CH630885A5

CH630885A5 - Process for preparing tricyclic compounds, and the use of these compounds.

Info

Publication number: CH630885A5
Application number: CH1316472A
Authority: CH
Inventors: Harold Francis Hodson; John Frederick Batchelor; John Henry Gorvin
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1971-09-08
Filing date: 1972-09-07
Publication date: 1982-07-15
Also published as: BE788514A; JPS4834865A; FR2154476A1; LU66018A1; AR209571A1; IL40320A0; DD114946A5; FR2154476B1; NL7212174A; AU4640672A; DD106263A5; IL40320A; IE37007L; DE2243997A1; IE37007B1

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen, welche zur Herstellung von sich zur Behandlung von allergischen Reaktionen beim Menschen oder bei Säugetieren eignenden Arzneimitteln bestimmt sind, sowie Anwendungen dieser Verfahren.

Es wurde gefunden, dass tricyclische Verbindungen der Formel 1 gemäss Patentanspruch 1 bei Säugetieren und bei Säugetierpräparaten in vitro bei allergischen Reaktionen, die mit der Bildung von Antikörpern, welche z.B. für das Asthma beim Menschen verantwortlich sind, verbunden sind, als Inhibitoren wirken. Diese Wirkung ist der Unterdrückung des Auftretens von für die Auslösung des anaphylaktischen Schocks verantwortlichen Stoffen zuzuschreiben.

Die Hemmwirkung der Verbindungen der Formel 1 konnte wie folgt nachgewiesen werden:

a) Bei Tests, welche die Ansprechempfindlichkeit einer passiven Hautanaphylaxe (PCA-Test) auswerten, wobei die Hautreaktion gemessen wird, welche aufgrund einer Wechselwirkung zwischen einem intravenös injizierten spezifischen Antigen und einem zellfixierten aktiven Antikörper, welcher zuvor in die Haut eines Säugetiers injiziert worden war, auftritt (siehe z.B. Z. Ovary, Fedn. Proc. Am. Soc. Exp. Biol.

24 (1965), 94;

b) durch Messen der freiwerdenden Histaminmenge nach der Antigenbildung bei peritonealen Mastzellen aus aktiv sinsibilisierten Ratten [siehe z.B.: 1. Acta Pharmacol, et Toxi-col. 30, Supp. 1 (1971); 2. Thorax 27/1 (1972), 38]; sowie c) durch Messen der freiwerdenden Histaminmenge aus zerkleinertem menschlichem Lungengewebe, welches passiv in vitro mit aktiven Antikörpern sensibilisiert worden war, sobald diese mit dem homologen Antigen in Aktion getreten waren [siehe Br. Med. J. 3 (1968), 272].

Die Wirkung der Säuren der Formel I wurde bei den obigen Versuchsreihen unter Verwendung von Lösungen des Carboxylatanions nachgewiesen.

Der Einfachheit halber werden Verbindungen der Formel 1, worin entweder Z1 oder Z2 oder beide Gruppen eine Alkylcarboxylatgruppe bedeuten, im folgenden als «Ester» der Verbindungen der Formel 1 bezeichnet. Die Bezeichnung «Amide» der Verbindungen der Formel 1 wird für Verbindungen der Formel 1 verwendet, worin entweder Z1 oder Z2 oder beide Gruppen eine gegebenenfalls substituierte Carboxamidgruppe bedeuten. Die Bezeichnung «Salze» der Verbindungen der Formel 1 wird für Verbindungen der Formel 1 verwendet, worin entweder Z1 oder Z2 oder beide Gruppen eine Carboxylatsalzgruppe bedeuten.

Die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen der Formel 1 umfassen die Ammoniumsalze, die Alkalimetallsalze, wie beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, ferner die Erdalkalisalze, wie beispielsweise die Magnesium-und Calciumsalze, sowie die Salze organischer Basen, beispielsweise die Aminsalze, wie z.B. die Triäthanolamin- und Diäthylaminosalze, sowie die Piperazin- und Morpholinsalze.

Von besonderem Wert sind die wasserlöslichen Salze der Verbindungen der Formel 1, vorzugsweise die Salze, welche eine Löslichkeit von mindestens 1 mg pro ml aufweisen.

Für die anti-allergische Aktivität der Salze der Formel 1 ist das Anion verantwortlich, während die Natur des Kations nichts zur Aktivität beisteuert. Für medizinische Zwecke ist es jedoch notwendig, dass das Kation pharmazeutisch annehmbar ist.

Geeignete substituierte Carboxamidgruppen umfassen u.a. die N-Alkyl- und N,N-Dialkyl-substituierten Carboxamidgruppen, worin der Alkylanteil eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ist.

Die in den Ansprüchen vom Schutz ausgenommenen Verbindungen sind aus den folgenden Veröffentlichungen bekannt:

Helv. China. Acta 50, 1406 (1967)

J. Chem. Soc. 1955, 2686; 1957, 3228; 1954, 4676; 1929,

2203

J. Chem. Soc., Section C1966,1729

J. Am. Chem. Soc. 71, 3223 (1949); 72, 4250 (1950); 65, 836

(1943); 32, 379 (1910); 58, 1443 (1936)

Bull. Internat. Acad. Polonaise 1934, 5-7a, 348 Yuki Gosei Kagaku Koykai Shi 17, 53 (1959); 20, 668 (1962) Fuel 42(5), 347 (1963)

Ukr. Khim. Zh. 30(9), 938 (1964)

J. Org. Chem. 35(8), 2762 (1970)

Annalen 229, 151 (1885); 496, 170 (1932)

Monatshefte für Chemie 35, 443 (1908); 29, 763 (1908); 32,

143 (1911)

Chem. Zvesti 8, 178 (1954)

Ann. Chim. Phys. 21(8), 131 (1910)

Rad. Jugoslav Akad. Znanoski Umjetnosti 232, 165 Chem. Zentr. 1, 1353 (1938)

Zh. Fiz. Khim. 37, 371 (1963)

Holzforschung 15, III (1961); 17, 21 (1963)

Beilstein, Handbuch der organischen Chemie 835; 10/1,405,

Syst. 1323; 10/2, 583, Syst. 1323 Bull. Soc. Chim. Beiges 75, 9 Khim. Prora. Ukr. 1966, 23

US-PS 2 377 040, 3 096 343, 2 794 813, 3 089 879, 2 967 187,

3 189 527 CH-PS 247 603

GB-PS 908 193, 321 916,314 020,1 063 995 DE-PS 1 080 529, 1 046 317, 2 143 437 SU-PS 147 192, 62 203 FR-PS 1 453 062.

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Als neue Erzeugnisse können nach den vorliegenden Verfahren insbesondere festes Dinatriumfluorenon-2,7-dicarb-oxylat, das Monohydrat des Dinatriumfluorenon-2,7-dicarb-oxylates und Teilchen des Dinatriumfluorenon-2,7-dicarb-oxylates mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 [im hergestellt werden.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind:

Fluorenon-2,7-dicarbonsäure;

Mononatriumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure;

Dinatriumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure;

Dikaliumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure;

Calciumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure;

Magnesiumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure;

Diammoniumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure;

Fluorenon-2,7-dicarboxamid;

Dimethylfluorenon-2,7-dicarboxylat;

Acridon-2,7-dicarbonsäure;

Xanthon-2,6-dicarbonsäure;

Dinatriumxanthon-2,7-dicarboxylatsalz;

Dinatriumanthrachinon-2,6-dicarboxylatsalz;

7-ChIorfluorenon-2-carbonsäure;

7-Äthylfluorenon-2-carbonsäure;

7-Cyanofluorenon-2-carbonsäure;

7-Acetylfluorenon-2-carbonsäure;

7-Nitrofluorenon-2-carbonsäure;

7-Methoxyfluorenon-2-carbonsäure;

Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure;

Dinatriumxanthon-2,6-dicarboxylatsalz;

Diäthylxanthon-2,6-dicarboxylat;

Dihexylfluorenon-2,7-dicarboxylat;

Natriumsalz der 7-Hexyloxyfluorenon-2-carbonsäure;

Bisäthanolaminsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure;

Bisäthanolaminsalz der Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure;

Dikaliumsalz der Acridon-2,6-dicarbonsäure;

Dikaliumsalz der 10-Methylacridon-2,7-dicarbonsäure;

Dimethylacridon-2,6-dicarboxylat;

Acridon-2,6-dicarboxamid;

Xanthon-2,6-dicarboxamid;

Dimethylxanthon-2,6-dicarboxamid.

Besonders wirksame Verbindungen der Formel 1 sind u.a.: FIuorenon-2,7-dicarbonsäure;

Xanthon-2,6-dicarbonsäure;

Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Säuren.

Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel 1, worin entweder Z1 oder 7? oder beide Gruppen ein Carboxy-latderivat, z.B. ein Amid, einen Ester oder ein Salz, bedeuten, durch eine geeignete Behandlung der entsprechenden Säure hergestellt. Es ist jedoch in einigen Fällen möglich, solche Verbindungen ohne vorherige Isolierung der Carbonsäure herzustellen. Entweder geschieht dies durch Wahl geeigneter Reagenzien oder durch Bildung der gewünschten Derivate der Säure in einem Reaktionsgemisch, ohne zuerst die Säure zu isolieren.

Die Oxydation von Verbindungen der Formel 2, worin Y1 und/oder Y2 Niederalkylgruppen sind, an diesen Gruppen ,kann mit den herkömmlichen Oxydationsmitteln, wie z.B. saurer oder alkalischer wässriger Kaliumpermanganatlösung, durchgeführt werden. Weitere Beispiele für Oxydationsmittel in diesem Falle sind u.a.: Chromtrioxyd beispielsweise in Gegenwart von Essigsäure oder Schwefelsäure; Sauerstoff in Gegenwart eines herkömmlichen Katalysators, wie z.B. Blei-, Kobalt- oder Mangansalzen, insbesondere Bleiacetat; oder aber wässrige Lösungen von Natriumdichromat.

Die Oxydation von Verbindungen der Formel 2, worin Y1 und/oder Y2 eine Gruppe -C(=0)R bedeuten, an diesen

Gruppen, lässt sich ebenfalls mit herkömmlichen Oxydationsmitteln durchführen. Solche sind beispielsweise: Chromtrioxyd in Gegenwart von Essigsäure oder Schwefelsäure; wässrige Lösungen von Salzen von unterchloriger oder unter-bromiger Säure in Gegenwart einer Base; Natrium- oder Ka-liumdichromat in Gegenwart von Essigsäure; oder Salpetersäure. Diese Oxydationsvorgänge werden vorteilhafterweise unter Erhitzen in flüssiger Phase durchgeführt.

Die Oxydation von Verbindungen der Formel 2 an den Gruppen Y3 und/oder Y4 lässt sich ebenfalls mit herkömmlichen Oxydationsmitteln, wie Salpetersäure, wässrigen Lösungen von unterchloriger oder unterbromiger Säure in Gegenwart einer Base, mit Chromtrioxyd beispielsweise in Gegenwart von Essigsäure oder Schwefelsäure, oder mit wässrigen Lösungen von Natriumdichromat, durchführen.

Die Oxydation von Verbindungen der Formel 2, worin Y4 eine Methylengruppe und Y3 eine Bindimg, Sauerstoff oder -NR, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin Y3 und Y4 jeweils =CH- bedeuten, lässt sich ebenso mit herkömmlichen Oxydationsmitteln, wie beispielsweise Sauerstoff in Gegenwart von «Triton B» in Pyri-dinlösung, oder mit Sauerstoff in Gegenwart von Kalium-t-butoxyd, t-Butanol und Dimethylsulfoxyd, durchführen.

Verbindungen der Formel 2 können gegebenenfalls zu Di-carboxylatsäuren oder Salzen der Formel 1 oxydiert werden. Die Oxydation wird in diesem Fall mit Oxydationsmitteln wie Chlortrioxyd beispielsweise in Gegenwart von Essigsäure oder Schwefelsäure, oder mit wässriger Natriumdichromat-lösung, vorgenommen. Im Falle von Verbindungen der Formel 2, worin weder Y1 noch Y2 eine Alkylgruppe bedeuten, kann die Oxydation ebenfalls mit herkömmlichen Oxydationsmitteln, wie beispielsweise wässrigen Lösungen von Salzen der unterbromigen oder unterchlorigen Säure in Gegenwart einer Base oder mit Salpetersäure, durchgeführt werden.

Vorzugsweise werden die oben beschriebenen Oxydationsvorgänge, bei denen wässrige Natriumdichromatlösungen verwendet werden, bei erhöhter Temperatur in verschlossenen Behältern durchgeführt. Die Oxydation der Gruppen Y1 und Y2 wird in solch einem Falle vorzugsweise bei einer Temperatur von 200 bis 210°C durchgeführt Die Oxydation des Xanthonkerns in solch einem Falle wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 240 bis 260°C vorgenommen. Die Oxydation des tricyclischen Anthracens, des Dialkylanthracens oder des Anthronkerns wird dabei vorzugsweise bei einer Temperatur von 250 bis 260°C durchgeführt.

Pharmazeutisch annehmbare Salze von Säuren der Formel 1 können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Dies kann beispielsweise durch Neutralisation der entsprechenden Carbonsäure mit einer geeigneten Brönsted-Base oder durch doppelte Umsetzung eines Salzes einer Säure der Formel 1 mit einem Salz, welches das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Kation enthält, geschehen. Die Carbonsäure kann dabei entweder in isolierter Form oder gelöst im Reaktionsgemisch, welches bei der Herstellung der Säure, z.B. nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren, entsteht, eingesetzt werden.

Geeignete Brönsted-Basen sind organische Basen, wie z.B. Äthanolamin, und Basen, welche Ammonium und Alkalimetall und Erdalkalimetall-Kationen enthalten. Eine doppelte Umlagerung kann von Vorteil in einem Ionenaustauscher-Harz vorgenommen werden, wobei eine Lösung eines Salzes einer Säure der Formel 1 durch ein Kationen austauschendes Harz geschickt wird, wobei das Harz mit einem pharmazeutisch verwendbaren Kation der geeigneten Base beladen ist. Ferner lässt sich die doppelte Umsetzung auch in einer gewöhnlichen Lösung zwischen einem Salz einer Säure der Formel 1 und einem Salz mit dem gewünschten pharmazeutisch verwendbaren Kation vornehmen. Für die Herstellung phar-

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mazeutisch verwendbarer Salze der Formel 1 lassen sich eine oder mehrere der nachfolgenden Methoden anwenden: 1) Umsetzung einer Verbindung der Formel 15

d worin eine der Gruppen Y' und Y8 ein Wasserstoffion und die andere Gruppe ein Wasserstoffion oder ein Kation des gewünschten Salzes bedeutet, in einem polaren Medium mit einer Base des gewünschten Salzes oder wenn Y' und Y8 zusammen oder getrennt ein einzelnes oder zwei Kationen bedeuten, welche von dem Kation des gewünschten Salzes verschieden sind und wenn Z3 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat.

2) Umsetzung einer Verbindung der Formel 16

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worin Y7 und Y8, welche gleich oder verschieden sein können, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe Y1 bedeuten, wie sie in der Formel 2 definiert ist, mit einer geeigneten Brönsted-Base in einem polaren Medium oder im Fall, wenn die Brön-sted-Base kein Hydroxylion enthält, in Gegenwart von Wasser. Beispiele einer geeigneten Brönsted-Base sind die Alkali-und Erdalkalioxyde und Hydroxyde zur Herstellung der entsprechenden Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Formel 1. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Erwärmung durchgeführt.

Die Salze der Verbindung der Formel I können aus einem Reaktionsmedium durch jedes bekannte Isolierungsverfahren von Salzen aus einer Lösung in einem polaren Medium isoliert werden. So können die Salze beispielsweise durch Ausfällen des Salzes oder durch Entfernen des polaren Mediums isoliert werden.

Das Ausfällen des Salzes kann durch Auskristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch erfolgen oder durch Zugabe eines Basenüberschusses oder eines Salzes, so dass bei dem zu isolierenden Salz die Kationen eine Konzentration erreichen, die grösser ist als die für das zu isolierende Kation erforderliche Molverhältnis.

Das Auskristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch kann derart durchgeführt werden, dass man zu einer Salzlösung der Verbindung der Formel 1 in einem polaren Medium ein anderes mit dem ersten polaren Lösungsmittel mischbares polares Lösungsmittel zusetzt, in dem das Salz der Verbindung der Formel 1 weniger gut löslich als in dem bereits zuerst vorliegenden Lösungsmittel ist.

Das Entfernen des polaren Mediums kann durch Abdampfen erfolgen, beispielsweise durch Gefriertrocknung oder durch azeotrope Destillation.

Vorzugsweise werden die Salze der Verbindung der Formel 1 vor dem Verarbeiten zu einer pharmazeutischen Zubereitung gereinigt. Diese Reinigung kann auf jede bekannte Weise erfolgen. Ein besonders günstiges Reinigungsverfahren sieht die Isolierung eines rohen festen Salzes der Verbindung der Formel 1 aus dem Reaktoinsgemisch vor, worin dieses Salz hergestellt worden war. Diese Isolierung kann auf die bereits oben beschriebenen Arten erfolgen; Lösen des Salzes in Salzsäure; Isolierung der entsprechenden Säure als Feststoff; Neutralisation der Säure der Formel 1 mit einer Brönsted-Base, deren Kation das Kation des gewünschten Salzes der Verbindung der Formel 1 ist. Entfernen der festen Verunreinigungen durch Filtrieren Isolierung des Salzes der Verbindung der Formel 1 auf die bereits oben beschriebene Weise.

Für gewöhnlich kann eine Säure der Formel 1 vor der Neutralisierung durch Umkristallisieren oder durch Isolierung aus einem N,N-Dimethylformamid-addukt und anschliessendes Erhitzen des Adduktes zur Entfernung des N,N-Dimethylformamids gereinigt werden.

Die Ester und Amide der Säuren der Formel 1 lassen sich auf jede bekannte Weise herstellen. Diese umfasst einmal die Veresterung der Säure oder des Säurechlorids mit einem Alkylalkohol, wobei der entsprechende Alkylester resultiert, oder die Umsetzung der Säure oder des Säurechlorids mit Ammoniak oder mit einem Alkylamin, wobei das entsprechende Amid oder das N-alkylsubstituierte Amid resultiert. Ebenso können die Verbindungen der Formel 1, worin Z1 und Z2 verschieden sind und die Verbindungen entweder Säuren, Ester, Amide und Salze sind, auf die oben beschriebenen Arten und gegebenenfalls durch teilweise Hydrolyse hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel 1 sind bei der Behandlung oder Prophylaxe verschiedener allergischer Affektionen, bei denen die Reaktion eines von aussen wirkenden Antigen mit dem dagegen wirkenden Antikörper primär verantwortlich ist, beispielsweise bei allergischem Asthma, Heuschnupfen (allergische Rhinitis), allergisch bedingter Bindehautentzündung, ulcerösen Aphthen der Mundschleimhaut, Ekzemen und allergisch bedingter Urticaria, von besonderem Nutzen.

Die Grösse einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der Formel 1 variiert natürlich je nach der Art und dem Schweregrad der zu behandelnden Allergie und hängt natürlich auch von der Art der Verbindung der Formel 1 und seiner Darreichungsform ab. Im allgemeinen liegt die Dosis in einem Bereich von 2 |ig bis 100 mg pro Kilo Körpergewicht eines Säugetiers.

Im Fall einer bereits oben erwähnten allergischen Affektion, beispielsweise bei allergischem Asthma, ist eine Dosis von 5 (ig bis 0,5 mg, vorzugsweise 20 (ig bis 0,2 mg, beispielsweise ungefähr 0,1 mg, einer Verbindung der Formel 1 pro Kilo Körpergewicht des zu behandelnden Patienten angezeigt, wenn die Darreichung über die Lunge erfolgt. Wird eine Zubereitung intravenös verabfolgt, so liegt eine geeignete Dosis bei 0,2 bis 100 mg einer Verbindung der Formel 1 pro Kilo Körpergewicht des Patienten. Im Fall einer oralen Zubereitung liegt die Dosis bei 2 bis 50 mg einer Verbindung der Formel 1 pro Kilo Körpergewicht. Liegt eine Zubereitungsform für die Nase vor, beispielsweise zur Behandlung einer allergischen Rhinitis, so ist die geeignete Dosis 2 (ig bis 4 mg einer Verbindung der Formel 1 pro Kilo Körpergewicht des Patienten.

Im Fall von Fluorenon-2,7-dicarboxylatsalzen haben sich die nachfolgend aufgeführten Dosen zur Behandlung von allergischem Asthma als besonders günstig erwiesen. Alle diese Dosen basieren auf dem Gewicht der freien Dicarbonsäure und sind die Dosen pro Kilo Körpergewicht des Patienten: Pulmonare Darreichung bei allergischem Asthma: 20 ng bis 0,2 mg, vorzugsweise 0,1 mg;

Intravenöse Darreichung: 1 bis 10 mg;

Orale Darreichung: 10 bis 40 mg;

Nasale Darreichung bei allergischer Rhinitis: 10 (ig bis 0,4 mg.

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Die pharmazeutischen Zubereitungen der nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen der Formel 1 enthalten letztere als Wirkstoff und können auch einen oder mehrere pharmazeutisch verwendbare Trägerstoffe oder andere therapeutische Ingredientien aufweisen. Die Zubereitungsformen umfassen Zubereitungen zur oralen, rektalen, ophthalmologischen, pulmonaren, nasalen, dermatologischen, lokalen oder parenteralen Darreichung, einschliesslich der subcutanen, intramuskulären und intravenösen Verabreichung. In jedem Fall hängt natürlich die Darreichungsform von der Art und dem Schweregrad der zu behandelnden Allergie und von der Art des Wirkstoffes ab. Die Zubereitungen können auch in Einzeldosen vorliegen. Die Zubereitungsarten können nach den bekannten gallenischen Gesichtspunkten erfolgen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Verbindungen zur oralen Darreichung können in Form von Kapseln, Cachets oder Tabletten vorliegen, wobei jede Einheit eine bestimmte Wirkstoffmenge enthält. Ferner können sie als Pulver oder Granulate, als Lösungen oder als Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit einer nichtwässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Emul-sion vorliegen. All diese Zubereitungsformen können auf bekannte Weise hergestellt werden. Bei all diesen Zubereitungen wird der Wirkstoff mit dem Trägerstoff oder mit einem oder mehreren anderen Ingredientien zusammengebracht. Im allgemeinen werden die Zubereitungen derart hergestellt, dass man den Wirkstoff mit den flüssigen Trägerstoffen oder den fein verteilten festen Trägerstoffen oder beiden zusammen gründlich mischt und sodann, wenn nötig die Mischung in die gewünschte Form bringt. So wird beispielsweise eine Tablette durch Pressen oder Formen hergestellt, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren Hilfststoffen. Dieses Tablettenpressen erfolgt vorzugsweise aus dem in Pulver- oder Granularform freifliessenden Wirkstoff, der gegebenenfalls mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Stoff oder einem Dispersionsmittel vermischt wird in einer geeigneten Maschine. Die Tabletten lassen sich durch Formen einer Mischung der pulverisierten Verbindung mit den eventuellen Hilfsstoffen, welche mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet sind, in einer geeigneten Maschine herstellen. Vorzugsweise enthält jede Tablette 200 bis 500 mg des Wirkstoffes und jedes Cachet oder jede Kapsel 500 bis 2000 mg des Wirkstoffes.

Eine besonders bevorzugte Form einer pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von allergischem Asthma ist eine Zubereitung, die über den buccalen Weg in der Lunge wirksam wird. Natürlich lassen sich auch andere allergische Affektionen mittels dieser pulmonaren Verabreichung behandeln.

Vorzugsweise ist die Zubereitung derart, dass Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 ^m vorzugsweise 1 bis 6 [im welche den Wirkstoff enthalten, in die Lungen eines Patienten eingebracht werden. Dies sichert eine maximale verabreichte Wirkstoffmenge an die alveolären Lungenbläschen, wobei der Wirkstoff darin zurückgehalten wird und so eine maximale Wirkung hervorrufen kann. Solche Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form eines trockenen Pulvers zur Verabreichung in einer Pulver-Inhalations-Vorrichtung oder in Pulversprays vor.

Vorzugsweise enthalten die Pulver für diese pulmonare Darreichung Teilchen, welche den Wirkstoff enthalten und deren Durchmesser Zumindestens 98% grösser als 0,5 [im und Zumindestens 95 % kleiner als 7 (im ist. Am meisten bevorzugt sind Pulverteilchen, deren Durchmesser Zumindestens 95% grösser als 1 [im und Zumindestens 90% kleiner als 6 jim ist.

Die Zubereitungen in Form von trockenen Pulvern weisen den Wirkstoff vorzugsweise in Teilchen auf, deren Durchmesser zwischen 0,5 und 7 (im, vorzugsweise 1 bis 6 (im ist. Vorzugsweise enthalten diese Zubereitungen ein festes Verdünnungsmittel in Form eines feinen Pulvers. Diese Zubereitungen liegen im allgemeinen in einer lochbaren Kapsel aus einem pharmazeutisch verwendbaren Material vor, beispielsweise aus Gelatine. Diese Zubereitungen werden im allgemeinen durch Zerkleinern des Wirkstoffes, gegebenenfalls zusammen mit einem festen Verdünnungsmittel, hergestellt. Bei Bedarf kann dann das resultierende Pulver in eine lochbare Kapsel aus einem pharmazeutisch verwendbaren Material abgefüllt werden. Andere nützliche Formen einer Zubereitung der vorliegenden Substanzen zur pulmonaren Administration sind die selbstzerstäubenden Zubereitungen. Diese selbstzerstäubenden Zubereitungen können entweder Pulver verteilende Zubereitungen oder Zubereitungen sein, welche den Wirkstoff in Form von Tröpfchen einer Lösung oder einer Suspension verteilen.

Selbsttreibende puderabgebende Zubereitungen enthalten vorzugsweise dispergierte Teilchen des festen Wirkstoffes mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 (im, vorzugsweise 1 bis 6 (im, und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt unter 18°C bei Atmosphärendruck. Das flüssige Treibmittel kann jedes bekannte Treibmittel sein, welches sich zur medizinischen Darreichung eignet und kann einen oder mehrere Niederalkylkohlenwasserstoffe oder halogenisierte Nieder-alkylkohlenwasserstoffe oder deren Mischungen enthalten. Chlorierte und fluorierte Niederalkylkohlenwasserstoffe sind als Treibmittel besonders bevorzugt. Im allgemeinen nehmen die Treibmittel 50-99,9 Gew.-% der Zubereitung ein, während der Wirkstoff 0,1 bis 20 Gew.-%, beispielsweise 2 Gew.-%, der Zubereitung ausmacht. Die pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffe in solchen selbstzerstäubenden Zubereitungen können andere Bestandteile zusätzlich zum Treibstoff sein. Insbesondere können dies ein oberflächenaktives Mittel oder ein festes Verdünnungsmittel oder beide zusammen sein. Die oberflächenaktiven Mittel dienen hauptsächlich zur Verhütung der Zusammenballung der Wirkstoffteilchen und helfen mit, den Wirkstoff in Suspension zu halten. Besonders geeignet sind flüssige, nichtionische oberflächenaktive Mittel und feste anionische oberflächenaktive Mittel oder deren Mischungen. Geeignete flüssige nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind Substanzen, deren hy-drophiles-Iipophiles Gleichgewicht (HLB, siehe: Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1, 311-326 (1949) unter 10 liegt. Im besonderen sind dies Ester und partielle Ester von Fettsäuren mit aliphatischen mehrwertigen Alkoholen, beispielsweise das Sorbitanmonooleat und das Sorbitantrioleat, bekannt unter dem Handelsnamen «Span 80» und «Span 85». Das flüssige nichtionische oberflächenaktive Mittel kann bis zu 20 Gew.-% der Zubereitung ausmachen, obwohl deren Konzentration vorzugsweise besser unter 1 Gew.-% der Zubereitung liegt. Geeignete feste anionische oberflächenaktive Mittel umfassen die Alkalimetall-, Ammonium- und Amin-salze des Dialkyl-sulphosuccinats, worin die Alkylgruppen 4 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen, und der Alkylbenzol-sulfonsäure, worin die Alkylgruppe 8 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist. Die festen anionischen oberflächenaktiven Mittel können ebenfalls bis zu 20 Gew.-% der Zubereitung ausmachen, obwohl auch ihre Konzentration vorzugsweise unter einem Gew.-% liegt.

Feste Verdünnungsmittel werden von Vorteil dann in solche selbstzerstäubenden Zubereitungen eingearbeitet, wenn die Dichte des Wirkstoffes sehr stark von der Dichte des Treibmittels abweicht, und die Verdünnungsmittel somit dazu beitragen, den Wirkstoff in Suspension zu halten. Das feste Verdünnungsmittel liegt dabei in Form eines feinen Pulvers s

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vor, welches vorzugsweise eine Teilchengrösse wie die des Wirkstoffes aufweist. Geeignete feste Verdünnungsmittel sind unter anderem Natriumchlorid und Natriumsulfat.

Zubereitungen der vorliegenden Substanzen können auch in einer selbstzerstäubenden Form vorliegen, in der der Wirkstoff in Lösung enthalten ist. Solche selbstzerstäubenden Zubereitungen können einen Wirkstoff, ein Treibmittel und Co-Lösungsmittel enthalten, vorzugsweise enthalten sie auch noch einen als Antioxydans wirkenden Stabilisator. Das Treibmittel ist im allgemeinen mindestens eine der oben genannten Substanzen. Co-Lösungsmittel werden nach ihrer Löslichkeit im Treibmittel, ihrer Fähigkeit den Wirkstoff aufzulösen und nach ihrer Beschaffenheit und dem niedrigsten Siedepunkt ausgewählt. Geeignete Co-Lösungsmittel sind Niederalkylaiko-hole und Äther sowie deren Mischungen. Die Co-Lösungsmittel können 5 bis 40 Gew.-% der Zubereitung ausmachen, obwohl vorzugsweise nicht mehr als 20 Gew.-% in der Zubereitung vertreten sind.

Die als Antioxydantien wirkenden Stabilisatoren können in diesen Lösungszubereitungen eingearbeitet sein, um das Zerstören des Wirkstoffes zu verhindern. Es sind für gewöhnlich Alkalimetall-ascorbate oder -bisulfide. Vorzugsweise liegen sie in einer Menge bis zu 0,25 Gew.-% der Zubereitung vor.

Die selbstzerstäubenden Zubereitungen können auf jede bekannte Art hergestellt werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff entweder als Teilchen in Suspension in einer geeigneten Flüssigkeit oder in einer bis zu 20% igen (Gewicht pro Volumen) Lösung in einem geeigneten Co-Lösungsmittel mit irgend einem anderen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff vermischt werden. Die resultierende Mischung wird abgekühlt und in einen geeigneten gekühlten Behälter eingefüllt. Sodann wird das Treibmittel in flüssiger Form zugesetzt und der Behälter verschlossen.

Andererseits können solche selbstzerstäubenden Zubereitungen durch Mischen des Wirkstoffes entweder in Teilchen oder in einer 2-20%igen (Gewicht pro Volumen) alkoholischen oder wässrigen Lösung und gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen hergestellt werden. Anschliessend wird das erhaltene Gemisch, gegebenenfalls mit etwas Treibmittel, in ein entsprechendes Gefäss eingefüllt, das Gefäss verschlossen und das Treibmittel unter Druck in das Gefäss bei Umgebungstemperatur durch ein Ventil im Behälter injiziert. Dieses Ventil ist ein fester Teil des Behälters und wird später dazu verwendet, die Zubereitung dosiert wieder freizugeben. Vorzugsweise wird der Behälter luftleer gemacht, wie dies bei der Herstellung von selbstzerstäubenden Zubereitungen üblich ist.

Für solch eine selbstzerstäubende Zubereitung eignen sich Behälter mit einem manuell zu betätigenden Ventil aus Aluminium, rostfreiem Stahl oder unzerbrechlichem Glas. Das Ventil sollte natürlich die gewünschte Sprühwirkung aufweisen, d.h. der aus dem Ventil austretende Sprühnebel soll natürlich die oben erwähnte charakteristische Teilchengrösse aufweisen. Vorzugsweise liegt dabei ein Messventil vor, welches bei jeder Betätigung des Ventils eine genau festgesetzte Menge der Zubereitung beispielsweise ungefähr 50 oder 1001 der Zubereitung freisetzt, beispielsweise ungefähr 50 oder 100 1 der Zubereitung bei jeder Sprühung.

Die vorliegenden Verbindungen können auch in Form ihrer wässrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung, gegebenenfalls auch steril, zur Verwendung in einem Vernebier oder Atomiseur verarbeitet sein, wobei ein beschleunigter Luftstrom einen feinen Nebel aus kleinen Tröpfchen der Lösung bewirkt. Diese Zubereitungen enthalten für gewöhnlich einen Geschmackstoff, wie beispielsweise Saccharinnatrium und ein flüchtiges Öl. Ausserdem können ein Puffer, wie beispielsweise Natriumphosphat, ein Antioxydans, wie beispielsweise Natriummetabisulfit, und ein oberflächenaktives Mittel eingearbeitet werden. Vorzugsweise enthält solch eine Zubereitung auch ein Konservierungsmittel, wie beispielsweise Methylhydroxybenzoat.

Zubereitungsformen der vorliegenden Substanzen zur parenteralen Darreichung enthalten für gewöhnlich sterile, wässrige Lösungen des Wirkstoffes, welche vorzugsweise mit dem Blut des zu behandelnden Patienten isotonisch sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Darreichung ebenso subcutan oder intramuskulär erfolgen kann. Diese Zubereitungen werden für gewöhnlich so hergestellt, dass man den Wirkstoff in Wasser löst und diese Lösung sodann dem menschlichen Blut isotonisch macht und sterilisiert.

Die Zubereitungen für die lokale Verwendung umfassen Zubereitungen zum Aufbringen auf die Haut, in die Augen, die Nase und den Mund.

Zubereitungen zur Verwendung für die Haut umfassen Lotions und Crèmes, welche flüssige oder halbfeste Emulsionen, entweder Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsio-nen, umfassen, die vorzugsweise 0,2-5 Gew.-% pro Volumen des Wirkstoffes enthalten. Zur lokalen Anwendung auf der Haut können auch Salben verwendet werden, welche den Wirkstoff zu 0,2 bis 5 % (Gewicht pro Volumen) in einer halbfesten Basis gelöst oder dispergiert enthalten. Für gewöhnlich enthalten solche halbfesten Basen flüssige oder halbfeste Kohlenwasserstoffe, tierische Fette, Wollalkohol oder ein «Macrogol», nötigenfalls mit einem Emulgator. Vorzugsweise enthalten die Crèmes oder Salben auch ein Konservierungsmittel, wie beispielsweise Methylhydroxybenzoat.

Zubereitungen zur Verwendung am Auge sind meistens Augentropfen, welche den Wirkstoff in wässriger oder öliger Lösung enthalten, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,2 bis 5 Gew.-% pro Volumen. Solche Lösungen sind vorzugsweise fungostatisch und bakteriostatisch und werden mit Vorteil steril hergestellt. Ferner können auch Augensalben Verwendung finden, welche vorzugsweise denselben Wirkstoffgehalt aufweisen. Im allgemeinen liegt der Wirkstoff in Form eines Salzes vor und ist entweder in einer halbfesten Salbengrundlage gelöst oder fein verteilt darin suspendiert.

Zubereitungen zur Darreichung in der Nase umfassen Pulver, selbstzerstäubende oder Sprayzubereitungen, die den bereits beschriebenen Zubereitungen zur pulmonaren Darreichung sehr ähnlich sind, jedoch eine etwas grössere Teilchengrösse, nämlich 10 bis 200 (im aufweisen. Im Fall von selbstzerstäubenden Lösungen und Sprayzubereitungen kann diese Wirkung durch ein Ventil erzielt werden, welches die gewünschte Sprüheigenschaft aufweist, das heisst welches einen Sprühnebel der gewünschten Teilchengrösse erzeugt, oder durch Einbringen des Medikaments als suspendiertes Pulver mit eingestellter Teilchengrösse. Auf diese Weise wird die Zubereitung grösstenteils in der Nase zurückgehalten, ohne in die Lunge zu gelangen. Eine andere Zubereitungsform zur Verabreichung in der Nase umfasst ein grobes Pulver mit einer Teilchengrösse von 20 bis 500 [im, welches ähnlich wie Schnupftabak angewendet wird, das heisst durch eine rasche Inhalation durch die Nase aus einem Pulverbehälter, welcher nahe unter die Nase gehalten wird. Eine andere nasale Zubereitungsform sind Nasentropfen, welche 0,2 bis 5 % (Gewicht pro Volumen) des Wirkstoffes in wässriger oder öliger Lösung enthalten.

Zur lokalen Darreichung im Mund eignen sich unter anderem Lutschtabletten, welche 10 bis 100 mg des Wirkstoffs in einer Geschmacksgrundlage, für gewöhnlich Rohrzucker und Gummi arabicum oder Tragacanth, enthalten. Ferner eignen sich dazu Pastillen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 100 mg in einer inerten Grundlage, wie beispielsweise

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Gelatine und Glycerin oder Rohrzucker und Gummi arabicum.

Andere therapeutisch wirksame Zusätze zur Einarbeitung in die oben beschriebenen Zubereitungen, insbesondere bei den Zubereitungen zur Behandlung von allergischem Asthma, sind die Bronchiodilatoren. Es können Bronchiodilatoren jeglicher Art verwendet werden, besonders eignen sich jedoch Bronchiodilatoren, wie Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoäthanin und die physiologisch verwendbaren Säureadditionssalze davon, insbesondere das Isoprenalinsulfat. Im allgemeinen liegt der Bronchiodilator in der Zubereitung in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-% des anderen vorliegenden Wirkstoffes vor.

Nachstehend sind Ausführungsbeispiele der erfindungs-gemässen Verfahren beschrieben. Sind für die Verbindungen der Formel 1 keine Schmelzpunkte angegeben, so zersetzen sich die Verbindungen bei Temperaturen unter ihrem Schmelzpunkt und/oder ihre Schmelzpunkte liegen bei Temperaturen, welche mittels der herkömmlichen Techniken nicht mehr einfach zu bestimmen sind.

Beispiel 1 Fluorenon-2,7-dicarbonsäure a) 440 g in 500 ml trockenem 1,2-Dichloräthan suspendiertes Aluminiumchlorid wurden gerührt und bei 0°C tropfenweise mit 162 ml (175 g) Essigsäureanhydrid versetzt. Die erhaltene Lösung wurde sodann unter Rühren bei 0°C zu einer Lösung aus 125 g Fluoren in 700 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Hälfte des Di-chloräthans bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in eine Mischung aus Eis und 2n-Salzsäure gegossen. Die resultierende Substanz wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Die Substanz war 2,7-Diacetylfluoren.

Schmelzpunkt: 177 bis 180°C.

b) 75,6 g fein gemahlenes 2,7-Diacetylfluoren wurden zu einer gerührten Lösung von 14 g Natriumhydroxyd in 3,5 Litern 4,5 %iger Natriumhypochloritlösung gegeben. Die Mischung wurde auf 80°C fünf Stunden lang erhitzt, sodann abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit einem Liter heissem Wasser versetzt, filtriert, um nicht umgesetztes 2,7-Diacetylfluoren zu entfernen. Das Filtrat wurde sodann zweimal mit Dichlormethan ausgewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der resultierende schwach gelbe Niederschlag wurde filtriert, gut mit Wasser ausgewaschen und getrocknet, worauf die reine Fluorenon-2,7-di-carbonsäure resultierte.

Schmelzpunkt: 410°C (Zersetzung).

Beispiel 2 Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure

3,09 g 2,6-Dimethylanthracen, 21,0 g Natriumdichromat und 75 ml Wasser wurden zusammen bei 215°C in einem Autoklaven 20 Stunden lang erhitzt. Die resultierende Mischung wurde zur Entfernung des Chromoxydes filtriert und die Flüssigkeit mit überschüssiger Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Säure wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,14 g einer dunkelbraunen Substanz resultierten. Das Rohprodukt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und bei 156°C bei einem Druck von 15 mm Hg getrocknet, wonach die Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure resultierte.

Beispiel 3 Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure

15,4 g 2,6-Dimethylanthrachinon, 78,0 g Chromtrioxyd und 675 ml Eisessig wurden zusammen unter Rückfluss 64

Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Rohprodukt aus und wurde abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und bei 110°C drei Tage lang getrocknet, wonach 5 fiie Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure resultierte. Die Analyse der Substanz ergab 64,69 Gew.-% Kohlenstoff und 3,15 Gew.-% Wasserstoff.

10

Beispiel 4 F luorenon-2-carbonsäure

Eine Lösung aus 86 g 2-Acetylfluoren in 1075 ml Essigsäure wurde langsam bei 60°C mit 1020 g Natriumdichromat 15 und anschliessend mit 185 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluss und Rühren drei Stunden lang erhitzt, abgekühlt und in 6 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gut mit Wasser ausgewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde mit 520 ml n-Na-20 triumhydroxydlösung erwärmt und das Gemisch filtriert. Das wässrige Filtrat wurde dreimal mit je 60 ml Dichlormethan ausgewaschen, sodann auf dem Dampfbad erhitzt und vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Das gelbe Reaktionsprodukt wurde abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und im 25 Vakuum getrocknet. Es resultierte die Fluorenon.-2-carbon-säure.

Schmelzpunkt: > 300°C.

30

Beispiel S Anthrachinon-2-carbonsäure

3 g 2-Methylanthrachinon wurden in 15 ml Schwefelsäure gelöst, die Lösung abgekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt. 35 Die Mischung wurde sodann erneut gekühlt und während der portionsweisen Zugabe von 9 g pulverisiertem Natriumdichromat heftig gerührt und schliesslich auf dem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt. Danach wurde abgekühlt und das Ganze mit 100 ml Wasser versetzt. Der feste Niederschlag 40 wurde abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und mit heisser, verdünnter wässriger Ammoniaklösung (60 ml Wasser und 2 ml Ammoniak mit einer Dichte von 0,88 bei 15°C) versetzt. Die Lösung wurde heiss filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Der schwach gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, 45 mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Es resultierte die Anthrachinon-2-carbonsäure.

Schmelzpunkt: 291° bis 292°C.

Der Schmelzpunkt blieb nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid unverändert.

50

Beispiel 6 Anthrachinon-2,7-dicarbonsäure

55 5,15 g (21,8 mMol) 2,7-Dimethylanthrachinon wurden mit 26,00 g Chromtrioxyd (200% Überschuss) in 250 ml Eisessig 65 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die dunkelgrüne Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser wurde mit Eisessig und anschlies-60 send mit Wasser ausgewaschen, wonach eine schwach grüne Substanz resultierte, die bei 100°C getrocknet wurde. Das Rohmaterial wurde sodann aus siedendem Dimethylformamid umkristallisiert, mit Aktivkohle entfärbt und in der Siedehitze filtriert. Der Feststoff, welcher sich beim Abkühlen ab-65 schied, wurde abfiltriert, mit etwas eiskaltem Dimethylform-iamid ausgewaschen und unter Vakuum bei 155°C getrocknet. Es resultierte die Anthrachinon-2,7-dicarbonsäure.

Schmelzpunkt: 399° bis 401°C.

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Beispiel 7 Methylfluorenon-2-carboxylat

3 g Fluorenon-2-carbonsäure in 150 ml trockenem Methanol wurden mit Schwefelsäure versetzt und die Mischung unter Rühren 72 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und danach abgekühlt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Methanol und anschliessend mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Es resultierte das Methylfluorenon-2--carboxylat.

Schmelzpunkt: 182° bis 185°C.

Beispiel 8 7-Nitrofluorenon-2-carbonsäure

Eine Lösung von 1,4 g 2-Acetyl-7-nitrofluoren in 100 ml Essigsäure wurde portionenweise mit 6,85 g Natriumdichromat versetzt, anschliessend wurden 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und das Ganze unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwas abgekühlt, sodann in 600 ml heisses Wasser gegossen, abgekühlt und filtriert. Der resultierende Feststoff wurde mit 0,5%iger wässriger Ka-Iiumhydroxydlösung erwärmt und heisst filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Säure wurde durch Filtrieren abgetrennt, gut mit heissem Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es resultierte die 7-Nitrofluorenon-2-carbonsäure.

Schmelzpunkt: 325° bis 327°C.

Beispiel 9 Dinatriumanthrachinon-2,6-dicarboxylat

0,50 g Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure wurde in Natrium-carbonatlösung (1 Äquivalent 0,18 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser) unter Erwärmen gelöst. Da sich das Dina-triumsalz nicht nach dem Abkühlen abtrennte, wurde die Lösung auf ungefähr ein Drittel ihres Volumens eingeengt und stark mit Äthanol verdünnt. Der jetzt abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, bei 100°C getrocknet und als Dihy-drat analysiert.

Elementaranalyse:

berechnet: C 51,09 H 2,68 gefunden: C 50,67 H 2,78

Beispiel 10 7-Methoxyfluorenon-2-carbonsäure

Eine Suspension von 1,2 g 2-Acetyl-7-methoxyfluoren in 50 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhypochloritlösung, welche 200 mg Natriumhydroxyd enthielt, wurde gerührt und 5 Stunden lang bei 80°C erhitzt, sodann auf 0°C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde verworfen. Der Niederschlag bestand aus dem Ausgangsmaterial und dem Natriumsalz des Reaktionsproduktes. Er wurde nacheinander mit einmal 50 ml und zweimal 25 ml heissem Wasser versetzt und heiss filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol resultierte die 7-Methoxyfluorenon-2-carbonsäure.

Schmelzpunkt: > 300°C.

Beispiel 11 Xanthon-2,7-dicarbonsäure a) Xanthon-2,7-dicarbonitril, welches durch eine Sandmeyer-Reaktion aus 2,7-Diamino-xanthon hergestellt worden war, wurde hydrolysiert. Dies geschah durch 24stündiges Erhitzen unter Rückfluss mit 25 Teilen einer 60 gew. %igen wässrigen Schwefelsäure unter Zugabe von 10 Teilen Eisessig, um die Löslichkeit zu verbessern. Der nach dem Abküh-5 len ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid resultierte die Xanthon-2,7-dicarbon-säure als ein weisser Feststoff.

Schmelzpunkt: ungefähr 420°C (Zersetzung), io b) 1,75 g 2,7-Dimethylxanthon, welches nach dem Verfahren nach Köbrich [Annalen 664, (1963), 96] hergestellt worden war, wurden in 70 ml einer Mischung von einem Teil Eisessig und einem Teil Essigsäureanhydrid unter Rühren bei 60° bis 65°C erhitzt. Zur gleichen Zeit wurde langsam eine 15 warme Lösung von 3,5 g Chromtrioxyd in 70 ml einer Mischung aus einem Teil Esigsäure und einem Teil Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe (nach ungefähr 20 Minuten) wurde die Mischung unter Rühren 7 Stunden lang auf 70° bis 75°C erwärmt und sodann über 20 Nacht stehen gelassen. Der abgeschiedene Feststoff wurde ausgewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es resultierte die Xanthon-2,7-dicarbonsäure, welche mit der Carbonsäure, die im Abschnitt a) hergestellt worden war, identisch war.

25 c) 1 ml des Natriumsalzes des p-Hydroxybenzonitrils wurde mit 1 Mol 2,4-Dicyanonitrobenzol in trockenem Di-methylsulfoxyd 18 Stundenlang auf 105°C zur Bildung des 4-(2,4-Dicyanophenoxy)benzonitrils (Schmelzpunkt 222° bis 223°C) erhitzt. Diesen Feststoff erhielt man durch Verdün-30 nen des Reaktionsgemisches mit Wasser und durch anschliessende Reinigung durch Kristallisieren aus Essigsäure. Die Verbindung wurde mit einer Mischung aus 25 Teilen einer 60 gew.Oigen wässrigen Schwefelsäure und 10 Teilen Eisessig hydrolysiert, wobei das Gemisch 24 Stunden lang un-35 ter Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen trennte sich die Diphenyläther-2,4,4'-tricarbonsäure ab. Bei der Tricar-bonsäure wurde ein Ringschluss vorgenommen, und zwar entweder a. durch Erhitzen auf 300°C während 5 Minuten, oder 40 b. durch Lösen in konzentrierter Schwefelsäure, Erhitzen auf 100°C während drei Stunden und anschliessendem Verdünnen mit Wasser.

Der auf die beiden Weisen erhaltene Feststoff wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wonach die Xanthon-45 -2,7-dicarbonsäure resultierte, welche mit den in den oberen Abschnitten a) und b) hergestellten Carbonsäuren identisch war.

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Beispiel 12 Dinatriumfluorenon-2,7-dicarboxylat

10 g Fluorenon-2,7-dicarbonsäure wurden mit 6,28 g «Analar»-Natriumbicarbonat und 300 ml Wasser gerührt. Nach dem Erwärmen entstand ein klare gelbe Lösung, welche 55 unter vermindertem Druck auf ca. 50 ml eingeengt und mit 500 ml warmem Äthanol versetzt wurde. Der resultierende schwach gelbe Feststoff wurde aufgefangen, getrocknet und erwies sich als das Dinatriumfluorenon-2,7-dicarboxylat-mo-nohydrat.

Die erhaltene Verbindung, welche die Formel

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65

Nao2c

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12

aufwies (Synonym: Dinatrium-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat) lieferte bei dem Dispergieren in «Nujol MuH» das Infrarotspektrum, welches in der Figur 1 gezeigt ist.

Beispiel 13 Dikaliumfluorenon-2,7-dicarboxylat

0,534 g Fluorenon-2,7-dicarbonsäure wurden in warmem Wasser, welches 0,544 g «Analar»-Kaliumcarbonat enthielt, gelöst. Die gelbe Lösung wurde bei vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt und mit Äthanol versetzt. Der resultierende schwach gelbe Feststoff wurde aufgefangen und bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck getrocknet. Es resultierte das hydratisierte Dikaliumfluorenon-2,7-dicarboxyIat.

Beispiel 14 Dinatriumfluorenon-2,7-dicarboxylat a) Herstellung des 2,7-Diacetylfluorens

875 g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 750 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert, die Mischung unter Kühlen in einem Eis-Salz-Bad gerührt und 282 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Diese Zugabe geschah mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die interne Temperatur zwischen 0 und 10°C gehalten werden konnte. Nach Beendigung der Zugabe wurde eine Lösung von 200 g Fluoren in 800 ml 1,2-Dichloräthan tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wonach das Kühlbad wieder eingesetzt wurde. Zur gleichen Zeit wurde soviel 3n-Salzsäure langsam zugesetzt, dass sich zwei klare Phasen ohne irgendeinen suspendierten Feststoff bildeten.

Die Mischung wurde bei vermindertem Druck destilliert, um alle organischen Lösungsmittelreste zu entfernen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, das Rohprodukt wurde sorgfältig mit Wasser auf einem Filter ausgewaschen und in einem Ofen bei ungefähr 100°C getrocknet. Anschliessend wurde aus siedendem Toluol umkristallisiert, wonach das 2,7-Diacetylfluoren resultierte.

Schmelzpunkt: 180°C.

b) Herstellung des Dinatriumsalzes der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure

30 g fein gemahlenes 2,7-Diacetylfluoren wurden in 1,0 1 Natriumhypochloritlösung (ungefähr 8 % verfügbares Chlor) suspendiert und die Suspension unter Rühren auf 90°C erhitzt. Das Erwärmen wurde für fünf Stunden fortgesetzt, wobei das bei der Umsetzung gebildete Chloroform abdestilliert wurde. Am Ende der 5 Stunden wurden 100 g Natriumchlorid zugesetzt und die Suspension unter Rühren auf ungefähr 30°C abgekühlt und der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt. Dieser Feststoff wurde in einen Behälter gefüllt, 500 ml Wasser wurden zugesetzt und das Ganze auf ungefähr 80°C erwärmt. Die Lösung wurde filtriert, um nichtumgesetztes 2,7-Diacetylfluoren zu entfernen. Das Filtrat wurde auf 40°C erwärmt und überschüssiges Natriumchlorid zugesetzt, um das Dinatriumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure auszufällen.

Beispiel 15

Dinatriumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure

30 g Fluorenon-2,7-dicarbonsäure wurden in 300 ml Wasser unter Rühren suspendiert und mit einer ungefähr 10%-igen Natriumhydroxydlösung neutralisert.

Zu der Lösung wurden 3 g Kohle hinzugefügt und das

Ganze bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt. Danach wurde die Mischung durch ein «Hyflo» - Bett filtriert.

Das Filtrat wurde in einen sauberen Becher eingebracht und 1200 ml filtriertes Methanol zugesetzt, um das feste Dinatriumsalz auszufällen, welches abfiltriert unter Rühren in filtriertem Methanol suspendiert erneut abfiltriert mit Methanol ausgewaschen und in einem Vakuumofen bei 100°C getrocknet wurde. Es resultierte das feste Dinatriumfluore-non-2,7-dicarboxylat.

Beispiel 16

Mononatriumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure

9,906 g des Monohydrats des Dinatriumsalzes der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure wurden in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde gerührt und während 15 Min. tropfenweise mit 6 ml 5n-SaIzsäure versetzt. Sodann wurde bei Zimmertemperatur weitere 15 Min. und bei 50°C eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Die schwach gelbe Substanz wurde ausgewaschen und im Vakuum zum Monohydrat des Mononatriumsalzes der Fluore-non-2,7-dicarbonsäure getrocknet. Das Reaktionsprodukt wurde sodann in «Nujol Mull» dispergiert und zeigte das in der Fig. 2 abgebildete Infrarotspektrum.

Beispiel 17 Kalziumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure

2 g Monohydrat des Dinatriumsalzes der Fluorenon-2,7--dicarbonsäure wurden unter leichtem Erwärmen in 10 ml Wasser gelöst, gerührt und mit einer Lösung von 3 g Kalziumnitrat in etwas Wasser versetzt. Die Mischung wurde einige Minuten lang erwärmt und der schwach gelbe Niederschlag abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck getrocknet. Es resultierte das Dihydrat des Kalziumsalzes der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure, welches in «Nujol Mull» dispergiert wurde und das in der Fig. 3 abgebildete Infrarotspektrum ergab.

Beispiel 18

Magnesiumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure

2 g des Monohydrats des Dinatriumsalzes der Fluorenon--2,7-dicarbonsäure in 10 ml warmem Wasser wurden gerührt und mit 1,7 g in Wasser gelöstem Magnesiumnitrat versetzt. Der resultierende schwach gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck getrocknet. Es resultierte das Dihydrat des Magnesiumsalzes der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure, welches in «Nujol Mull» dispergiert wurde und das in der Fig. 4 gezeigte Infrarotspektrum ergab.

Beispiel 19

Dikaliumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure

4,0 g Fluorenon-2,7-dicarbonsäure wurden in Portionen zu einer gerührten Lösung von 2,06 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser zugegeben und das Ganze über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit überschüssigem Äthanol versetzt, um einen gelben Feststoff auszufällen, der abfiltriert, mit Äthanol ausgewaschen und bei 100°C im Vakuum getrocknet wurde. Es resultierte das wasserfreie Dikaliumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure, welches in «Nujol Mull» dispergiert wurde und das in der Fig. 5 abgebildete Infrarotspektrum ergab.

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Beispiel 20

Diammoniumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure

2 g Fluorenon-2,7-dicarbonsäure wurden in 40 ml Wasser suspendiert, mit einem Überschuss an Ammoniaklösung mit einer Dichte von 0,88 bei 15°C versetzt und unter Rühren auf 50°C erwärmt. Nach 45 Min. hatte sich der Feststoff aufgelöst und die Lösung wurde mit 150 ml Äthanol versetzt und auf 0°C abgekühlt. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es resultierte das wasserfreie Diammoniumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure, welches in «Nujol Mull» dispergiert wurde und das in der Fig. 6 abgebildete Infrarotspektrum ergab.

Beispiel 21 Xanthon-2,6-dicarbonsäure

0,9 g 2,6-Dimethylxanthon (hergestellt nach der Methode von Köbrich [Annalen 664, (1963), Seite 96] wurden unter Druck mit 3,6 g Natriumdichromat und 55 ml Wasser bei 240° bis 250°C 23 Stunden lang erhitzt. Die resultierende Mischung wurde abfiltriert und das feste Material sorgfältig mit heissem Wasser extrahiert. Die vereinigten Filtrate, welches zum Sieden erhitzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurden, ergaben beim langsamen Abkühlen einen feinen Niederschlag aus Xanthon-2,6-dicarbonsäure (Synonym: 9-Oxoxanthen-2,6-dicarbonsäure).

Schmelzpunkt: > 400°C.

Beispiel 22 Dinatrium-9-oxoxanthen-2,6-dicarboxylat

9-Oxoxanthen-2,6-dicarbonsäure wurde in Dimethylformamid gelöst und mit zwei Äquivalenten einer methanolischen n-Natriummethoxydlösung neutralisiert. Nach Zugabe weiteren Methanols entstand ein Niederschlag aus Dinatrium-9--oxoxanthen-2,6-dicarboxylat. Dieser kristallisierte mit 3 Mol Kristallwasser pro Mol Dinatrium-9-oxoxanthen-2,6-dicarb-oxylat aus und war in Wasser löslich.

vorhergegangenen Beispielen weiter verarbeitet. Es resultierte die 7-Brom-f luorenon-2-carbonsäure.

Schmelzpunkt: > 300°C.

5 Beispiel 25

7-Äthyl-fluorenon-2-carbonsäure a) 2,67 g Essigsäureanhydrid in 10 ml Dichloräthan wurden tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten (0°C)

io Suspension von 6,95 g Aluminiumchlorid in 20 ml Dichloräthan hinzugefügt. Das Kühlen und Rühren wurde während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 4,61 g 2-Äthyl-fluoren in 50 ml Dichloräthan fortgesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und

15 sodann durch tropfenweise Zugabe von 40 ml 2n-Salzsäure zu der gekühlten Lösung zersetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonat-lösung ausgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingedampft.

20 Der Rückstand wurde aus Petroläther (ca. 250 ml, Siedepunkt: 60° bis 80°C) umkristallisiert. Es resultierte das 2-Ace-ty 1-7-äthylf luoren.

Schmelzpunkt: 120° bis 122°C.

b) Eine Lösung von Natriumhypobromit wurde durch tropfenweise Zugabe von 27,5 g (9,4 ml) Brom zu einer gekühlten (0°C) gerührten Lösung von 17,2 g Natriumhydroxyd in 600 ml Wasser hergestellt. 6,74 g 2-Acetyl-7-äthylfluoren wurden unter Rühren zugesetzt und die gerührte Mischung auf 70°C erwärmt, diese Temperatur 5 Stunden lang gehalten und das Ganze bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat auf 60°C erhitzt und mit 300 g Natriumacetat versetzt. Das so ausgefällte Natriumsalz wurde abfiltriert, in sehr wenig heissem Wasser gelöst und mit Salzsäure in die freie Säure übergeführt. Das Reaktionsprodukt wurde abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es resultierte die reine 7-Äthylfluorenon-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C. Die Dünnschichtchromatographie ergab, dass die Substanz als einheitliches Produkt vorlag.

30

35

Beispiel 23 7-Chlor-fluorenon-2-carbonsäure

4 g bei 60° in 40 ml Essigsäure gelöstes 2-Acetyl-7-chlor-fluoren wurden mit 25 g Natriumdichromat in Portionen von jeweils ungefähr 5 g versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in einen Liter kaltes Wasser gegossen. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und bei Zimmertemperatur mit 50 ml einer 10% igen Lösung von Ammoniak mit einer Dichte von 0,88 bei 15°C in Wasser gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert und der Feststoff mit 50 ml einer 2%-igen Lösung von Ammoniak mit einer Dichte von 0,88 bei 15°C in Wasser erneut extrahiert. Nach dem Ansäuern der vereinigten ammionakalischen Auszüge mit Schwefelsäure resultierte die 7-Chlor-fluorenon-2-carbonsäure.

Schmelzpunkt: > 300°C.

Beispiel 24 7-Brom-fluorenon-2-carbonsäure

4 g in 40 ml heisser Essigsäure gelöstes 2-Acetyl-7-brom-fluoren wurden portionenweise während 45 Minuten mit 25 g Natriumdichromat versetzt. Anschliessend wurden noch 7,5 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und sodann wie in den

Beispiel 26 7-Butyl-fluorenon-2-carbonsäure

45 a) Eine Mischung aus 11,3 g 2-Butyrylfluoren, 4,16 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 9 ml 100%igem Hydrazin-hydrat in 104 ml Äthylenglycol wurde eine Stunde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Mischung wurde sodann langsam so lange destilliert, bis der Siedepunkt 185°C

50 erreicht hatte und sodann weiter unter Rückfluss drei Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit ca. 300 ml Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Äther auf die übliche Weise isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol resultierte das 2-Butylfluoren.

55 Schmelzpunkt: 65° bis 66,5°C.

b) 6,1 g 2-Butylfluoren wurden auf die in Beispiel 25 beschriebene Weise wie das 2-Äthylfluoren acetyliert. Dazu wurden 3,08 g Essigsäureanhydrid und 8,66 g Aluminiumchlorid in Dichloräthan benötigt. Das Reaktionsprodukt wurde aus

60 Petroläther umkristallisiert und es resultierte das 2-Acetyl-7--butylfluoren.

Schmelzpunkt: 102° bis 104,5°C.

c) 1,98 g dieses Reaktionsproduktes wurden mit Natriumhypobromit (aus 7,23 g Brom und 4,52 g Natriumhydroxyd

65 in 160 ml Wasser) auf die im vorhergehenden Beispiel beschriebene Weise wie das 2-Acetyl-7-äthylfluoren oxydiert. Die so isolierte 7-Butylfluorenon-2-carbonsäure wies einen Schmelzpunkt von über 300°C auf und erwies sich aufgrund

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14

einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung als einheitliches Produkt.

Beispiel 27 Acridon-2,6-dicarbonsäure

2,6-Dimethylacridon, welches durch eine Ringschlussreaktion der 4',5-Dimethyldiphenylamin-2-carbonsäure hergestellt worden war, wurde mit einer wässrigen Lösung von 3 Mol Natriumdichromatdihydrat in einem Autoklaven 17 Stunden auf 200° bis 250°C erhitzt. Nach dem Abkühlen über Nacht wurde der Inhalt des Autoklaven mit heissem Wasser in einem Becherglas gewaschen, heiss filtriert und das restliche Chromoxyd sorgfältig mit heissem Wasser ausgewaschen. Das alkalische Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde zentri-fugiert, um den feinen Niederschlag zu gewinnen. Der restliche Substanzkuchen wurde getrocknet und in Dimethylsulf-oxyd gelöst. Nach der Zugabe von Äthanol zu der filtrierten Lösung erhielt man die Acridon-2,6-dicarbonsäure als eine orange Substanz, die sich oberhalb von 460°C zersetzte.

Beispiel 28 Dikaliumanthrachinon-2,6-dicarboxylat

1,00 g Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure wurde mit einer sehr geringen Menge Wasser (20 ml), welches ein Äquivalent (0,68 g) Kaliumbicarbonat enthielt, unter Sieden gelöst. Die Lösung wurde heiss filtriert und zum Auskristallisieren stehen gelassen. Das abgeschiedene Reaktionsprodukt wurde abfiltriert, bei 100°C getrocknet und als Dihydrat analysiert.

Elementaranalyse:

berechnet: C 47,06 H 2,47 gefunden: C 47,09 H 2,48

5 Beispiel 29

Fluorenon-2,7-dicarbonsäure-bisäthanolaminsalz

2,68 g Fluorenon-2,7-dicarbonsäure werden in 10 ml Wasser suspendiert und mit 1,22 g Äthanolamin behandelt. Die io Mischung wird erwärmt und gerührt, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hat. Die Lösung wird mit 100 ml Äthanol behandelt, gekühlt und filtriert, um eine kleine Menge Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2 bis 3 ml Was-15 ser gelöst und mit 100 ml Äthanol behandelt. Die Lösung wird eine Stunde bei 0°C gekühlt. Der erhaltene gelbe kristalline Feststoff wird filtriert, mit Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Fluorenon-2,7-dicarbon-säurebisäthanolaminsalz, das sich langsam bei über 145°C 20 zersetzt.

Beispiel 30

Anthrachinon-2,6-dicarbonsäurebisäthanolaminsalz

25 2,96 g Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure werden in 50 ml Methanol suspendiert. 1,36 g Äthanolamin werden zugesetzt und die Mischung 30 Minuten gekocht. Nach dem Abkühlen wird der hellgelbe Feststoff abfiltriert, mit Methanol gewaschen, bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet und als 30 das Bisäthanolaminsalz analysiert.

Analyse für: C20H22N2O8

berechnet: C 57,41 H 5,30 N 6,70 gefunden: C 57,48 H 5,33 N 6,70

v

3 Blätter Zeichnungen

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen, welche zur Herstellung von sich zur Behandlung von allergischen Reaktionen beim Menschen oder bei Säugetieren eignenden Arzneimitteln bestimmt sind und die Formel 1 aufweisen

Z2

ai,

Z2

di worin bedeuten:

Z1 eine Carboxylgruppe, eine pharmazeutisch annehmbare Carboxylatsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylanteil oder eine unsubstituierte oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe;

Z3 eine Bindung, eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoffatom oder eine NR^-Gruppe, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und Z2 einen Substituenten mit einer der Bedeutungen von Z1 oder ein Wasserstoffatom oder, wenn Z3 eine Bindung oder eine NR^Gruppe ist, ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel 2

(2),

welche eine 8a,10a-Doppelbindung oder zwei 8a,9- bzw. 10,10a-Doppelbindungen aufweist und worin bedeuten: Y1 eine Alkylgruppe oder eine Z'-Gruppe;

Y2 eine Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Z2-Gruppe;

wobei mindestens eine der Gruppen Y1 und Y2 eine Alkylgruppe ist;

und entweder a) Y3 eine Z3-Gruppe oder eine Methylengruppe und Y4 eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe; oder b) Y3 und Y4, welche gleich oder verschieden sind, je =CH-oder =CR-, wobei R eine Niederalkylgruppe ist, oder, wenn Y4 =CH- ist, Y3 auch ein Stickstoffatom;

mit der Massgabe, dass Y4 keine Carbonylgruppe ist, wenn Yl gleich Z1 und Y2 gleich Z2 sind;

mit einem Oxydationsmittel mindestens eine der Gruppen Y1 und Y2, soweit sie Alkylgruppen sind, zu Carboxylgruppen und die Gruppen Y3 und Y4, soweit sie Methylengruppen sind, zu Carbonylgruppen oxydiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen, welche zur Herstellung von sich zur Behandlung von allergischen Reaktionen beim Menschen oder bei Säugetieren eignenden Arzneimitteln bestimmt sind und die Formel 1 aufweisen io worin bedeuten:

Z1 eine Carboxylgruppe, eine pharmazeutisch annehmbare Carboxylatsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylanteil oder eine unsubstituierte oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 15 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe; Z3 eine Bindung, eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoffatom oder eine NR^Gruppe, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und Z2 einen Substituenten mit einer der Bedeutungen von 20 Z1 oder ein Wasserstoffatom oder, wenn Z3 eine Bindung oder eine NR^Gruppe ist, ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

25 dadurch gekennzeichnet, das man in einer Verbindung der Formel 2

(2),

welche eine 8a,10a-Doppelbindung oder zwei 8a,9- bzw. 10,10a-Doppelbindungen aufweist und worin bedeuten: Y1 eine Alkylgruppe oder eine Z^Gruppe;

Y2 eine Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Z2-40 Gruppe;

wobei mindestens eine der Gruppen Y1 und Y2 eine Acyl-gruppe ist;

und entweder a) Y3 eine Z3-Grappe oder eine Methylengrappe und Y4 eine 45 Methylengrappe oder eine Carbonylgruppe; oder b) Y3 und Y4, welche gleich oder verschieden sind, je =CH-oder =CR-, wobei R eine Niederalkylgruppe ist, oder, wenn Y4 =CH- ist, Y3 auch ein Stickstoffatom;

mit der Massgabe, dass Y4 keine Carbonylgruppe ist, wenn so Y1 gleich Z1 und Y2 gleich Z2 sind;

mit einem Oxydationsmittel mindestens eine der Gruppen Y1 und Y2, soweit sie Acylgruppen sind, zu Carboxylgruppen und die Gruppen Y3 und Y4, soweit sie Methylengruppen sind, zu Carbonylgruppen oxydiert und die erhaltenen Verbindun-55 gen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 3

(3)

3

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herstellt, worin bedeuten:

Z5 ein Sauerstoffatom oder eine NR'-Gruppe; und Z4 einen Substituenten mit einer der Bedeutungen von Z1; oder, wenn Z5 eine NR^Gruppe ist, ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder, wenn Z5 eine Bindung ist, eine Cyanogruppe;

mit der Massgabe, dass Z4 keine 7-Carboxyl-, 7-Carboxylat-salz-, 7-Alkylcarboxylat- oder unsubstituierte oder N-alkyl-substituierte 7-Carboxamidgruppe ist, wenn Z5 ein Sauerstoffatom ist.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 4

herstellt, worin bedeutet:

Z9 einen Substituenten mit einer der Bedeutungen von Z1 oder ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 7

Z2 0

(7)

(4)

herstellt, worin bedeuten:

Z8 eine Carboxylgruppe oder eine Carboxylatsalzgruppe; und

Z7 ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 5

20

herstellt, wobei nur eine der Gruppen Z2 ein Substituent mit einer der Bedeutungen von Z1 ist.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in flüssiger Phase bei

25 erhöhter Temperatur durchführt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Salpetersäure, ein Dichromatsalz der Essigsäure, Chromtrioxyd oder ein Gemisch von Chromtrioxyd mit Essigsäure oder mit Schwefel-

30 säure verwendet.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 1, bei denen weder Z1 noch Z2 einen Alkylanteil aufweist, als Oxydationsmittel eine wässrige Lösung

35 von unterchloriger oder unterbromiger Säure in Gegenwart einer Base verwendet.
11. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 8

(8),

herstellt, worin bedeutet:

Z8 ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten mit einer der Bedeutungen von Z1 oder ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

mit der Massgabe, dass R1 und Z8 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 6

worin bedeuten:

so Z10 eine Carboxylatsalzgruppe mit Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Base als Kation; und

Z11 einen Substituenten mit einer der Bedeutungen von Z10 oder eine Carboxylgruppe; oder, wenn Z3 eine Bindung 55 oder eine NR^Gruppe ist, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen:

eo

7 9

i

H

(6)

65

a) Z10 und Z11 gleichzeitig Natriumcarboxylatsalzgruppen sind oder zusammen eine Calciumcarboxylatsalzgruppe bilden, wenn Z3 eine Carbonylgruppe ist und Z11 in 6-Stel-lung angeordnet ist; oder b) Z10 eine Natriumcarboxylatgruppe ist, wenn Z3 eine Bindung darstellt und Z11 eine Methylgruppe in 7-Stellung ist. 12. Anwendung nach Patentanspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 9

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4

M

n+

m durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe.
15. Anwendung nach Patentanspruch 11 oder 12 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 12

worin bedeuten:

Z12 eine Carboxylatgruppe;

Z13 eine Carboxyl- oder Carboxylatgruppe oder, wenn Z3 eine Bindung oder eine NR^-Gruppe ist, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

M ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumkation oder das Kation einer organischen Base;

n und m je eine der Zahlen 1 und 2, wobei das Produkt m. n 2 ist, wenn Z13 eine Carboxylatgruppe bedeutet, und 1 ist, wenn Z13 keine Carboxylatgruppe bedeutet;

mit der Massgabe:

a) dass M nicht Natrium oder Calcium ist, wenn Z13 eine Carboxylatgruppe in 6-Stellung und Z3 eine Carbonylgruppe bedeuten; und b) dass M nicht Natrium ist, wenn Z13 eine Methylgruppe in 7-Stellung und Z3 eine Bindung bedeuten;

dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel 9 aus einer das entsprechende Mono- oder Dicarb-oxylatanion in einem polaren Lösungsmittel enthaltenden Lösung als Feststoff isoliert.
13. Anwendung nach Patentanspruch 11 oder 12 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 10

(10),

(12),

worin bedeutet:

Z16 einen Substituenten mit einer der Bedeutungen von Z10, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-, 20 Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

ausgenommen Verbindungen, bei denen R1 und Z18 gleichzeitig Wasserstoff atome sind.

25 16. Anwendung nach Patentanspruch 11 oder 12 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 13

(13),

worin bedeuten:

Z15 ein Sauerstoffatom oder eine NRX-Gruppe; oder, wenn Z14 eine Cyanogruppe ist, eine Bindung;

Z14 einen Substituenten mit einer der Bedeutungen von Z10 oder eine Carboxylgruppe; oder, wenn Z15 eine NR^-Grup-pe ist, ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Al-kyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder, wenn Z15 eine Bindung ist, eine Cyanogruppe; ausgenommen Verbindungen, bei denen Z14 eine Carboxyl-oder Carboxylatsalzgruppe in 7-Stellung und Z15 ein Sauerstoffatom bedeuten.
14. Anwendung nach Patentanspruch 11 oder 12 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 11

(11),

worin bedeutet:

Z7 ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder worin bedeutet:

40 Z17 einen Substituenten mit einer der Bedeutungen von Z10 oder ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. 17. Anwendung nach Patentanspruch 11 oder 12 zur 45 Herstellung von Verbindungen der Formel 14

(14),

worin bedeutet:

Z18 ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten mit 60 einer der Bedeutungen von Z10;

mit der Massgabe, dass nur eine der Gruppen Z18 ein Substituent der Bedeutung Z10 ist.
18. Anwendung nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen aus der Lösung

65 ausfällt.
19. Anwendung nach Patentanspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen aus der Lösung ausfällt, indem man ein zweites Lösungsmittel zugibt, welches

5

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mit dem polaren Lösungsmittel mischbar ist und in welchem die Verbindungen weniger löslich sind als in dem polaren Lösungsmittel.
20. Anwendung nach Patentanspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als zweites Lösungsmittel ebenfalls ein polares Lösungsmittel verwendet.
21. Anwendung nach Patentanspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel Wasser und als zweites Lösungsmittel ein Alkanol, insbesondere Methanol oder Äthanol, verwendet.
22. Anwendung nach Patentanspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausfällung bewirkt, indem man zur Lösung Kationen zugibt, bis deren Konzentration das Moläquivalent des Kations in den Verbindungen überschreitet.
23. Anwendung nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen durch Entfernen des polaren Lösungsmittels isoliert.
24. Anwendung nach Patentanspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt.
25. Anwendung nach Patentanspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lösungsmittel durch Gefriertrocknen entfernt.
26. Anwendung nach Patentanspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lösungsmittel durch azeotrope Destillation entfernt.
27. Anwendung nach Patentanspruch 11 zur Herstellung von Dinatrium-fluorenon-2,7-dicarboxylat.
28. Anwendung nach Patentanspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,7-Diacetylfluoren zu Fluorenon--2,7-dicarbonsäure oder einem Salz derselben oxydiert und die Säure oder das Salz in das Dinatrium-fluorenon-2,7-di-carboxylat überführt.