DK143753B - Fremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede alkyltheophyllinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede alkyltheophyllinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143753B DK143753B DK19678AA DK19678A DK143753B DK 143753 B DK143753 B DK 143753B DK 19678A A DK19678A A DK 19678AA DK 19678 A DK19678 A DK 19678A DK 143753 B DK143753 B DK 143753B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- hydrogenation
- groups
- preparation
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- -1 tert-butyl hydroxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
(19) DANMARK \£2
© da) FREMLÆGGELSESSKRIFT <ιυ 11+3753 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 19^/78 (51) |πΐ.α.» C 07 D 473/08 (22) Indleveringsdag 1 8. jan. 1978 (24) Løbedag 1 8. jan. 1978 (41) Aim. tilgængelig 18. jul. 1978 (44) Fremlagt 5· okt. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 17- jan. 1977, 2701629, DE
(71) Ansøger DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT, D-60CC Frankfurt 1, DE, (72) Opfinder Karl-Heinz Iftingler, DE: Erich Bickel, DE.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bureau.
t (54) Fremgangsmåde til fremstilling af basisk substituerede alkyltheophyl= linderivater.
Tysk patentskrift nr. 1.545.725 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.136.643 angår blandt andet en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel A (se formelblad), hvor Alk er en ligekaedet eller forgrenet alkylenkæde med 3 og flere C-atomer, og R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, ved katalytisk hydrogenering af ketoner med den almene formel B “ C formelblad), idet de phenoliske hydroXyc,rUpper oc,/eller det 7) basiske sekundære nitrogenatom kan være beskyttet med en benzylgrup- ; pe· j- Hydrogeneringen gennemføres i vand, methanol, ethanol eller ~ vand-alkohol-blandinger.
t i 2 143753
En stor ulempe ved hydrogeneringen af sådanne forbindelser består imidlertid deri, at der må arbejdes i stor fortynding, da udgangsketonerne er meget tungt opløselige. Hvis der for eksempel anvendes en udgangsketon med formlen B, ved hvilken det sekundære basiske nitrogenatom indeholder en benzylgruppe som beskyttelsesgruppe, bliver ved hydrogeneringen først denne benzylgruppe fraspaltet, således at den fremkomne næsten uopløselige keton selv ved højere temperaturer og store fortyndinger meget ofte udfælder i reaktionsbeholderen og derved inaktiverer katalysatoroverfladen således, at den i sig selv allerede vanskeligt hydrogenerbare keto-gruppe nu kun reduceres overordentligt langsomt og ufuldkomment. Debeskrevne ulemper gør sig navnlig bemærket i industriel målestok og produktions-målestok.
Som det for eksempel fremgår af tysk patentskrift nr.
1.545.725, kræves ved hydrogeneringen af ketoner med formlen B (eksempler 1, 2, 6 og 7) en 25- til 72-gange så stor opløsningsmiddelmængde i form af blandinger. Selv ved anvendelse af det undtagelsesvis ved katalytisk hydrogenering af tungtopløselige forbindelser benyttede dimethylformamid må for eksempel forproduktet fra eksempel 2 opløses i en 15 gange så stor mængde af dette opløsningsmiddel. Ved de for denne reaktion optimale temperaturer fra 60 til 70°C udfælder imidlertid også under disse betingelser den afbenzylerede keton B, hvorved den videre hydrogenering, navnlig ved store reaktionsmængder, vanskeligøres overordentligt. Ved de hertil nødvendige hydrogeneringstider på ca. 48 timer fremkommer farvede biprodukter, og det dannede, endnu stærkt ketonholdige slutprodukt må, til opnåelse af en for farmaceutisk anvendelse nødvendig renhed, efterhydrogeneres og omkrystalliseres under store tab. En storteknisk produktion er på denne måde meget kostbar og uøkonomisk.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af basisk substituerede alkyltheophyllinderivater med den almene formel I (se formelblad), hvor Alk er en ligekædet eller forgrenet alkylenkæde med 2-4 C-atomer, og R er hydrogen eller en methylgruppe, ved katalytisk hydrogenering af forbindelser med den almene formel II (se formelblad), hvor Alk og R er som ovenfor defineret, og idet de phenoliske hydroxygrupper og/eller det sekundære basiske nitrogenatom kan indeholde beskyttelsesgrupper, hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at hydrogeneringen foretages i et opløsningsmiddel med den almene formel III
3 143763 (se formelblad), hvor R', R" og R"' er ens eller forskellige og betyder alkylgrupper med 1-2 C-atomer, hvorhos R' sammen med R"1 også kan danne en alkylenbro med 3 eller 4 C-atomer.
Hvis reaktionsprodukterne endnu indeholder beskyttelsesgrupper, kan disse fraspaltes på hertil sædvanlig måde.
I formlerne I og II betyder Alk navnlig følgende grupper: -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH-CH2- eller -CH2-CH2-CH-,
Cli3 CB3
Det er overraskende, at de ovenfor beskrevne vanskeligheder ikke foreligger, når hydrogeneringen udføres i et opløsningsmiddel med den almene formel III. Hvis R' og R"1 i formlen III tilsammen danner en alkylenbro med 3 eller 4 C-atomer, er den almene formel i dette tilfælde Illa (se formelblad), hvor n «= 3 eller 4 og R" = CH3 eller C^.
De foretrukne opløsningsmidler med den beskrevne struktur er dimethylacetamid og N-methyl-pyrrolidon. Også blandinger af disse i handlen sædvanlige opløsningsmidler med vand er anvendelige, idet vandindholdet ikke skal udgøre mere end 50%. For eksempel er et vandindhold på op til 30% muligt. Vandindholdet udgør fortrinsvis mellem 0 og 10%.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver ketonerne med den almene formel II opløst i den 5- til 15-dobbelte mængde af et opløsningsmiddel med formlen III og efter tilsætning af hydrogeneringskatalysatoren hydrogeneret ved temperaturer mellem 20 og 100°C. Reaktionen kan gennemføres under tryk (for eksempel op til 50 bar, fortrinsvis 2-10 bar) eller trykløst. Skulle det ved enhver hydrogenering, som følge af tilstedeværelse af kontaktgiftspor, undertiden mulige tilfælde indtræde, at hydrogenoptagningen er meget utilstrækkelig, kan man filtrere og efter tilsætning af frisk katalysator hydrogenere til ende. Ved den ældre fremgangsmåde er dette ikke muligt, da den ved forhaling af reaktionen udfældende udgangsketon ikke længere på simpel måde lader sig skille fra katalysatoren. Til oparbejdning er det tilstrækkeligt med inddampning af den filtrerede hydrogeneringsopløsning i vakuum og rensning af inddamp-ningsresten ved sædvanlige metoder, såsom omkrystallisation, pm-fældning eller udkogning med et opløsningsmiddel, fortrinsvis med alkohol. Genvindingen af opløsningsmidlet ved inddampningen af reaktionsopløsningen er let mulig, da det ved hydrogeneringen af udgangs- 143753 4 ketoner, der indeholder benzyl-beskyttelsesgrupper, dannede toluen let kan fraskilles (høj kogepunktsforskel mellem toluen og de her anvendte opløsningsmidler).
Reduktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen foregår ved hjælp af katalytisk aktiveret hydrogen under anvendelse af sædvanlige metalkatalysatorer, der kommer i betragtning ved reduktion af en oxogruppe til en hydroxygruppe. Katalysatorerne kan komme til anvendelse med eller uden bærer. Navnlig egner sig ædelmetalkatalysatorer, såsom palladium (for eksempel palladium-kul,palladium på barriumsulfat), platin eller platindioxid.
Tilstedeværende hydrogenolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper bliver i almindelighed fraspaltet ved reduktionen, hvis denne foregår med hydrogen i nærværelse af palladiumkatalysatorer. Hvis tilstedeværende beskyttelsesgrupper ikke fraspaltes under reaktionen, kan disse for eksempel fjernes efter endt reduktion af oxo-gruppen ved behandling med hydrogen i nærværelse af palladiumkatalysatorer eller sædvanlig hydrolyse.
Ved den foreliggende fremgangsmåde er det ofte hensigtsmæssigt at beskytte de phenoliske hydroxygrupper såvel som den sekundære aminogruppe med i og for sig kendte beskyttelsesgrupper. Ofte er sådanne beskyttelsesgrupper allerede nødvendige for fremstillingen af udgangsforbindelserne. Disse beskyttelsesgrupper kan let fraspaltes fra slutprodukterne. Det drejer sig enten om let solvolytisk fraspaltelige acylgrupper eller ved hydrogenering fraspaltelige grupper, såsom benzylgruppen. De solvolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper bliver for eksempel fraspaltet ved forsæbning med fortyndede syrer ved stuetemperatur eller også ved kort kogning.
Alt efter arten af beskyttelsesgruppen foregår der imidlertid også allerede fraspaltning under fremgangsmådereaktionen. Dette er for eksempel tilfældet, når den sekundære aminogruppe såvel som eventuelt også de phenoliske hydroxygrupper er beskyttet med en benzyl-gruppe eller med en carbobenzoxygruppe, og der anvendes palladiumkatalysatorer . Hvis beskyttelsesgruppen ikke fraspaltes under reaktionen, kræves en simpel efterbehandling af reaktionsproduktet, hvorved fraspaltningen af beskyttelsesgruppen eller -grupperne for eksempel foregår under betingelser som de ovenfor beskrevne.
Som beskyttelsesgrupper for der sekundære aminogruppe kommer for eksempel følgende i betragtning: c/-arylalkylgrupper, såsom benzylgruppen,^-phenylethylgruppen, trityIgruppen, i benzenkernen 143753 5 substituerede benzylgrupper, såsom p-bromo^ eller p-nitrobenzyl-gruppen, hydroxycarbonylgrupper, såsom carbobenzoxygruppen, carbo-benzthiogruppen, eller tert.-butylhydroxycarbonylgruppen, trifluoro-acetylgruppen, phthalylgruppen, tert,-butylcarboxygruppen, p-toluen-sulfonylgruppen og lignende. Fpr de phenoliske hydroxygrupper kommer i det væsentlige de samme grupper i betragtning, og yderligere egner sig her for eksempel også simple acylgrupper, såsom lavere alkanoyl-grupper, f.eks. acetylgruppen eller formyigruppen, eller lavere car-balkoxygrupper.
Sammenfattende lader de væsentlige fordele ved den omhandlede fremgangsmåde sammenlignet med den kendte fremgangsmåde sig udtrykke ved følgende: 1. Uopløselige mellemprodukter udfælder ikke under reaktionen.
2. Højere udbytter (f.eks. 94,5% i stedet for 66,5% svarende til eksempel 2 i tysk patentskrift nr. 1.545.725).
3. Kortere hydrogeneringstid.
4. Højere koncentration. Herved er det i samme reaktionsbeholder muligt med betydeligt større charger, hvorved der spares opløsningsmiddel og fabrikationsomkostninger.
5. Der er ingen vanskeligheder i forbindelse med chargeforøgelse.
6. Oparbejdningen er simplere end hidtil.
7. Højere renhed hos slutproduktet opnås.
8. Genvinding af opløsningsmidlet er lettere.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
Eksempel 1 500 g 7-^ 3-Q-- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-oxo-ethyl-benzylaminc>7-propyl^-theophyllin-hydrochlorid blev opløst i 5 liter dimethylacet-amid. Der blev tilsat 25 g af en 10%'s palladium-kul-katalysator, opvarmet til 70°C og hydrogeneret under omrøring ved denne temperatur og et tryk på 2 bar, indtil hydrogeneringshastigheden var aftaget mærkbart (ca. 2 timer). Derefter blev der filtreret, og efter tilsætning af yderligere 25 g af palladiumkatalysatoren blev der hydrogeneret til ende ved 6 bar (2-3 timer). Der blev filtreret, hvorefter størstedelen af opløsningsmidlet blev afdestilleret i vand- 143753 6 strålevakuum, og der blev tilsat 8 liter ethanol. Opløsningen blev afkølet 12 timer med strømmende vand, og det udfældede stof blev frasuget. Derefter blev der kogt med 2 liter methanol 1 time under omrøring og gennemledning af nitrogen og derefter henstillet til afkøling til 25°C og frasuget. Efter tørring i vakuum ved 55°C vandtes 391 g (= 94,5% af de teoretiske) af rent (3,5-dihydroxyphe- ny1)-2-hydroxy-ethylamino^-propyl}-theophyllin-hydrochlorid, smp. 263-265°C.
Eksempel 2 50 g af det i eksempel 1 anvendte udgangsprodukt blev opløst i 0,4 liter N-methyl-pyrrolidon-(2) og efter tilsætning af 5 g palladium- kul-katalysator hydrogeneret uden overtryk ved 75°C. Efter endt hydrogenoptagning blev der filtreret, opløsningsmidlet blev afdestil-leret ved ca. 5 Torr i vandbad, og inddairpningsresten blev kogt 1 time under omrøring med 90%'s ethanol. Efter 20 timers henstand ved 20°C blev der frasuget, vasket med ethanol og tørret. Udbytte: 31g (= 75% af det teoretiske) af det i eksempel 1 vundne produkt, smp. 262-264°C.
Eksempel 3 850 g 7-(2-^5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-oxo-ethyl-benzylaming7-ethyl]-theophyllin-hydrochlorid blev i 10 liter dimethylacetamid under tilsætning af 60 g af en 5%’s palladium-kul-katalysator hydrogeneret ved 5 bar hydrogentryk og 50°C. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og inddampningsresten blev kogt under omrøring og gennemledning af nitrogen 1 time med 8 liter absolut ethanol. Efter 15 timers henstand ved stuetemperatur blev der frasuget og atter kogt med 5 liter ethanol som ovenfor. Det frasugede og tørrede stof var analytisk rent. Der vandtes 460 g (= 89,2% af det teoretiske) af 7(2-/2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-ethylamino7-ethyl)-theophyllin-hydrochlorid, dekomponeringspunkt 186-188°C.
Udgangsforbindelsen vandtes på følgende måde:
En opløsning af 643 g 3,4-dibenzyloxy-ld-bromoacetophenon og 980 g 7-(2-benzylaminoethyl)-theophyllin blev i 10 liter toluen kogt 4 timer under omrøring med tilbagesvaling. Der blev henstillet til afkøling til 60°C, og det dannede hydrobromid blev frasuget, efter-vasket med 0,5 liter toluen og henstillet 15 timer i køleskab. Den udkrystalliserede base blev frasuget, suspenderet i methanol og ved omrøring med 230 ml methanolisk saltsyre overført i hydrochloridet. Efter 10 timer blev der frasuget, vasket medkoId methanol og tørret 7 U37S3 ved 60°C. Der vandtes 834 g (= 78,4% af det teoretiske) 7-(2-,/5-(3, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-oxo-ethyl-benzylamlng7“ethyl)-theophyllin-hydrochlorid med smp. 170-174°C.
Eksempel 4 12 g 7-(3-/2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-ethylamino7-propyl)-theophyllin-hydrochlorid blev i 200 ml diethylacetamid under tilsætning af 0,8 g palladium-kul (5%'s) hydrogeneret ved 60-70°C. Efter optagning af den beregnede hydrogenmængde blev der filtreret, inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev udkogt med 90%'s ethanol i 1 time. Den næste dag blev der frasuget, vasket med ethanol og tørret. Der vandtes 10,1 g (85%) 7-(3-/?-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-ethylaming7-propyl)-theophyllin-hydrochlorid, smp. 262-265°C,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772701629 DE2701629A1 (de) | 1977-01-17 | 1977-01-17 | Verfahren zur herstellung von basisch substituierten alkyltheophyllinderivaten |
| DE2701629 | 1977-01-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK19678A DK19678A (da) | 1978-07-18 |
| DK143753B true DK143753B (da) | 1981-10-05 |
| DK143753C DK143753C (da) | 1982-03-22 |
Family
ID=5998819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK19678A DK143753C (da) | 1977-01-17 | 1978-01-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede alkyltheophyllinderivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150227A (da) |
| JP (1) | JPS5390293A (da) |
| AR (1) | AR219732A1 (da) |
| AT (1) | AT356137B (da) |
| AU (1) | AU511128B2 (da) |
| BE (1) | BE862964A (da) |
| CA (1) | CA1083571A (da) |
| CH (1) | CH631984A5 (da) |
| DE (1) | DE2701629A1 (da) |
| DK (1) | DK143753C (da) |
| EG (1) | EG12898A (da) |
| ES (1) | ES466032A1 (da) |
| FI (1) | FI64373C (da) |
| FR (1) | FR2377401A1 (da) |
| GB (1) | GB1565762A (da) |
| GR (1) | GR66065B (da) |
| IT (1) | IT1155770B (da) |
| MX (1) | MX5834E (da) |
| NL (1) | NL179820C (da) |
| PT (1) | PT67531B (da) |
| SE (1) | SE425973B (da) |
| ZA (1) | ZA78261B (da) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL128805C (da) * | 1965-11-16 | |||
| AT308139B (de) | 1970-07-27 | 1973-06-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkyltheophyllinen, ihren Isomeren und Säureadditionssalzen |
| US3728346A (en) * | 1971-07-16 | 1973-04-17 | Degussa | Hydroxyphenylhydroxyalkylaminoalkyltheophyllines |
-
1977
- 1977-01-17 DE DE19772701629 patent/DE2701629A1/de active Granted
- 1977-12-21 US US05/862,977 patent/US4150227A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-01-13 PT PT67531A patent/PT67531B/pt unknown
- 1978-01-13 GR GR55156A patent/GR66065B/el unknown
- 1978-01-16 AT AT28678A patent/AT356137B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 IT IT47656/78A patent/IT1155770B/it active
- 1978-01-16 ES ES466032A patent/ES466032A1/es not_active Expired
- 1978-01-16 SE SE7800500A patent/SE425973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 CA CA295,031A patent/CA1083571A/en not_active Expired
- 1978-01-16 CH CH42378A patent/CH631984A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 DK DK19678A patent/DK143753C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 NL NLAANVRAGE7800511,A patent/NL179820C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 EG EG23/78A patent/EG12898A/xx active
- 1978-01-16 BE BE6046310A patent/BE862964A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 AU AU32472/78A patent/AU511128B2/en not_active Expired
- 1978-01-16 ZA ZA00780261A patent/ZA78261B/xx unknown
- 1978-01-16 MX MX786777U patent/MX5834E/es unknown
- 1978-01-16 AR AR270722A patent/AR219732A1/es active
- 1978-01-16 FI FI780137A patent/FI64373C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 JP JP366378A patent/JPS5390293A/ja active Granted
- 1978-01-17 GB GB1796/78A patent/GB1565762A/en not_active Expired
- 1978-01-17 FR FR7801188A patent/FR2377401A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4150227A (en) | 1979-04-17 |
| ES466032A1 (es) | 1978-10-01 |
| JPS625157B2 (da) | 1987-02-03 |
| AU3247278A (en) | 1979-07-26 |
| DK143753C (da) | 1982-03-22 |
| BE862964A (fr) | 1978-07-17 |
| AU511128B2 (en) | 1980-07-31 |
| NL179820B (nl) | 1986-06-16 |
| SE7800500L (sv) | 1978-07-18 |
| SE425973B (sv) | 1982-11-29 |
| DE2701629A1 (de) | 1978-07-20 |
| CH631984A5 (de) | 1982-09-15 |
| CA1083571A (en) | 1980-08-12 |
| MX5834E (es) | 1984-08-01 |
| AT356137B (de) | 1980-04-10 |
| FI780137A7 (fi) | 1978-07-18 |
| FI64373B (fi) | 1983-07-29 |
| ZA78261B (en) | 1978-12-27 |
| GB1565762A (en) | 1980-04-23 |
| PT67531A (de) | 1978-02-01 |
| NL179820C (nl) | 1986-11-17 |
| IT1155770B (it) | 1987-01-28 |
| PT67531B (de) | 1979-06-12 |
| NL7800511A (nl) | 1978-07-19 |
| FR2377401B1 (da) | 1980-02-22 |
| DK19678A (da) | 1978-07-18 |
| AR219732A1 (es) | 1980-09-15 |
| IT7847656A0 (it) | 1978-01-16 |
| FR2377401A1 (fr) | 1978-08-11 |
| DE2701629C2 (da) | 1987-08-20 |
| FI64373C (fi) | 1983-11-10 |
| EG12898A (en) | 1980-10-31 |
| JPS5390293A (en) | 1978-08-08 |
| GR66065B (da) | 1981-01-15 |
| ATA28678A (de) | 1979-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sheehan et al. | An improved procedure for the condensation of potassium phthalimide with organic halides | |
| Weiner | Reaction of phenyl isocyanate with N, N-dimethylformamide | |
| CN113292507A (zh) | 一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法 | |
| HU214822B (hu) | Javított eljárás szubsztituált indolonszármazékok előállítására | |
| DK143753B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede alkyltheophyllinderivater | |
| Horning et al. | Synthesis of phenols from diazonium tetrafluoroborates; a useful modification | |
| Shin et al. | Synthesis of albonoursin | |
| Snyder et al. | Mannich Reactions of Pyrimidines. I. 2, 6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidine1 | |
| DK143898B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af indoler | |
| BARKENBUS et al. | The Beckmann Rearrangement of Some Heterocyclic Ketoximes | |
| US4151210A (en) | Process for the production of phenylalkyl sulphones | |
| Carney et al. | Investigations in Heterocycles. XVIII. The Synthesis of 1, 2-Disubstituted 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4-quinazolinethiones1 | |
| Kiang et al. | Reactions of acetonedicarboxylic anhydride (tetrahydropyrantrione) and its mono-and di-acetyl derivatives with amines | |
| PL172906B1 (pl) | Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej | |
| NO115019B (da) | ||
| Sheehan et al. | The synthesis of oxygen analogs of cepham. A new bicyclic system | |
| US3412093A (en) | New adenine derivatives and method for their preparation | |
| US3647879A (en) | Alpha-haloacetylanilino-alpha-alkoxyacetophenones | |
| US4716167A (en) | 2-amino-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| Long | 8-R-thio-and 8-R-sulfonylcaffeine derivatives | |
| US3980649A (en) | Process for the manufacture of pyrimidine derivatives | |
| Dootson | CXII.—Condensation of methyl acetonedicarboxylate constitution of orcinoltricarboxylic esters | |
| Robev | 3-Cyanopyridine derivatives from arylidenemalononitriles and N-monosubstituted arylacetamidines | |
| Thorpe et al. | CLXXIII.—The formation and reactions of iminocompounds. Part XVIII. The condensation of cyclo hexanones with cyanoacetamide involving the displacement of an alkyl group | |
| NO147753B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av basisk substituerte alkylteofyllinderivater. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |