani.on oder dessen Äquivalent, wie das Hexafluorphosphatanion, 2,4,6-Trini-trobenzolsulfonat- oder 2,4,6-Trifluorbenzolsulfonatanion. Bei der vorgenannten Umsetzung verwendet man ein Carbonsäuresalz oder einen Carbonsäureester der Clavulansäure der Formel (III)

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chgoh

% CCL-CH-A'

2 i

(v)

in denen A1 ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder einen Rest der allgemeinen 35 Formeln -OA4, -OCOA4, -SA4 oder -SO2A4 substituiert sein kann, wobei der Rest A4 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenwasserstoffatomen bedeutet, A2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder 4o Reste A5 oder -OA5 substituiert sein können, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und A3 die Phenylgruppe darstellt, die durch Halogenatome oder Reste A5 oder -OA5 substituiert sein kann, wobei A5 ein Alkylrest ist. Des weiteren kann der Rest A1 für Alkenyl- oder Alkinylreste 45 mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.

Der Rest A3 umfasst auch die Nitrophenylgruppe.

Am zweckmässigsten ist der Rest A1 ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder die n-Butylgruppe, oder ein solcher Rest, der 50 durch einen Rest der allgemeinen Formeln -OA4 oder -OCOA4 substituiert ist, wobei A4 ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.

Vorzugsweise ist der Rest A1 entweder die Methylgruppe oder die Äthylgruppe.

55 Insbesondere bedeutet der Rest -CHA2A3 die Benzyl-gruppe oder eine monosubstituierte Benzylgruppe, wie die Brombenzyl-, Nitrobenzyl- oder die Methoxybenzylgruppe, in der der Substituent vorzugsweise in der p-Stellung steht.

Andere Ester, die zum Einsatz gelangen können, schliessen 60 in vivo hydrolysierbare Ester ein, wie sie in der BE-PS 827 926 als in vivo hydrolysierbare Ester beschrieben sind, wenn sie an Clavulansäure gebunden sind. Beispiele solcher Ester sind der Acetoxymethyl-, a-Acetoxyäthyl-, Trimethyla-cetoxymethyl-, Phthalidyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- und 65 der a-Äthoxycarbonyloxyäthylester.

Wenn beim Verfahren vorliegender Erfindung ein Carbonsäuresalz der Clavulansäure als Ausgangsverbindung verwendet wird, bietet das Verfahren die Vorteile einer guten

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Gesamtausbeute an reinen Verbindungen und einer niedrigen Anzahl von Reaktionsstufen.

Geeignete Salze der Clavulansäure, die beim Verfahren vorliegender Erfindung verwendet werden, sind übliche Salze der Clavulansäure, wie die Alkalimetall-oder Erdalka-limetallsalze oder ein Salz einer stickstoffhaltigen Base. Beispiele solcher geeigneter Salze der Clavulansäure zur Verwendung bei vorliegendem Verfahren sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium- oder T etram ethy lguanidiniumsalze.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Carbonsäuresalz oder einem Carbonsäureester der Clavulansäure findet normalerweise in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel statt, wie in Dichlor-methan oder Chloroform oder einem anderen Halogenalkan, oder in anderen, hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, wie Nitromethan. Am vorteilhaftesten ist das Lösungsmittelsystem völlig frei von Hydroxylgruppen.

Vorzugsweise findet die Verätherung in Gegenwart einer Base statt. Am zweckmässigsten ist die Base unlöslich im Reaktionsmedium. Beispiele derartiger Basen sind Alkalime-tallcarbonate oder -bicarbonate oder Erdalkalimetalloxide oder -hydroxide. Einzelne solcher geeigneter Basen sind Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Lithiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat. Die eingesetzte Base muss wasserfrei sein.

Derartige unlösliche Basen liegen vorzugsweise im Über-schuss vor. Zum Beispiel kann man 1 bis 5 Äquivalente der Base je Äquivalent des Oxoniumsalzes verwenden.

Es ist weiterhin gefunden worden, dass die Anwesenheit von Kronenäthern im Reaktionsgemisch die Ausbeute an der gewünschten Verbindung aus einem Clavulansäuresalz erhöhen kann. Beispiele derartiger Kronenäther sind «18-crown-6», «15-crown-5», «DicycIohexo-18-crown-6» oder deren Äquivalente.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform vorliegender Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von 9-O-MethyIclavulansäure-methylester, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Carbonsäuresalz der Clavulansäure mit Trimethyloxonium-fluorborat umsetzt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform vorliegender Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung des 9-O-Äthylclavulan-säure-äthylesters, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Salz der Clavulansäure mit Triäthyloxonium-tetrafluor-borat umsetzt.

Wenn die Verätherung praktisch vollständig verlaufen ist, was beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie durch Besprühen mit Permanganat festgestellt werden kann, kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch Waschen der organischen Phase mit Wasser, um ionische Verbindungen zu entfernen, Trocknen der organischen Phase und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Danach kann man gegebenenfalls den Esteräther chromatographisch weiter reinigen. Als geeignete Chromatographiesysteme verwendet man stationäre Phasen, wie Sili-kagel, Cellulose oder dergleichen, und Lösungsmittel, wie Gemische aus Ester und Kohlenwasserstoffen, wie Gemische aus Äthylacetat und Cyclohexan.

Die Carbonsäureester der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den in der BE-PS 847 045 beschriebenen Verfahren in die freie Carbonsäure oder deren Salze überführt werden. Derartige Verfahren schliessen die Hydrierung von hydrogenolysierbaren Estern, wie den Benzyl- oder p-Methoxybenzylester oder von äquivalenten Estern, wie den p-Nitrobenzyl- oder p-Brombenzylester, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicar-bonat oder dergleichen, und in Gegenwart eines Übergangs-

metäÜkatalysators, wie 10% Palladium auf Holzkohle, ein. Derartige Verfahren umfassen auch die Hydrolyse unter milden Bedingungen mit einer Base, z.B. die Hydrolyse des Methylesters mittels einer geregelten Zugabe von Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder dergleichen mit einer solchen Geschwindigkeit, um den pH-Wert der Lösung - wie er auf einem pH-Messer angezeigt wird - im Bereich von 7,5 bis 10, wie 7,5 bis 9 oder 8 bis 10 oder vorzugsweise 9 bis 9,5 zu halten. Dies kann zweckmässigerweise durch Verwendung eines pH-Messers bewirkt werden, so dass die Base in üblicher Weise in einem wässrigen Medium verwendet wird. Beispiele von verwendbaren Basen sind Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumhydroxid oder Calciumhydroxid.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform vorliegender Erfindung sieht das Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) vor, dass man den Methylester des Methyläthers der Clavulansäure oder den Äthylester des Äthyläthers der Clavulansäure bildet, wie es vorstehend beschrieben wurde, und danach die Estergruppe abhydrolysiert, so dass man ein Salz des Methyläthers der Clavulansäure oder des Äthyläthers der Clavulansäure erhält.

Im allgemeinen wird die Hydrolyse in einem wässrigen Lösungsmittelsystem durchgeführt, wie in wässrigem Tetra-hydrofuran oder dergleichen, unter Verwendung einer Base, wie sie vorstehend beschrieben ist.

Das bevorzugte Carbonsäuresalz der Clavulansäure beim Verfahren vorliegender Erfindung ist das Natriumsalz. Ein weiteres bevorzugtes Salz der Clavulansäure ist das Kaliumsalz. Ein weiteres bevorzugtes Salz bei der Durchführung des Verfahrens vorliegender Erfindung ist das Lithiumsalz.

Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung einer feinteiligen Form des Salzes zu verbesserten Ausbeuten führt. Derart feinteilige Formen können beispielsweise durch Gefriertrocknen einer Lösung oder durch Entwässern eines Salzhydrats, wie des Tetrahydrats des Natriumsalzes der Clavulansäure, hergestellt werden.

Die Verätherung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -80°C (oder noch zweckmässiger von -60°C) bis +60°C (oder bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelsystems, obwohl Temperaturen von nicht über +40°C zweckmässiger sind) und noch geeigneter von etwa -40 bis +30°C durchgeführt. Häufig ist es angezeigt, die Umsetzung bei einer niedrigen Temperatur, wie bei -30 bis 0°C, zu beginnen, und dann die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich ansteigen zu lassen, bis man Raumtemperatur oder eine etwas darunter liegende Temperatur, wie etwa 10 bis 20°C, erreicht hat.

Die Hydrolyse wird zweckmässigerweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt, z.B. bei Temperaturen von etwa 10 bis etwa30°C, wie bei 15 bis 25°C.

Wenn die Umsetzung beendet ist, was man durch keine weitere Aufnahme von Base ohne einen Abbau oder durch Dünnschichtchromatographie feststellen kann, kann der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf pH 7 eingestellt werden, z.B. durch Zugabe einer geringen Menge an einer Säure, wie Essigsäure.

J Um das gewünschte Carbonsäuresalz zu erhalten, kann man das Lösungsmittel beispielsweise durch Verdampfen entfernen und das getrocknete Salz durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, Acetonitril oder Tetrahy-drofuran, in kristalliner Form erhalten. Es kann vorteilhaft sein, wenn derartige Lösungsmittel einen Feuchtigkeitsgehalt aufweisen, doch sollte man grosse Mengen an Wasser wegen der Löslichkeit des Äthers vermeiden.

Eine besonders geeignete Ausführungsform dieses Teils der Erfindung besteht in der Hydrolyse des Esters, um das s

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Lithiumsalz zu erhalten, da dieses Salz in einer sehr reinen Form und in guter Ausbeute anfällt.

Wenn andere Carbonsäuresalze des Methyl- oder Äthyläthers gewünscht werden, kann man diese zweckmässigerweise aus dem Lithiumsalz herstellen, indem man beispielsweise das Lithiumsalz in Wasser löst, diese Lösung auf ein polymeres Kationenaustauscherharz in Form des gewünschten Salzes, z.B. in Form des Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalzes, aufbringt und dann das gewünschte Salz daraus eluiert.

Beispiele geeigneter Kationenaustauscherharze sind vernetzte Polystyrol-Divinylbenzol-Mischpolymerisate mit Sul-fonsäuregruppen, wie sie unter den Warenzeichen «Amber-lite», «Dowex», «Zerolit», «BioRad» und «Ionac» im Handel sind.

Normalerweise ist das Eluierungsmittel Wasser oder Wasser im Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Aceton. Am zweckmässigsten ist Wasser als Eluierungsmittel. Das Kationenaustauscherharz liegt vorzugsweise in einem hohen Überschuss vor, beispielsweise mindestens in einem dreifachen Überschuss, am zweckmässigsten in einem mindestens achtfachen Überschuss und vorteilhafterweise in einem mindestens zehnfachen Überschuss vor. Bei der einfachsten und zweckmässigsten Ausführungsform des Verfahrens wird eine Lösung des Lithiumsalzes einfach durch ein Bett des Harzes durchsickern gelassen, aus dem es in Form des anderen Salzes wieder austritt. Das gewünschte Salz kann dann aus der Lösung durch übliche Verfahren, wie Gefriertrocknen, Eindampfen, Ausfällen unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels oder dergleichen, erhalten werden.

Die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) können aus dem Lithiumsalz oder einem anderen Carbonsäuresalz durch Ansäuern, beispielsweise unter Verwendung einer Säure, wie einer Mineralsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, das als übliche unlösliche Säure wirkt, hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

9-O-ÄthylcIavulansäure-äthylester

Zu einer lebhaft gerührten Suspension von 1,52 g des Kaliumsalzes der Clavulansäure und 4 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 70 ml auf -20°C gekühltem, wasserfreiem Di-chlormethan tropft man eine Lösung von 4,86 gTriäthyloxo-nium-tetrafluorborat in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei etwa -20°C (sehr langsame Reaktion) und dann 1 Stunde bei etwa 5°C (Eisbad) gerührt. Danach zeigt das Dünnschichtchromato-gramm eine mässig starke Esterzone und eine starke Esterätherzone. Dann fügt man 90 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, lässt die Phasen auftrennen und trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels dampft man das Filtrat ein. Man erhält ein orangefarbenes Öl.

Dieses Öl unterwirft man einer Chromatographie an Sili-kagel unter Verwendung von Äthylacetat und Cyclohexan, beginnend mit einem Verhältnis von 1:1 bis zum reinen Äthylacetat. Der Ätherester wird vor dem Ester eluiert. Fraktionen, die diese Verbindung aufgrund des Dünnschichtchromato-gramms enthalten, werden in entsprechender Weise vereinigt und eingedampft. Man erhält 44 mg rohen Clavulansäure-äthylester und 520 mg des Esteräthers. Diese Verbindungen werden getrennt nochmals Chromatographien. Während der Ester unter Anwendung des ursprünglichen Lösungsmittelsystems Chromatographien wird und 15 mg reinen Ester liefert, wird der Ätherester unter Verwendung von Gemischen aus Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis von 3:2 bis zu 2:3

nochmals Chromatographien, und man erhält 375 mg des reinen 9-O-Äthylclavulansäure-äthylesters als blassgelbes Öl.

IR-Spektrum: Vmax(Film) 1802,1744 und 1699 cm-1.

NMR-Spektrum in CDCb: 5=

1,14 (3H, t, J=7 Hz, Äther-CHs);

l,26(3H,t, J=7 Hz, Ester-CHj);

2,97 ( 1 H, d, J = 17 Hz, 6-ß-CH);

3,46 (1H, dd, J= 17 und 3 Hz, 6-cc-CH);

3,39 (2H, q, J=7 Hz, 9-O-CH2);

4,0Î (2H, d, 3=7 Hz, 9-CHz);

4,17 (2H, q, J=7 Hz, CO2.CH2);

4,78 (1H, t, J=7 Hz, 8-CH);

4,99 (lH,s, 3-CH);

5,63(1H, d, J=3 Hz, 5-CH).

Man kann das Kaliumsalz der Clavulansäure bei dieser Umsetzung durch das Tetramethylguanidiniumsalz der Clavulansäure ersetzen, jedoch bringt das trotz der Löslichkeit des Salzes in Dichlormethan keinen besonderen Vorteil.

Beispiel 2

9-O-Äthylclavulansäure-äthylester

Man kann das Verfahren des Beispiels 1 dahingehend verbessern, dass man zu der Dichlormethanlösung der Reaktionsteilnehmer vor einer Zugabe des Oxoniumsalzes eine katalytische Menge - in diesem Falle 0,17 g - eines Kronenäthers «18-crown-6» zugibt. In diesem Fall erhält man 1,1g (= 75% der Theorie) praktisch reinen 9-O-Äthylciavulan-säure-äthylester nach der ersten Säulenchromatographie, bezogen auf 89prozentig reines Kaliumsalz als Ausgangsverbindung.

Beispiel 3

Lithiumsalz der 9-O-ÄthyIclavuIansäure

Eine Lösung von 1,1g 9-O-Äthylclavulansäure-äthylester in 60 ml eines Gemisches aus einem Teil Tetrahydrofuran und zwei Teilen Wasser wird durch Zugabe einer 1 -m Lithiumhydroxidlösung mittels eines pH-Messers auf pH 9,4 gehalten, bis nach etwa 90 Minuten bei 22°C unter Rühren 4,0 ml verwendet worden sind. Dann fügt man einen kleinen Tropfen Essigsäure hinzu, um den pH-Wert auf 7,0 zu senken. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur auf einem Drehverdampfer zu einer orangefarbenen gummiartigen Substanz eingedampft, die in etwa 20 ml Aceton gelöst und 60 Minuten auf 2 bis 3°C gekühlt wird, wobei das Lithiumsalz auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren des Salzes, Waschen mit 20 ml Aceton und dann mit 20 ml Äther und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 0,73 g sehr reines Lithiumsalz der 9-O-Äthylclavulansäure als blassgelbe Kristalle. Die Gesamtausbeute, ausgehend vom Kaliumsalz der Clavulansäure über das Beispiel 2, beträgt 55%. 2e bei Anwendung von Kupfer-Ka-Strahlen = 12,6,13,3, 14,7, 17,2, 17,8, 18,7,19,9,20,8,21,6,22,8,24,6,26,8,27,4, 28,2 und 28,7°.

Beispiel 4

Natriumsalz der 9-O-Äthylclavulansäure

Ein Teil der nach Beispiel 3 erhaltenen Substanz (0,25 g) in 2 ml Wasser wird durch 8 ml eines Bettes eines im Handel erhältlichen Polystyrol-Divinylbenzol-Mischpolymerisats vom Typ « Amberlite IR 120» in der Na+-Form und mit einem üblichen Feuchtigkeitsgehalt geleitet. Das Eluat wird gesammelt und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Aceton und Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,2 g des Natriumsalzes der 9-O-Äthylclavulansäure.

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Beispiel 5 9-O-Äthylclavulansäure-äthylester

Kristallines Natrium-clavulanat-hydrat wird unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz entwässert. Eine Suspension von 1,11g des getrockneten Salzes und 2,65 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 50 ml wasser- und methanolfreiem Methylenchlorid (das mit 3A-Molekularsieben behandelt worden ist) wird mit 20 mg eines Kronenäthers « 18-crown-6» behandelt und unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluss auf -20°C gekühlt. Dann wird innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 3,8 g Triäthyloxonium-tetrafluorborat in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei -20°C lebhaft gerührt. In Abständen werden Proben entnommen und mittels Dünnschichtchromatographie hinsichtlich des Reaktionsablaufes untersucht. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eis/Wasserbad unter Rühren auf einer Temperatur von etwa 5°C gehalten, bis die Menge der gewünschten Verbindung einen Höchstwert erreicht hat, was aus der Dünnschichtchromatographie gegenüber einer Standardprobe geschlossen wird. Dann setzt man 50 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, rührt die Phasen gut durch und lässt sie sich auftrennen. Die Methylenchloridlösung wird mehrere Male mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei Temperaturen über 20°C erhält man die rohe, in der Überschrift genannte Verbindung als hellorangefarbenes Öl in einer Ausbeute von 1,10g. Der rohe Ätherester wird in 25 ml eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 1:1 gelöst und dann auf eine Säule gegeben, die mit 30 g Silikagel beschickt ist, das mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch aufgezogen worden ist. Die Säule wird mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 1:1 eluiert. Jeweils 10 ml Eluat werden dünnschicht-chromatographisch untersucht. Diejenigen Fraktionen, die die in der Überschrift genannten Verbindungen enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur über 20°C eingedampft. Man erhält 640 mg ( = 50% der Theorie) 9-O-Äthylclavulansäure-äthylester als farbloses Öl. Die Verbindung zeigt die gleichen spektrogra-phischen Eigenschaften wie die nach Beispiel 1 erhaltene. Diejenigen Fraktionen, die gegenüber einer Standardprobe dünnschichtchromatographischClavulansäure-äthylester enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 350mg(= 31 % der Theorie) des Esters als farbloses Öl.

Beispiel 6 9-O-Äthylclavulansäure-äthylester 1,19g des Kaliumsalzes der Clavulansäure, 2,65 g wasserfreies Natriumcarbonat und 1 Tropfen eines Kronenäthers « 15-crown-5» werden in 50 ml Nitromethan suspendiert. Das Gemisch wird unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluss auf -20°C gekühlt. Dann wird im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 3,8 g Triäthyloxoniumtetrafluor-borat in 50 ml Nitromethan zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei -20°C lebhaft gerührt.

Das gerührte Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf einem Eis/Wasserbad auf einer Temperatur von etwa 5°C gehalten. Danach zeigt die Analyse des Reaktionsgemisches mittels Dünnschichtchromatographie das Vorliegen einer breiten Zone, die typisch für den 9-O-Äthylclavulansäure-äthylester ist, wie der Vergleich mit einer Standardprobe zeigt.

Beispiel 7 9-O-Äthylclavulansäure-äthylester 1,03 g des Lithiumsalzes der Clavulansäure, 2,65 g wasserfreies Natriumcarbonat und 1 Tropfen eines Kronenäthers

«15-crown-5» werden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluss auf -20°C gekühlt. Dann füg* man im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 3,8 g s Triäthyloxonium-tetrafluorborat in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzu und rührt das Gemisch 1 Stunde lebhaft bei -20°C.

Das gerührte Reaktionsgemisch wird 5 Stunden in einem Eis/Wasserbad auf einer Temperatur von etwa 5°C gehalten, io Danach behandelt man es mit 50 ml Wasser und isoliert nach dem in Beispiel 5 angegebenen Verfahren 250 mg des rohen Esteräthers, der an einer Säule mit Silikagel gereinigt wird. Man erhält 130 mg (= 10% der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung und 50 mg (= 5% der Theorie) Clavu-ls lansäure-äthylester.

Beispiel 8

9-O-Äthylclavulansäure-äthylester

0,60 g des Magnesiumsalzes der Clavulansäure, 1,5 g was-20 serfreies Natriumcarbonat und 10 mg eines Kronenäthers « 18-crown-6» werden in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluss auf -20CC gekühlt. Dann fügt man im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 2,15 g 25 Triäthyloxonium-tetrafluorborat in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde lebhaft bei -20°C.

Das gerührte Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden in einem Eis/Wasserbad auf einer Temperatur von 5°C 30 gehalten. Danach zeigt die Analyse des Reaktionsgemisches mittels Dünnschichtchromatographie das Vorliegen einer breiten Zone, die typisch für den 9-O-Äthylclavulansäure-äthylester ist, und nur eine schmale Zone für den Clavulan-säure-äthylester.

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Beispiel 9

9-O-Methylclavulansäure-methylester

1,52 g des Kaliumsalzes der Clavulansäure mit 95prozen-tiger Reinheit und 4,0 g wasserfreies Natriumcarbonat 40 werden in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid in einem Reaktionsgefäss suspendiert, das mittels eines Calciumchlo-ridröhrchens gegen den Zutritt von Feuchtigkeit geschützt ist. Dann löst man 0,17 g eines Kronenäthers «18-crown-6» in Methylenchlorid. Die Suspension wird unter Rühren auf eine 45 Temperatur von etwa -20°C gekühlt und langsam mit einer Suspension von 4,22 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat in 90 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei -20°C und dann 1 Stunde bei etwa 0°C gerührt. Dann fügt man 90 ml Wasser hinzu und so lässt das Reaktionsgemisch sich in Phasen auftrennen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das erhaltene Produkt mittels Säulenchromatographie an Silikagel und Eluieren mit einem 55 Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 1:1 gereinigt.

Nach dem Eindampfen der betreffenden Eluierungsfrak-tionen erhält man 0,54 g (= 41% der Theorie) 9-O-Methylcla-vulansäure-methylester und des weiteren 0,37 g (= 29% der 60 Theorie) Clavulansäure-methylester.

Eine Probe des 9-O-Methylclavulansäure-methylesters wird in wässriger Tetrahydrofuranlösung mit einem Gehalt von 1-m Lithiumhydroxid bei einem mittels pH-Messers eingestellten pH-Wert von 9,5 hydrolysiert.

65 Nach Eindampfen und nach Zugabe von Aceton erhält man 0,43 g kristallines Lithiumsalz der 9-O-Methylclavulan-säure.

Im Röntgenbeugungsdiagramm zeigt die pulverförmige

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Substanz die nachstehenden Beugungswinkel

2& ( Kupfer Ka-Strahlen) = 11,5 12,9 14,2,15,3,17,9,19,1, 21,0,21,3,22,1,23,5,24,1,24,6, 25,4,28,6,29,4.

Beispiel 10 9-O-Methylclavulansäure-methylester 4,56 g des Kaliumsalzes der Clavulansäure von 95prozen-tiger Reinheit, 12 g wasserfreies Natriumcarbonat, 0,5 g eines Kronenäthers « 18-crown-6» und 12,7 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat werden auf -70°C gekühlt und gerührt, währenddessen langsam 200 ml wasserfreies Methylenchlorid zugegeben werden. Nach der Zugabe des Lösungsmittels lässt man die Temperatur langsam auf 20°C ansteigen. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigt die Dünnschichtchromatographie 2 Zonen mit Laufwerten Rr = 0,35 und 0,12 mit einem Flächen Verhältnis von annähernd 10:1. Dann fügt man zum Reaktionsgemisch unter Rühren 250 ml Wasser hinzu und lässt die Phasen sich trennen. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und mittels Säulenchromatographie wie in Beispiel 9 gereinigt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluierungsfraktionen werden eingedampft und ergeben 2,6 g (= 62% der Theorie) 9-O-Methylclavulansäure-methylester, der dünnschichtchromatographisch rein ist.

1,13g des vorgenannten Ätheresters werden in wässrigem Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an Kaliumhydroxid gelöst und bei einem mittels pH-Messer eingestellten pH-Wert von 9,5 hydrolysiert. Man erhält das Kaliumsalz der 9-O-Methylclavulansäure.

Beispiel 11 9-O-Methylclavulansäure-methylester 1,6 g des Natriumsalzes der Clavulansäure, das durch Entwässern unter vermindertem Druck aus einem Tetrahydrat von 92prozentiger Reinheit gewonnen worden ist, 4,0 g wasserfreies Natriumcarbonat und 4,9 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat werden auf -70°C gekühlt und gerührt, währenddessen langsam 100 ml wasserfreies Methylenchlorid mit einem Gehalt von etwa 50 mg eines Kronenäthers « 15-crown-5» zugegeben werden. Man setzt das Rühren fort, währenddessen man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen lässt. Das Fortschreiten der Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 10 aufgearbeitet. Man erhält 1,03 g (= 70% der Theorie) 9-O-Methylclavulansäure-methylester. Als Nebenprodukt erhält man 0,22 g Clavulansäure-methylester.

NMR-Spektrum in CDCb: 5 = 2,99 (1 H, d, J = 16 Hz, 6-ßCH);

3,24 (3H, s, Äther-CHs); 3,44 (1H, dd, J= 16 Hz und 3 Hz, 6-aCH);

3,72 (3H, d, Ester-CHs); 3,96 (2H, d, J=7 Hz, 9-CH2O); 4,79 (1H, t, J=7 Hz, 8-CH); 5,00 (1H, breites Singulett, 3-CH);

5,63 (1H, d, J=3 Hz, 5-CH).

Beispiel 12 9-O-Methylclavulansäure-methylester 110 ml wasserfreies Methylenchlorid mit einem Gehalt von etwa 50 mg eines Kronenäthers «15-crown-5» werden langsam zu einem gerührten, auf -70°C gekühlten Gemisch von 1,0 g kristallinem Lithiumsalz der Clavulansäure, 4,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 4,4 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat gegeben. Dann lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch weitere 4 Stunden. Nach dem Aufarbeiten und nach der Chromatographie wie in Beispiel 10 erhält man 0,65 g (= 57% der Theorie) reinen 9-O-Methylclavulansäure-methylester. Das NMR-Spektrum ist mit dem der Verbindung des Beispiel 11 identisch.

Beispiel 13 9-O-Methylclavulansäure-methylester 80 ml wasserfreies Methylenchlorid mit einem Gehalt an 50 mg eines Kronenäthers «18-crown-6» werden langsam zu einem gerührten, auf -70°C gekühlten Gemisch von 0,6 g Magnesiumsalz der Clavulansäure, 3,0 g Magnesiumoxid und Tetramethyloxonium-tetrafluorborat gegeben. Dann lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und verfolgt des Reaktionsablauf mittels Dünnschichtchromatographie. Nach mehreren Stunden bei Raumtemperatur kann man auf den entwickelten Dünnschichtchromatographieplatten Zonen sehen, die dem Clavu-lansäure-methylester und dem 9-O-Methylelavulansäure-me-thylester zukommen.

Beispiel 14 9-O-Methylclavulansäure-methylester 110 ml wasserfreies Nitromethan mit einem Gehalt von etwa 20 mg eines Kronenäthers « 15-crown-5» werden langsam zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 1,52 g Kaliumsalz der Clavulansäure, 4,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 4,5 g Trimethyloxonium-tetrafluor-borat gegeben. Dann lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch bei dieser Temperatur weitere 3 Stunden. Nach dem Aufarbeiten und Reinigen wie in Beispiel 10 erhält man 0,72 g (= 51% der Theorie) 9-O-Methylclavulansäure-methyl-ester, dessen NMR-Spektrum mit dem der Verbindung des Beispiels 11 identisch ist.

Beispiel 15 9-O-Methylclavulansäure-benzylester 100 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat werden bei -30°C in 2 Liter wasserfreiem Dichlormethan aufgeschlämmt, während man auf einmal 110 g wasserfreies Natriumcarbonat zugibt. Dann werden ziemlich rasch 70 g Clavulansäure-ben-zylester in 1 Liter wasserfreiem Dichlormethan zugegeben, während die Temperatur bei -30°C gehalten wird. Dann führt man die Reaktion durch und arbeitet das erhaltene Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 beschrieben auf. Man erhält 39,2 g 9-O-Methylclavulansäure-benzylester.

Beispiel 16

9-O-Âthylclavulansâure-p-mèthoxybenzylester Zu einer bei -30°C gerührten Lösung von 9,6 g 9-O-Clavu-lansäure-p-methoxybenzylester in 500 ml Dichlormethan werden nacheinander 15 g wasserfreies Natriumcarbonat (Überschuss) und eine Lösung von 17,6 gTriäthyloxonium-tetrafluorborat in 100 ml Dichlormethan gegeben.

Dann rührt man das Gemisch 6 Stunden bei etwa -10°C und lässt dann die Temperatur des Reaktionsgemisches während 30 Minuten auf Raumtemperatur ansteigen. Dann fügt man vorsichtig unter Rühren 100 ml Wasser hinzu, trennt die organische Phase ab, trocknet.sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zu einem Sirup ein, der einer Säulenchromatographie an Silikagel und einem Eluieren mit Gemischen von Äthylacetat und Cyclohexan zuerst im Verhältnis von 1:1 und dann im Verhältnis 2:1 unterworfen wird. Das zuerst eluierte Produkt ist der Äthyläther in einer Ausbeute von 4,9 g nach déni Abdämpfen der Lösungsmittel., Anschliessend gewinnt man 4 g Clavulansäure-p-methoxy-benzylester wieder. Die in der Überschrift genannte Verbin5

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dung ist ein blassgelbes Öl mit den nachstehenden Eigenschaften.

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): Vmax 1805 (ß-Lactam-C=0), 1750(Ester-C=0), 1700 cm-' (C=C).

NMR-Spektrum in CDCk 5 = 1,17 (3H,t, J=7 Hz, CH3CH2);

2,96 ( 1 H, d, J = 17 Hz, 6-ß-CH); 3,41 (2H, q, J=7 Hz, CH3CH2-);

3,47 ( 1 H, dd, J = 17 und 3 Hz, 6-a-CH); 3,79 (3H, s,

OCH3);

4.03 (2H, d, J=7 Hz, -CH2O); 4,82 (1H, t, J=7 Hz, CH=);

5.04 ( 1 H, s, 3-CH); 5,11 (2H, s, PhCHz);

5,65 (1H, d, J=3 Hz, 5-CH); 6,9 7,3 (4H, AîBî-Quartett, J = 10 Hz, CöH4).

Beispiel 17

Lithium- und Natriumsalz der 9-O-Äthylclavulansäure

2.5 g 9-O-Äthyiclavulansäure-p-methoxybenzylester in 25 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 0,1 ml Wasser werden in Gegenwart von 0,8 g eines 10 Prozent Palladium enthaltenden Kohlekatalysators hydriert. Nach 2 Stunden zeigt die Dünnschichtchromatographie keine Ausgangsverbindung mehr. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators durch ein Bett von feinteiligem Siliciumdioxid verdünnt man das Filtrat mit dem gleichen Volumen Wasser, um eine Lösung der9-0-ÄthyIclavulansäure zu erhalten. Diese Lösung wird mittels einer 1 -m Lithiumhydroxidlösung bis zum pH 7,0 titriert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und Verreiben des Rückstandes mit Aceton erhält man 1,05 g des Lithiumsalzes als blassscremefarbene Kristalle.

Das Natriumsalz wird in der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von 1-m Natriumhydroxidlösung, hergestellt. Ausbeute: 0,85 g.

IR-Spektrum (Nujol): Vmax 1785 (ß-Lactam-C=0), 1685 (C=C), 1615 (-C02-)cnr'. Diese Werte gelten für beide Salze.

Die Ausgangsverbindung für dieses Beispiel wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 18

9-O-Äthylclavulansäure-äthylester

1,1g wasserfreies Natriumsalz der Clavulansäure, 2,65 g wasserfreies Natriumcarbonat und 10 mg eines Kronenäthers

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« 18-crown-6» werden in 50 ml Methylenchlorid, das frei von Wasser und Methanol ist, suspendiert. Das Gemisch wird gerührt und auf -20°C gekühlt. Dann wird im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 5,0 g Triäthyloxonium-hexafluor-phosphat in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden lebhaft bei -20°C gerührt. Dann hält man das gerührte Reaktionsgemisch 7 Stunden lang auf einer Temperatur von etwa 5°C, behandelt es anschliessend mit 50 ml Wasser, arbeitet das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 5 auf und erhält 250 mg des Esteräthers. Die Verbindung wird an einer Säule'mit Silikagel gereinigt, und man erhält den gewünschten 9-O-Äthylclavulansäure-äthylester.

Beispiel 19 9-O-Methylclavulansäure

Eine Lösung von 0,9 g des Lithiumsalzes der O-Methylcla-vulansäure in 40 ml Wasser wird mit 150 ml Äthylacetat überschichtet. Anschliessend verrührt man die beiden Schichten lebhaft bei Raumtemperatur. Danach fügt man 10 ml eines stark sauren Ionenaustauscherharzes im Feuchtzustand («Amberlite IR 120») in der Wasserstofform hinzu. Nach 5 Minuten dekantiert man vom Harz und lässt die Schichten sich auftrennen. Die wässrige Schicht wird nochmals mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelschichten werden vereinigt, mit 5 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck bis zur Kristallbildung und anschliessend unter stark vermindertem Druck zum Entfernen von Lösungsmittelresten erhält man 0,85 g der freien O-Methylclavulansäure als farblose Kristalle.

Beispiel 20

9-O-Methylclavulansäure-p-nitrobenzylester 3,51 g Clavulansäure-p-nitrobenzylester, 3,15 g Trimethyl-oxonium-tetrafluorborat und 4,0 g wasserfreies Natriumcarbonat werden miteinander verrührt und auf -70°C gekühlt. Zu dem gerührten Gemisch fügt man langsam 150 ml Methylenchlorid mit einem Gehalt von etwa 100 mg eines Kronenäthers «18-crown-6» hinzu. Nach der Zugabe lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 10 erhält man 2,91 g 9-O-Methylclavulansäure-p-nitrobenzylester als weisse Kristalle.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Anion des Oxoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) ein Tetrafluorborat-, Hexafluorphosphat-, 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonat- oder ein 2,4,6-Trifluorbenzolsulfo-natanion verwendet.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern von • Clavulansäureäthern der allgemeinen Formel (I)

in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Clavulansäure oder deren Carbonsäuresalze oder Carbonsäureester mit einem Oxoniumsalz der allgemeinen Formel

RÎO; X J (II)

in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist, und X® ein Anion bedeutet, umsetzt.
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zeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -30 bis 0°C beginnt.

22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von +10 bis +20°C beendet.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet,"dass man als Lösungsmittel Nitromethan oder ein Halogenalkan verwendet.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenalkan Dichlormethan oder Chloroform verwendet.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -24, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base eine unlösliche Base verwendet, die in einem Überschuss bezogen auf das Oxoniumsalz vorliegt.

27. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat oder ein Erdalkalimetalloxid oder -hydroxid verwendet.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumcarbonat, Natriumbicar-bonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicar-bonat, Calciumcarbonat, Calciumbicarbonat, Magnesium-carbonat oder Magnesiumbicarbonat verwendet.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -28, dadurch gekennzeichnet, dass man den im Reaktionsgemisch erhaltenen Esteräther mit Wasser zum Entfernen ionischer Verbindungen wäscht und danach die organische Phase eindampft.

30. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des 9-O-Methylclavulansäuremethylesters, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäuresalz der Clavulansäure mit einem Trimethyloxoniumsalz umsetzt.

31. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des 9-O-Äthylclavulansäureäthylesters, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäuresalz der Clavulansäure mit einem Triäthyloxoniumsalz umsetzt.

32. Verfahren nach Anspruch 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxoniumsalz ein Tetrafluorborat verwendet.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur durchführt, wie sie in den Ansprüchen 19 bis 22 angegeben ist.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -50 bis +20°C durchführt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung ein Lösungsmittel nach Anspruch 23 oder 24 mitverwendet.

36. Verfahren zur Herstellung von Clavulansäureäthern der Formel I, und deren Carbonsäuresalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 einen Carbonsäureester der Verbindung der Formel I herstellt und diesen nachher in die freie Carbonsäure oder deren Salz durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse überführt.

37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man den anfänglich hergestellten Carbonsäureester einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in ein Salz umwandelt.

38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Zugabe einer Alialimetallbase bewirkt.

39. Verfahren nach Anspruch 37 oder 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Hydroxid verwendet.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base eine Lithiumbase, eine Natriumbase oder eine Kaliumbase verwendet.

41. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet.

42. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Zugabe einer Erdalkalimetallbase bewirkt.

43. Verfahren nach Anspruch 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, dass man ein anfänglich hergestelltes Lithiumsalz in das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz umwandelt.

44. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man den anfänglich hergestellten Carbonsäureester einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Hydrogenolyse eines hydrogenolysierbaren Esters in die freie Säure umwandelt.

45. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man den anfänglich hergestellten hydrogenolysierbaren Carbonsäureester durch Hydrogenolyse in Gegenwart einer Base in ein Salz umwandelt.

46. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Säure durch Umsetzen mit einer Base in ein Salz umwandelt.

47. Verfahren nach Anspruch 45 oder 46, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Carbonat, Bicarbonat oder Hydroxid von Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium verwendet.

48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Carbonat des Lithiums, Natriums oder Kaliums oder Natriumbicarbonat oder Lithiumhydroxid verwendet.

49. Verfahren nach Anspruch 36 zur Herstellung eines Salzes der 9-O-Methylclavulansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-O-Methylclavulansäure-methylester, der nach einem der Ansprüche 30 oder 32 bis 35 hergestellt worden ist, in Gegenwart einer Base hydrolysiert.

50. Verfahren nach Anspruch 36 zur Herstellung eines Salzes der 9-O-Äthylclavulansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-O-Äthylclavulansäure-äthylester, der nach einem der Ansprüche 31 bis 35 hergestellt worden ist, in Gegenwart einer Base hydrolysiert.

51. Verfahren nach den Ansprüchen 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Hydrolyse eine Base gemäss einem der Ansprüche 38 bis 42 verwendet.

52. Verfahren nach den Ansprüchen 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mittels Lithiumhydroxid durchführt.

53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man das anfänglich hergestellte Lithiumsalz in das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz umwandelt.

54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung in der Weise durchführt, dass man eine Lösung des Lithiumsalzes mit einem Kationenaustauscher in Form des Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalzes in Berührung bringt und danach das entsprechende Salz aus dem Harz eluiert.

In der BE-PS 847 045 sind Äther der Clavulansäure und deren Salze und Ester beschrieben, die die Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen zu steigern vermögen. Ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen schliesst die Reaktion einer Diazoverbindung auf einen Ester der Cla-

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3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxoniumsalz der aligemeinen Formel (II) Tri-methyloxoniumtetrafluorborat oder Triäthyloxoniumtetra-fluorborat verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen hydrolysierbaren Carbonsäureester der Clavulansäure oder einen hydrogenolysier-baren Carbonsäureester der Clavulansäure als Ausgangsstoff verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure der allgemeinen Formel (III) als Ausgangsstoff verwendet h \

in der A1 ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch Halogenatome oder einen Rest der allgemeinen Formeln -OA4, -OCOA4, -SA4 oder -SO2A4 substituiert sein kann, wobei A4 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Phthalidyl-, Äthoxycar-bonyloxymethyl- oder a-Äthoxycarbonyloxyäthylrest darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, in der A1 ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch einen Rest der allgemeinen Formeln -OA4 oder -OCOA4 substituiert sein kann, wobei A4 ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, in der A' die Methyl- oder Äthylgruppe ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure der allgemeinen Formel (III) verwendet, in der A1 die Acetoxy-methyl-, a-Acetoxyäthyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Phthalidyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- oder die a-Äthoxycarbo-nyloxyäthylgruppe ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure der allgemeinen Formel (V)

als Ausgangsstoff verwendet, in der A2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phe-nylgruppe ist, die durch Halogenatome oder einen Rest -A5 oder -OA5 substituiert sein kann, wobei der Rest A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und A3 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome, die Nitro-gruppe oder einem Rest -A5 oder -O A5 substituiert sein kann, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel (V) verwendet, in der A2 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen besitzt und A3 die Nitrophenylgruppe ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) verwendet, in der A2 ein Wasserstoffatom ist.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) verwendet, in der die Gruppierung -CHA2A3 die Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Brombenzyl- oder die p-Nitrobenzyl-gruppe ist.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäuresalz der Clavulansäure als Ausgangsstoff verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäuresalz der Clavulansäure ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Salz einer stickstoffhaltigen Base verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäuresalz der Clavulansäure deren Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz oder deren Salz mit Tetramethylguanidin verwendet.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das Carbonsäuresalz in feinteiliger Form verwendet.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäuresalz ein gefriergetrocknetes Salz verwendet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -60 bis +60°C durchführt.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -40 bis +30°C durchführt.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -30 bis +20°C durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gelcenn-

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vulansäure ein. Es ist jetzt ein Verfahren gefunden worden, das vorteilhafter, sicherer und häufig mit höheren Ausbeuten verläuft.