CH631984A5 - Verfahren zur herstellung von basisch substituierten alkyltheophyllinderivaten. - Google Patents

Description

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkyltheophyllinderivaten der Formel

O

CH^-N

(OH).

0

-Alk NU—-CH ——CII-

1 1 \=/

R Oli x- '

CIL

in der Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 15 bedeuten, durch katalytische Hydrierung von Verbindungen 4 C- Atomen und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe der Formel

R

Alk NH-— CH—— C—(* ' \) (Ii)

wobei die phenolischen Hydroxygruppen und/oder das 30 bilden kann, ausführt und allfällig vorhandene Schutzsekundäre basische Stickstoffatom Schutzgruppen enthalten gruppen abspaltet.

können, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, in einem Lösungsmittel der Formel dass das sekundäre basische Stickstoffatom und/oder die beiden phenolischen Hydroxygruppen in der Formel II die R ' 35 Benzylgruppe als Schutzgruppe enthalten.

R"'-C-NC

Ii R" (HI)

O

worin R', R" und R'" gleich oder verschieden sind und 40 Die Deutsche Patentschrift 1545 725 sowie die Deutsche Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen bedeuten oder R' zusammen Offenlegungsschrift 2 136 643 betreffen unter anderem ein mit R'" auch eine Alkylenbriicke mit 3 oder 4 C-Atomen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

'(OH) 2

// X

CII 1 N—Alk NH CH CH—(/ A

3 ì 11 I II

R OH

worin Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 3 ss grappe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet durch kataly-und mehr C-Atomen ist und R Wasserstoff oder eine Alkyl- tische Hydrierung von Ketonen der Formel

3

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wobei die phenolischen Hydroxygruppen und/oder das basische sekundäre Stickstoffatom durch eine Benzylgruppe geschützt sein können.

Die Hydrierung wird in Wasser, Methanol, Äthanol oder Wasser-Alkohol-Gemischen durchgeführt.

Ein grosser Nachteil bei der Hydrierung solcher Verbindungen besteht jedoch darin, dass man in grosser Verdünnung arbeiten muss, da die Ausgangsketone ausgesprochen schwer löslich sind. Wird beispielsweise ein Ausgangsketon der Formel B verwendet, bei dem das sekundäre basische Stickstoffatom eine Benzylgruppe als Schutzgruppe enthält, so wird bei der Hydrierung zuerst diese Benzylgruppe abgespalten, so dass das entstandene nahezu unlösliche Keton selbst bei höheren Temperaturen und hohen Verdünnungen sehr häufig im Reaktionsgefäss ausfällt und die Katalysatoroberfläche dabei so inaktiviert, dass dann die an sich schon schwer hydrierbare Ketogruppe nur noch ausserordentlich langsam und unvollkommen reduziert wird. Die geschilderten Nachteile machen sich besonders im Technikums- und Produktionsmasstab bemerkbar.

Wie beispielsweise aus der Deutschen Patentschrift

10

15

20

1545 725 hervorgeht, werden bei den Hydrierungen von Ketonen der Formel B (Beispiele 1,2,6 und 7) die 25- bis 72-fachen Lösungsmittelmengen in Form von Gemischen benötigt. Selbst bei Verwendung des ausnahmsweise für kata-lytische Hydrierungen schwerlöslicher Substanzen eingesetzten Dimethylformamids muss zum Beispiel das Vorprodukt des Beispiels 2 in der fünfzehnfachen Menge dieses Lösungsmittels gelöst werden. Bei den für diese Reaktion optimalen Temperaturen von 60 bis 70°C fällt jedoch auch unter diesen Bedingungen das entbenzylierte Keton B aus, wodurch die Weiterhydrierung, besonders bei grossen Ansätzen, ausserordentlich erschwert wird: Bei den hierbei erforderlichen Hydrierzeiten von ca. 48 Stunden entstehen gefärbte Nebenprodukte und das gebildete, noch stark kernhaltige Endprodukt muss zur Erlangung einer für pharmazeutische Anwendung geforderten Reinheit nachhydriert und verlustreich umkristallisiert werden. Eine grosstechnische Produktion ist auf diese Weise sehr aufwendig und unwirtschaftlich.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkyltheophyllinderivaten der Formel

N —Alk-

-NH-

in der Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 C-Atomen und R Wasserstoff oder eine Methylgurppe bedeuten, durch katalytische Hydrierung von Verbindungen 35 der Formel

N Alk-

Ii wobei die phenolischen Hydroxygruppen und/oder das sekundäre basische Stickstoffatom Schutzgruppen enthalten können, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Hydrierung in einem Lösungsmittel der Formel

-CH2-ÇH-CH2; -CH2-CH2-

50

1

CHs r

CHs

R"'-C-N:

!

\R"

III

Dabei ist es überraschend, dass die eingangs geschilderten Schwierigkeiten nicht in Erscheinung treten, wenn man die 55 Hydrierung in einem Lösungsmittel der Formel III ausführt. Falls R' und R'" der Formel III zusammen eine Alkylen-brücke mit 3 oder 4 C-Atomen bilden, ist die Formel für diesen Fall:

worin R', R" und R' ' ' gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen bedeuten und wobei R' zusammen mit R' ' ' auch eine Alkylenbrücke mit 3 oder 4 C-Atomen bilden kann, vorgenommen wird.

Falls die Reaktionsprodukte noch Schutzgruppen enthalten, können diese in hierfür üblicher Weise abgespalten werden.

In den Formeln I und II bedeutet Alk insbesondere die folgenden Gruppen:

-CH2-CH2-; -(CH2)3-; -(CH2)4;

60

(CII.)

65

C = 0

lila n = 3 oder 4, R" = CH3 oder C2H5

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Die bevorzugten Lösungsmittel der beschriebenen Strukturen sind Dimethylacetamid und N-Methyl-pyrrolidon. Auch Gemische dieser handelsüblichen Lösungsmittel mit Wasser sind verwendbar, wobei der Wasseranteil nicht über 50 Gew.% liegen soll. Beispielsweise ist ein Wasseranteil bis 30 Gew.% möglich. Vorzugsweise beträgt der Wasseranteil 0-10 Gew.%.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Ketone der Formel II zweckmässig in der 5- bis 15fachen Menge eines durch die Formel III gekennzeichneten Lösungsmittels gelöst und nach Zugabe des Hydrierungskatalysators bei einer Temperatur von 20-100°C hydriert. Die Reaktion kann unter Druck (beispielsweise bis 50 bar, vorzugsweise 2-10 bar) oder drucklos durchgeführt werden. Sollte der bei jeder Hydrierung bisweilen durch Anwesenheit von Kontaktgiftspuren mögliche Fall eintreten, dass die Wasserstoffaufnahme stark nachlässt, so kann man filtrieren und nach Zusatz von frischem Katalysator zu Ende hydrieren. Bei dem älteren Verfahren ist dies nicht möglich, da sich das bei Verlangsamung der Reaktion ausfallende Ausgangsketon nicht mehr auf einfache Weise vom Katalysator abtrennen lässt. Zur Aufarbeitung genügt Einengen der filtrierten Hydrierlösung im Vakuum und Reinigun des Rückstandes nach üblichen Methoden, wie Umkristallisieren, Umfällen oder Auskochen mit einem Lösungsmittel, vorzugsweise mit Alkohol. Die Zurückgewinnung des Lösungsmittels beim Einengen der Reaktionslösung ist leicht möglich, da das bei der Hydrierung von Benzyl-Schutz-gruppen enthaltenden Ausgangsketonen entstehende Toluol leicht abzutrennen ist (hoher Siedepunktunterschied zwischen Toluol und den hier angewendeten Lösungsmitteln).

Die Reduktion entsprechend dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt im allgemeinen mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff unter Verwendung üblicher Metallkatalysatoren, die für die Reduktion einer Oxogruppe zur Hydro-xygruppe in Frage kommen. Die Katalysatoren können mit und ohne Träger zur Anwendung kommen. Insbesondere eignen sich Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium (beispielsweise Palladium-Kohle, Palladium auf Bariumsulfat), Platin, Platindioxyd.

Vorhandene hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen werden im allgemeinen bei der Reduktion abgespalten, falls diese mittels Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren erfolgt. Falls vorhandene Schutzgruppen nicht während der Reaktion abgespalten werden, dann können diese beispielsweise nach Beendigung der Reduktion der Oxogruppe durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren oder durch übliche Hydrolyse entfernt werden.

Bei den erfindungsgemässen Verfahren ist es häufig zweckmässig, die phenolischen Hydroxylgruppen sowie die sekundäre Aminogruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren bei Zimmertemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt z.B. bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn die sekundäre Aminogruppe sowie gegebenenfalls auch die phenolischen Hydroxygruppen durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt sind und Palladiumkatalysatoren verwendet werden. Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten,

so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutz-gruppe(n) beispielsweise unter Bedingungen wie sie oben angegeben sind, erfolgt.

Als Schutzgruppen für die sekundäre Aminogruppe kommen beispielsweise in Frage: a-Arylalkylreste, wie Benzylgruppe, a-Phenyläthylgruppe, Tritylrest, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen, wie zum Beispiel die p-Brom-oder p-Nitrobenzylgruppe; Hydroxycarbonylreste, wie die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, tert.-Butyl-hydroxycarbonylrest; die Trifluoracetylgruppe, der Phthalyl-rest, tert.-Butylcarboxygruppe, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche. Für die phenolischen Hydroxygruppen kommen grundsätzlich dieselben Reste in Betracht; zusätzlich sind hier beispielsweise auch einfache Acylgruppen, wie zum Beispiel niedere Alkanoylreste, wie Acetylgruppe, Formylgruppe, niedere Carbalkoxygruppen, geeignet.

Zusammenfassend lassen sich die wesentlichen Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber dem bekannten Verfahren so darstellen:

1. Unlösliche Zwischenprodukte fallen während der Reaktion nicht aus.

2. Höhere Ausbeuten (zum Beispiel 94,5% anstatt 66,5% entsprechend Beispiel 2 der Deutschen Patentschrift 1545725.

3. Kürzere Hydrierdauer.

4. Höhere Konzentration. Damit sind im gleichen Reaktionskessel erheblich grössere Chargen möglich, wodurch Lösungsmittel und Fabrikationskosten gespart werden.

5. Es gibt keine Schwierigkeiten bei der Ansatzvergrösse-rung.

6. Die Aufarbeitung ist einfacher als bisher.

7. Höhere Reinheit der Endprodukte wird erreicht.

8. Die Rückgewinnung des Lösungsmittels ist einfacher.

Beispiel 1

500 g 7-{3-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzyl-amino]-propyl}-theophyllin-hydrochlorid werden in 5 Liter Dimethylacetamid gelöst. Man setzt 25 g eines 10%igen Palla-dium-Kohle-Katalysators zu, erwärmt auf 70°C und hydriert unter Rühren bei dieser Temperatur und 2 bar Druck, bis sich die Hydriergeschwindigkeit merklich verlangsamt (ca. 2 Stunden). Anschliessend wird filtriert und nach Zugabe von weiteren 25 g des Palladiumkatalysators bei 6 bar zu Ende hydriert (2-3 Stunden). Man filtriert, destilliert im Wasserstrahlvakuum den grössten Teil des Lösungsmittels ab und versetzt mit 8 Liter Äthanol. Die Lösung wird 12 Stunden lang mit fliessendem Wasser gekühlt und die ausgefallene Substanz abgesaugt. Nun kocht man eine Stunde lang unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff mit 2 Liter Methanol, lässt auf 25°C abkühlen und saugt ab. Nach Trocknen im Vakuum bei 55°C erhält man 391 g (= 94,5% der Theorie) reines 7-{3-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthyl-aminoJ-propyl}-theophyllin-hydrochlorid.

F. 263-265°C.

Beispiel 2

50 g des in Beispiel 1 angewandten Ausgangsproduktes werden in 0,4 Liter N-Methyl-pyrrolidon-(2) gelöst und nach Zusatz von 5 g eines Palladium-Kohle-Katalysators ohne Überdruck bei 75°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man, destilliert das Lösungsmittel bei ca. 5 Torr im Wasserbad ab und kocht den Rückstand eine Stunde lang unter Rühren mit 90%igem Äthanol. Nach 20stündigem Stehen bei 20°C wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 31 g (= 75% der Theorie) des nach Beispiel 1 erhaltenen Produktes F. 262-264° C.

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Beispiel 3

850 g 7-{2-[2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzyl-amino]-äthyl}-theophyllin-hydrochlorid werden in 10 Liter Dimethylacetamid unter Zusatz von 60 g eines 5%igen Palla-dium-Kohle-Katalysators bei 5 bar Wasserstoffdruck und 50°C hydriert. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und kocht den Rückstand unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 1 Stunde lang mit 8 Liter absolutem Äthanol. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird abgesaugt und nochmals mit 5 Liter Äthanol wie oben gekocht. Die abgesaugte und getrocknete Substanz ist analytisch rein. Man erhält 460 g (= 89,2% der Theorie) 7-{2-[2-(3,4-Dihydro-xyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-äthyl}-theophyllin-hydrochlorid.

Zersetzungspunkt 186-188°C.

Die Ausgangssubstanz wird wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 643 g 3,4-Dibenzyloxy-co-bromaceto-phenon und 980 g 7-(2-Benzylaminoäthyl)-theophyllin in 10 Liter Toluol wird 4 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss gekocht. Man lässt auf 60°C abkühlen, saugt das gebildete

Hydrobromid ab, wäscht mit 0,5 Liter Toluol nach und lässt 15 Stunden lang im Kühlschrank stehen. Die auskristallisierte Base wird abgesaugt, in Methanol suspendiert und durch Verrühren mit 230 ml methanolischer Salzsäure in das s Hydrochlorid überführt. Nach 10 Stunden wird abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und bei 60°C getrocknet. Man erhält 834 g (= 78,4% der Theorie) 7-{2-[2-(3,4-Dibenzyl-oxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzylamino]-äthyl}-theophyllin-hydrochlorid vom F. 170-174°C.

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Beispiel 4

12 g 7-{3-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthylamino]-propyl}-theophyllin-hydrochlorid werden in 200 ml Diäthyl-acetamid unter Zusatz von 0,8 g Palladium-Kohle (5%ig) bei ls 60 bis 70°C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird filtriert, unter Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 90%igem Äthanol 1 Stunde lang ausgekocht. Am nächsten Tag wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 10,1 g (85%) 7-{3-[2-(3,5-20 Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-propyl}-theo-phyllin-hydrochlorid.

F. 262-265°C.

B