DE2243997A1 - Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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Description
β MÜNCHEN 86. POSTFACH 86 Ö2 49 224 3 9 9 7
8MDNCHEN80 " 7. $βΡ· J972
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED L ο η d ο η , N.W. 1 / Großbritannien
"TrieyeIisehe Verbindungen, Verfahren zur ihrer Herateilung
und ihre Verwendung"
Die Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen mit medizinisch wirksamen Eigenschaften, die Synthese dieser Verbindungen
und deren Anpassung an die medizinische Anwendung.
Es wurde gefunden, daß tricyclische Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel I bei Säugetieren und in vitro-Säugetierpräparaten
aktive.Inhibitoren von allergiechen Re-
X/li - 2 -
30981 1/1202
^043 n^7;m£T
. «JIM
Poittcti.d, MOnditn «3 43
♦
aktionen, verbunden mit Reagin-Antikörpern von solcher Art
sind, wie 3ie für Asthma bei Menschen verantwortlich sind, und daß diese Wirkung der Unterdrückung der Auslösung der
anaphylaktischen Mittler zuzuschreiben ist.
In der allgemeinen Formel I
(D
ist Z eine Carboxylgruppe, eine Carboxylatsalz-Gruppe, eine
Alkylcarboxylat- Gruppe, in w elcher der Alkylanteil Ibis 6,
vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome beträgt, oder eine, ge- >
gcbenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis >
4 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamid- Gruppe, ZJ ist
eine Bindung oder eine Carbonyl- Gruppe, ein Sauerstoffatom, oder eine NR- Gruppe, in welcher R ein Wasserstoff atom oder
ρ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen iafc., und Z f
ist ein Substituent, der die gleiche Bedeutung wie Z be-
2 sitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt, oder Z ist in den
Fällen, wo Z eine Bindung oder eine NR - Gruppe wie oben definiert
darstellt, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, ein
Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Acylgrupps»
eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe, in welcher der "Alkyl1 anteil einer jeden der Acyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen J bis
30981 1/1202 " 3"
BAD ORIGINAL
Kohlenstoffatome aufweist.
Die Inhib xerungsaktivität der Verbindungen der allgemeinen
Formel I würde folgendermaßen bewiesen: (a)In Versuchen unter Anwendung der Reizbeantwortung einer passiven Hautanaphylaxie
(PCÄ-Test), bei welchem die als Ergebnis der Wechselwirkung zwischen einem intravenös injizierten spezifischen Antigen
und einem vorher in die Haut eines Säugetieres injizierten
Zeil-fixierten Reagin-Antikörpers erzeugte Haut-Reaktion gemessen wird (vgl. z.B. Z. Ovary: Fedn. Proc. Am. Soc. exp.
Biol. Q9 9k (1965)) ; (b ) durch tessung der nach einer Antigen-Herausförderung
der peritonealen ffestzellen von aktiv sensibilisierten
Ratten freigesetzten Histamin- M5nge(vgl.z.B. l.Acta
Pharmacol, et Toxicol. 30, Supp. 1 (1971), 2. Thorax, 27/1,
38 (1972)) ; und (c) durch ffessung des aus menschlichen Lungengewebsschnitten,
passiv sensibilisiert in vitro mit Reagin-Antikörper freigesetzten Histamins nach Herausforderung mit
dem homologen Antigen (Br. !fed. J. 3,272 (I968)). Die Aktivität
der Säuren der allgemeinen Formel I würde wie vorstehend beschrieben unter Be/eis gestellt, wobei Lösungen des Carböxylat-Anions
verwendet wurden.
Aus Gründen der Bequemlichkeit sollen nachstehend Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in welchen eine der ö?uppen Z und
Z2 oder beide eine .f^^BBSSS^^^^SE^St Alkyl carboxy-
309811/1202
lat-Gruppe ist, nachstehend als "Ester" der allgemeinen Formel
I bezeichnet werden. In ähnlicher Weise sollen die Bezeichnungen "Amide" der allgemeinen Formel I für solche Verbindungen
der allgemeinen Formel I stehen, in welchen eine oder beide
1 2
der Gruppen Z und Z ein gegebenenfalls substituiertes Carboxamid darstellt, und die Bezeichnungen "Salze" der allgemeinen Formel I sollen Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten,
der Gruppen Z und Z ein gegebenenfalls substituiertes Carboxamid darstellt, und die Bezeichnungen "Salze" der allgemeinen Formel I sollen Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten,
1 2 in denen eine oder beide Gruppen Z und Z eine Carboxylatsalz-Gruppe
ist.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der allgemeinen Formel I umfassen Ammoniumsalze,Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natrium-
und Kaliumsalze,Erdalkalisalze, wie z.B. Magnesium- und Calciumsalze,
und Salze von organischen Basen,z.B,Aminsalze, wie z.B.
Triäthanolamin- und Diäthylaminoäthylamin-Salze und Piperaain-
und Morpholin-Salze. Besonders wertvoll sind wasserlösliche Salze
der allgemeinen Formel !,insbesondere solche, welche eine
Wasserlöslichkeit von zumindest 1 mg/ml aufweisen. Die anti-aller gische Aktivität der Salze der allgemeinen Formel I basiert auf
dem Anion und die Natur des Kations leistet keinen Beitrag zur Aktivität, jedoch muß für medizinische Zwecke das Kation selbstverständlich
pharmazeutisch annehmbar sein.
Geeignete substituierte Carboxamid-Gruppen umfassen N-alkylsubstituierte
und Η,Ν-dialkylsubstituierte Carboxamid-Grupprn,
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BAD ORIGINAL
in welchen der Alkylanteil eine Alky!gruppe ist mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit Ibis 1I Kohlenstoffatomen.
Pluorenon-Verb indungen der vorliegenden Erfindung umfassen
tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel II
(U)
1 2
in welcher Z und Z gleich oder verschieden sind und jede Gruppe eine Carboxylgruppe, eine Carboxy lat salz- Gruppe, eine. Alky!carboxylate- Q?uppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil, öder eine Carboxamidgruppe, gegebenenfalls durch eine Alky !gruppe mit 1. bis 6 Kohlenstoff atomen H-substituiert, bedeutet.
in welcher Z und Z gleich oder verschieden sind und jede Gruppe eine Carboxylgruppe, eine Carboxy lat salz- Gruppe, eine. Alky!carboxylate- Q?uppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil, öder eine Carboxamidgruppe, gegebenenfalls durch eine Alky !gruppe mit 1. bis 6 Kohlenstoff atomen H-substituiert, bedeutet.
Antrachinon-Verb indungen der vorliegenden Erfindung umfassen
tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel III
(in)
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-6-
4 η
in welcher die Sub stituenten Z und Z gleich oder verschieden sind und jeder Substituent eine Carboxylgruppe, eine
Carboxylatsalz- Gruppe, eine Alkylcarb oxylatgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, oder eine, gegebenenfalls durch eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte
Carboxamidgruppe darstellt·
Änthon-Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel IV
1 2
in welcher die Sub stituenten Z und Z gleich oder verschieden aind und jeder Substituent eine Carboxylgruppe, eine
Carb oxy lat salz- Gruppe, eine Alky lcarb oxy lat- Gruppe mit Ibis
6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil oder eine, gegebenenfalls
durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen M-substituierte Carboxamidgruppe ist.
Neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen tricycliache Verbindungen der allgemeinen Formel V
(V)
3 0 9 811/12 0 2 " 7"
BAD ORIGINAL
"£» welcher Z eine Carboxylgruppe, eine Carboxylatsalz-Gruppe*
eine Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen
im Alkylanteil, oder eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe ist;
3 1 1
Z^ Sauerstoff oder eine Gruppe NR bedeutet, in welcher R
ein Wass er stoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist und Z. eine Carboxylgruppe, eine Carboxylate alz-Gruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Alkylanteil oder eine, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte
2 Carboxamidgruppe bedeutet, oder worin der Substituent Z in
3 1
dem Fall, wo Z eine Gruppe NR wie oben beschrieben darstellt,
ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe, Acy!gruppe oder eine Alkoxygruppe ist,worin
der Alkylanteil von jeder der Alkyl~, Acyl- und Alkoxy-
2 Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder worinZ
für den Fall, wo Z eine Bindung darstellt, eine Cyanogruppe
ist, vorausgesetzt daß, falls Z ein Sauerstoffatom bedeu'-tet,
Z nicht die Bedeutung einer 7-Carboxy!gruppe, eines
7-Carboxylatsalzes, eines 7-Alky!carboxylates oder eines,gegebenenfalls
durch Alkyl N-substituiertes 7*Carteoxamidesaufweist,
' -'^- ' ■--■ ;· -. -;,:-vv ;---i, -
Neue Fluorenon-Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen
tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel VI
■- V.-- ■ . :. -■■,.-■■ - 8 -
30981 1/120 2
- B-
VI
in welcher Z eine Carboxylgruppe oder eine Carboxylatsalz-
2
Gruppe und Z ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-sito stituierte Cart)oxamidgruppe ist.
Gruppe und Z ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-sito stituierte Cart)oxamidgruppe ist.
Neue Acridon- und N-Alkylacridon-Verb indungen der vorliegenden
Erfindung umfassen tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel VII
(VII)
in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
Ibis 1J Kohlenstoffatomen, Z eine Carboxylgruppe, eine.Carboxy
latsalz-Gruppe, eine Alkylcaib oxylatgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, oder eine, gegebenenfalls
durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte
Caib oxamidgruppe bedeutet und Z Wasserstoff oder ein Substi-
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tuent ist, und die gleiche Bedeutung wie Z aufweist, oder
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine
Aeylgruppej, eine Alky!gruppe, oder eine Alkoxygruppe darstellt, worin der Alky!anteil von jeweils den Acyl- , Alkyl-
und Alkoxygruppen eine Alky!gruppe mit % bis 6 Kohlenstoff-
i 2
atomen ist, vorausgesetzt daß R und Z nicht beide Wasserstoff sind. ·
Neue Aeridon-Verb indungen der vorliegenden.Erfindung umfassen
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in welcher Z eine Carboxylgruppe, eine Carböxylatsalz-" Gruppe,
eine Alkylearboxylatgruppe mit 1 bis'Kohlenstoffatomen im
Alkylanteil, oder eine, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe ist und
2 1
Z die gleiche Bedeutung wie Z hat oder eine Nitrogruppe,
eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Acylgruppe, eine Alkylgruppe
oder eine Alkoxygruppe darstellt, worin der*"Alkyl11'
Anteil einer jeden der Acyl- , Alkyl·- und Alkoxygruppen eine
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist*
Neue 3&nthon- Verb indungen der vorliegenden ''Erfindung umfassen
3 0 9 8 11/120 2 - 10 -
tr!cyclische Veit indungen der allgemeinen Formel IX
in welcher Z ein Substituent ist, der eine Carboxylgruppe,
eine Cart»oxylatsalz-Gruppe, ein Alkylcarboxylat mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen im Alky!anteil oder eine, gegebenenfalls
durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte
Caitioxamidgruppe bedeutet, und worin jede Z -Gruppe ein
Wasserstoffatom ist oder die gleiche Bedeutung wie Z auf-
2 weist, vorausgesetzt, daß lediglieh eine der Z- Gruppen eine
Subatituentengruppe wie eben definiert ist.
Neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen ebenso
feste tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel X
(X)
2 ' i
in w elcher Z eine Carboxylatsala- Gruppe ist, ZJ eine Bindung
darstellt oder ein Sauerstoffatom, eine Carboxylgruppe, oder
1 1
eine Gruppe NR bedeutet, in welcher R ein Wasserstoffatom
- 11 -
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oder eine Alkylgruppe mit 1 biß 1J Kohlenstoffatomen ist,
2 1
und Z die gleiche Bedeutung wie Z hat, vorausgesetzt, daß,
falls Z eine Carb önyl gruppe ist oder eine Bindung darstellt,
2 3
Z keine Carboxylatsalz- (Ä"uppe bedeutet, oder falls 7,J eine
1 2
Bindung oder eine Gruppe NR wie eben definiert ist, Z auch
eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet,
w orin der "Alkyl11- Anteil der Alkyl- , Acyl- und Alkoxygruppen
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
3 1 2
oder falls Z eine NR-Gruppe wie oben definiert ist, Z ebenfalls ein Wasserstoffatom darstellt.
Die vorliegende Erfindung schafft ferner als neue Produkte
festes Dinatriumfluorenon-2,7-dicärboxylat, Dinatriumf luorenon-2,7-dicarb
oxy lat. JYbnohydrat und Teilchen von Dinatriumfluorenor·
2,7-dicarb oxylat mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7u.
Spezifische Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen:
Fluorenon- 2,7- dicarbonsäure,
Fluorenon- 2,7- dicarb onsäuremononatriumsalz,
Fluorenon- 2,7-dicarb onsäuredinatriumsalz,
Fluorenon- 2,7-dicarbonsäuredikaliumsalz,
Fluorenon- 2,7~dicarbonsäurecalciumsalz,
Fluorenon- 2,7- dicarbonsäuremagnesiumsalz,
Fluorenon- 2,7-dicarb önsäurediamrnoniumsalz,
FJ-Uorenon- 2,7- di caib oxamid,
- 12 -
309811/120 2
7-Chlorfluorenon-2-carbonsäure,
7-Äthylfluorenon-2-earbonsäure,
7-Cyanfluorenon-2-carbonsäure,
7-AcetylfluoΓenon-2-caΓbonsäuΓe,
7-Nitrofluorenon-2-carbonsäure,
7-Methoxyfluorenon-2-carbon8äure,
7-Hexyloxyfluorenon-2-carbonsäurenatriumsalz,
Fluorenon-2,7-dicarbonsäure-bisäthanolaIninβalz,
10-Methy lacridon-2,7-dicarbonsäure-dikaliuiBsalz,
Dimethylacridon-2,6-dicarboxylat, Acridon-2,6-dicarboxamid,
Xanthon-2,6-dicarboxamid, und DimethyIxanthon-2,6-dicarboxamid.
Besonders aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen:
30981 1/120 2 - 12a -
-·*»- 2243197
Fluorenon-2,7-dicarbonsäure,
Xanthon-2j6-dicafbönsäui'ei
Anthrachinon-2 , 6-dicarbonsäur e
und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Säuren.
Xanthon-2j6-dicafbönsäui'ei
Anthrachinon-2 , 6-dicarbonsäur e
und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Säuren.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
kann durch ein beliebiges Verfahren gemäß dem Stande der Technik zur Herstellung von diesen Verbindungen und von
Verbindungen analoger chemischer Struktur bewirkt werden. Im
allgemeinen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
1 2 in welcher einer oder beide der Reste Z. und Z ein Carboxylat-Derivat
(zum Beispiel ein Amid, Ester oder Salz) sind, durch eine geeignete Behandlung der entsprechenden Säure hergestellt.
Jedoch ist es unter gewissen Umständen möglieh, der*
artige Derivate ohne vorhergehende Isolierung der Carbonsäure
- 13 309 81 1 /1 20 2
herzustellen, entweder durch Auatähl der geeigneten Reaktionsteilnehmer oder durch Herstellen des gewünschten Derivates in einer Reaktionsmischung der Säure, ohne daß man
zuvor die Säure isoliert.
Di7
Verfahren zur Herstellung von βaiboxylatsäuren und -salzen
der Formel sind nachstehend beschrieben, jedoch ist es selbstverständlich, daß in manchen Fällen solche Wege eingeschlagen werden, daß man die entsprechenden Ester oder Amide
der allgemeinen Formel I erhält.
1. Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
(χι)
worin ι eine Vorstufe einer Carboxylgruppe, wie zum Beispiel
eine Nitrilgruppe, eine Trichlormethylgruppe oder eine Cfruppe
COL bedeutet, worin L eine Ab gangs gruppe, wie zum Beispiel ein nucleophiles Atom oder eine nucleophile Gruppe ist, zum
Beispiel eine Trichlormethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogenatoia oder eine Alkoxygruppe iat, Y eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe Y-Vorstufe wie vorstehend definiert, darstellt, und Z die oben
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definierte Bedeutung in der allgemeinen Formel I aufweist. Die Hydrolyse wird bequemerer eise durch Erhitzen einer Verbindung
der allgemeinen Formel XC mit einem verdünnten wässerigen Alkali, oder mit einer verdünnten wässerigen Mineralsäure,
gegebenenfalls mit einer organischen Säure bewirkt.
Km kann zum Beispiel verdünnte Schwefelsäure, verdünnte
Chlomässerstoffsäure mit Essigsäure, oder verdünnte wässerige
NatriumhydroxyäBsung anwenden. Die Hydrolyse mit wässerigem
Alkali wird u.a. eine wässerige Lösung.eines Dicarboxylatsalzes ergeben," wenn es jedoch gewünscht wird, die maximale
tfenge an Dicatb önsäure zu sammeln, dann sollte die Reaktionsmischung zur Ausfällung der Säure angesäuert werden,
nachdem die Hydrolyse beendet ist. Wenn das gewünschte Endprodukt andererseits das Dicarboxylatsalz ist, dann kann im
Anschluß an die Hydrolyse das Kation des gewünschten Salzes zur Ausfällung des gewünschten Salzes durch die ib liehe loneneimirkung
ohne vorherige Isolierung der entsprechenden Säure zugegeben werden.
Es können vermittels nucleophiler Sito stitutionsreaktionen
analog zur Hydrolyse, zum Beispiel durch Alkoholyse und
Ammonolyse, andere Verbindungen der allgemeinen Formel I
als die Dicarbonsäure direkt aus Verbindungen der allgemeinen
Formel XE hergestellt werden. So liefert die Reaktion einer Verb indung der allgemeinen Formel XE mit einem geeigne-
- 15 3 0 9 8 11/12 0 2
ten Alkohol einen Ester der allgemeinen Formel I, und die Reaktion mit Ammoniak oder einem geeigneten primären
oder sekundärem Amin ergibt ein Amid der allgemeinen Formel I.
2. Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
(XII)
.12 3
worin Z , Z und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung besitzen und Q eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder eine, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein
Halogenatom, oder eine RCO«- Gruppe, eine ROCO_- Gruppe oder
eine RSO^r Gruppe bedeutet, worin R Alkyl oder Aryl ist. Die
Cyclisierung kann durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XII bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel
bis zu etwa 300 C bew irkt werden. Vorzugs»eise w ird das Erhitzen in Anwesenheit einer Lew is-Säure unterwasserfreien
Bedingungen oder einer protonischen Säure, gegebenenfalls unter Am esenheit eines nicht- polaren Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lewis-Säuren umfassen Bortrif luorid und
Aluminiumtrichlorid und bevorzugte protonische Säuren umfassen
Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Polyphosphorsäuren.
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- 16 -
Wenn jedoch Z ein Carb dxylat-Sub stituent in der 5 -Stellung
der entstehenden Verbindung der allgemeinen Formel I ist,
müssen die Reaktion^)edingungen und/oder die Gruppe Q so
gewählt werden, daß eine Reaktion der Gruppe Z vermieden
wird. Im Falle der Anthrachinone Verb indungen der allgemeinen
Formel I kann die Cyclisierung zur Ausbildung der Carbönylbindung
in dem tricyclischen Kern durchgeführt werden, um irgendeine der zwei CarbonyIbindungen des tricyclischen Anthra-·
chinonkerns auszifo ilden. Die Ziischenverbindungen der allgemeinen Formel XIII
(xiii)
können durch Reaktion einer geeigneten einbasischen Phenol-Verbindung
der allgemeinen Formel HV · -
(XIV)
hergestellt ν; orden* in v/elchor X eine Mitr Ll- oder eine
,. vvit einen. fjeeigneten aktivierten mono-
^1-1*' nll^omauum Formol W-
BAD ORIGINAL
J U 1I f) I 1 ,■ ! i if ,·
worin die Sub stituenten XT und T jeder für sich eine Nitril-
oder Carb älkoxygruppe darstellen, um einen Diphenylather der
allgemeinen Formel
(XVI)
herzustellen, worin die Sübstituenten Γ, κ und X^ die
gleiche Bedeutung v/ie oben besitzen. Die Reaktion wird in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel
in Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, W- Methyl- 2r pyrrolidon,
SuIfοlan, Hexamethylphosphoramid, Dimethylformamid und Acetonitril
bei einer erhöhten Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise
von 100 bis 120°C durchgeführt. Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin die Gruppen α und
X die gleichen w ie die früher definierten Gruppen Z und Z "
niiKl, und worin die («ruppc α die gleiche (i^uppeviie die in
dor allgemeinen Formel XIII definierte. Gruppe C (:0)Q ir.t,
wird koine υ eitert! Reaktion vor dfi· Cyc.lir, it.tunc benötigt.
:U)»tn t/ UO!
Im Falle der anderen Verbindungen der allgemeinen Formel 38/Ί, zum Beispiel bei denen, worin eine oder mehrere der
Gruppen λ, 3Γ und X eine Nitrilgruppe ist, werden die erwähnten
anderen Verbindungen hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XEII zu liefern, worin Q eine
Hydroxyl- oder eine Aminogruppe darstellt. Die Hydrolyse wird beguemerweise durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen
Formel X\TI mit einer verdünnten wässerigen Mineralsäure,
gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Säure,
oder mit verdünntem wässerigen Alkali durchgeführt.
3. Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII
(XiII)
1 2 ' in welcher die Substituenten W und W jeder für sich eine
niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe C(:O)R darstellt, worin R eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe mit
1 bis 1J Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe ist, voraus-
1 2
gesetzt, daß die Substituenten W und W nicht beide gleichzeitig
C(:O)OH sind" Die Oxidation von Verbindungen, in wel-
•1 O
chen W und/oder W niedere Alkylgruppen sind, kann mit solchen
herkömmlichen Oxydationsmitteln wie saurer oder alkali-
"und Z die in der Formel I angegehene Bedeutung besitzt. „, ^q _
30981-1/1202 ßAD
scher wässerißer Kaliumpermanganat-Lösung, Chromtrioxyd,
zum Beispiel mit Essigsäure oder Schwefelsäure, Sauerstoff
in Anwesenheit von herkömmlichen Katalysatoren, wie zum Beispiel Blei-, Kobalt- und Mangansalzen, z.B. .Bleiacetat, oder
wässerigen Lösungen von Natriumdichromat, durchgeführt werden.
Die Oxydation von Verbindungen, in welchen die Substituenten
1 2
W und/oder W die Gruppen C(:O)R sind, kann mit solchen
herkömmlichen Oxydationsmitteln wie Chromtrioxyd, zum Bei-
spiel mit Essigsäure oder Schwefelsäure, wässerigen Lösungen
·■■■,■■■'
von Salzen der unterchlorigen und unterbromigen Säuren in
Anwesenheit einer Base, Natrium- oder Kaliumdichromat mit ^1*
Essigsäure oder Salpetersäure, bewirkt werden.Diese Oxyda- |
tionsverfahren werden vorteilhafterweiße unter Erhitzen in !
flüssiger Phase durchgeführt.
OxYdation einer Verbindung der allgemeinen Formel
12
worin die Substituenten Z und Z die oben in der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung besitzen, Y^ eine wie dben in
worin die Substituenten Z und Z die oben in der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung besitzen, Y^ eine wie dben in
-' 20 -
309811/1202 - bad oR,g,nal
der allgemeinen Formel I definierte Gruppe Z darstellt
und Y eine Methylengruppe ist oder worin die Substituenten
4 3
Υ und Y gleich oder verschieden sind und jeder für sich CH oder CR ist, worin R niederes Alkyl bedeutet, vorausgesetzt daß, falls Y1 CH ist, Y"5 auch N sein kann. Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII kann mit solchen herkömmlichen Oxydationsmitteln wie Salpetersäure, wässerigen Lösungen von unterchlorigen und unterbromigen Säuren in Anwesenheit einer Base, Chromtrioxyd, zum Beispiel mit Essigsäure oder mit Schwefelsäure, oder wässerigen Lösungen von Natriumdiehromat, bewirkt werden.
Υ und Y gleich oder verschieden sind und jeder für sich CH oder CR ist, worin R niederes Alkyl bedeutet, vorausgesetzt daß, falls Y1 CH ist, Y"5 auch N sein kann. Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII kann mit solchen herkömmlichen Oxydationsmitteln wie Salpetersäure, wässerigen Lösungen von unterchlorigen und unterbromigen Säuren in Anwesenheit einer Base, Chromtrioxyd, zum Beispiel mit Essigsäure oder mit Schwefelsäure, oder wässerigen Lösungen von Natriumdiehromat, bewirkt werden.
Die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,
worin Y eine Methylengruppe und Y eine Bindung, Sauerstoff oder HR, worin R Alkyl mib 1 bis 4 Kohlenotoffatomen ist, darstellt,
oder die Subatituenten Y1 und Y5 jeder für sich CII
bodtmten, kann ebenso mit derartigen herkömmlichen Oxydations ■
mitteln wie Sauerstoff in Anwesenheit von Triton B in Pyridin-1.00ling,
oder Sauerstoff in (kgonwart von Kalium-t.-butoxid in
Anwesenheit von t.-Butariol und Dimethylsulfoxid durchgeführt
ν/ο ι. .lon.
Ana Lot ;c· Verbindungen zu den Verbindungen der allgenri.non Forum
I 2
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nie
30981 1/1^02 -*ö ORIGINAL
Dicarboxylatsäuren oder Salze der allgemeinen Formel I liefern.
In diesen Fällen kann die Oxydation derartiger Verbindungen mit solchen herkömmlichen Oxydationsmitteln v/ie Chromtrioxyd,
zum Beispiel mit Essigsäure oder mit Schwefelsäure, oder mit wässerigen Lösungen von Hatriumdichromat durchgeführt
werden. Im Falle von solchen Verbindungen, in denen
1 2
keiner der Reste W und W Alkyl ist, kann die Oxydation ebenfalls mit derartigen herkömmlichen Oxydationsmitteln wie
wässerige Lösungen von Salzen der unterbromigen oder unterchlorigen Säure in Anwesenheit einer Base, oder von Salpetersäure
bewirkt v/erden. Vorzugsweise werden irgendwelche der vorstehend beschriebenen Oxydationsverfahren, bei denen wässerige
Lösungen von Hatriumdichromat angewandt v/erden, bei einer erhöhten Temperatur in einem vcrschlonucnen Gefäß durchgeführt.
In einem derartigen Fall wird die Oxydation der Grup-
1 2
pen Vi und W vorzugsweise! bei einer Temperatur im Bereich
von 200 bin 21o°C bewirkt. Die Oxydation des Xanthonkerna
wird in einem derartigen FaLl vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 240 bis 26O°C durchgeführt. Die
Oxydation des tricyclischen Anthracen-, de» 9,10-Dialkylanthra·
cen-odor des Anthrou-Kcrns \iird wünschenswerterweise in einem
derartigen Fall bei einer Temperatur im Bereich von 250
bis rifiO 0 bewirkt.
[). Gycl i.iienim, t-iru-r Verbindung de i' allgemeinen Formel XIX
- 22 -
10 9 0 11/12 0 2
BAD ORIGINAL
(XIX) j
1 2
worin die Substituenten Z und Z die in der vorstehend be-
worin die Substituenten Z und Z die in der vorstehend be-
sehriäienen allgemeinen Formel !definierte Bedeutung bell
sitzen und der Substituent Z eine Hydroxylgruppe oder eine
sitzen und der Substituent Z eine Hydroxylgruppe oder eine
1 1
Gruppe NHR ist, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis M Kohlenstoffatomen ist und X eine üb gangsgruppe, z.B. ein
Halogen, z.B. Ghlor, Hydroxyl, p-Toluolsulfonyloxy, Nitro
oder SuIfinat darstellt. Die Cyclisierung kann durch Erhitzen
einer Verbindung der allgemeinen Formel SIX, worin Kein anderer
Rest als ein Nitrorest ist, bei einer erhöhten Temperatur bis zu efe/ä 120°G in Anwesenheit von Alkalihydroxyd
w ie gum Beispiel von Natriumhydroxyd und gegeb enenfalls in
Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie zum Beispiel
Von Wasser oder von wässerigem Äthanol, bewirkt werden. Dort,
wo X eine Nitrogruppe ist, kann die Cyclisierung vorteilhafterwexse
in einem dipolaren, aprotisehen Lösungsmittel, wie zum Beispiel in Dimethylsulfoxyd, Dimethyläcetamid, N- Fethyl·-
2- pyrrolidon- sulfolan, HexametliyIphosphoramid, Dimethylformamid
und Acetonitril, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich
von 50 bis 15O0CjVOrZUgKieise im Bereich von 100 bis 120°C.
durchgeführt werden.
3098 1.1V1.202
, „',.. BAD ORIGINAL - 23 -
Wahlweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XEX,
in ν*elcher einer oder beide Sub stituenten Z und Z durch
eine Carboxylgruppen-Vorstufe Y wie oben definiert, ersetzt
sind, und X eine andere Gruppe als eine Nitrogruppe darstellt, gleichzeitig cyclisiert und hydrolysiert werden. Eine
derartige Reaktion kann durch Erhitzen von solch einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX bei einer erhöhten Temperatur,
bis zu etwa 120 C,in Abwesenheit eines Alkalihydroxyds,
wie zum Beispiel von Natriumhydroxyd und gegebenenfalls in
Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie zum Beispiel
von Wasser oder wässerigem Äthanol, durchgeführt werden.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XEX können
durch eine Friedel-Crafts-Reaktion mischen einer Verbindung
der allgemeinen Formel XX
(XX)
2 in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet und X und Z die in
den allgemeinen Formeln XIXbär. I angegebenen Bedeutungen
besitzen, und einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI
- 2k 3 0 9 811/12 0 2
worin Z die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel
XIX besitzt, hergestellt werden. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel von Aluminiumchlorid,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie z.B. von Nitrobenzol bei einer erhöhten
Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 50 C bis hinauf zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt.
Wahlweise könneVi die Zwischenverbindungen der allgemeinen
Formel XIX, in welcher Z eine Hydroxylgruppe ist, durch Erhitzen der geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel XXII
(XXII)
12
worin Z , Z und X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel XIX aufweisen, in Anwesenheit einer Lewis-Säure,
wie zum Beispiel von Aluminiumchlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines nicht-polaren Lösungsmittels, wie zum Beispiel
von Nitrobenzol oder Tetrachloräthan,bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 50 C bis hinauf zur R.ückflußtemperatur
der Reaktionsmischung, hergestellt werden. Unter derartigen Bedingungen lagern sich die Verbindungen der allgemeinen
Formel XXII zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIX um.
3098 1 1 /120 2
" 25 '
Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung von
Dicarboxylatverbindungen der allgemeinen Formel I kann ebenfalls auch zur Synthese der entsprechenden 2-Monocarboxylat-
verbindungen der allgemeinen Formel I und der Z -substituierten 2-Monocarboxylatverbindungen der allgemeinen Formel
I, worin der Z -Substituerit eine Nitrogruppen eine Cyanogruppe,
ein Halogenatom, eine Acy!gruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe gemäß den Definitionen der allgemeinen
Formel I ist, angewandt werden, vorausgesetzt, daß die Reaktionsbedingungen im Falle der Oxydationsverfahren derart
gewählt werden, daß eine vollständige Oxydation herabge-
2 2
setzt wird, wenn Z Alkyl oder Acyl ist, um den Z -Substituenten beizubehalten, oder im Falle der Hydrolysenverfahren
zur Vermeidung einer vollständigen Hydrolyse, wenn der Sub-
2 2
stituent Z eine Cyanogruppe ist, um den Z -Substituenten beizubehalten.
N-Alkylaoridon-Ester der allgemeinen Formel I können ebenso
durch Alkylierung der entsprechenden Acridon-Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Die Alkylierung kann
durch irgendein übliches Verfahren zur Alkylierung von sekundären Aminogruppen, z.B. durch Reaktion mit einer Gruppe RX^,
in welcher R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X5 eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, ist, in Anwesenheit
einer starken Base bewirkt werden. Geeignete Basen
•A, - 26 -
3 0 9 3 11/12 0 2
sind Natriumamid und Natriumhydrid. Wünschenswerterweise
"wird die Alkylierung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, das Dimethyls.ulfoxyd, Xylol oder flüssiges
Ammoniak umfaßt.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der' Säuren der allgemeinen
Formel I werden durch irgendein herkömmliches Verfahren hergestellt,
z.B. durch Neutralisieren der entsprechenden Carbonsäure mit einer geeigneten Brönsted-Base, oder durch doppelten
Umsatz eines Salzes einer Säure der allgemeinen Formel I, um das gewünschte Salz eines geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren
Kations zu erhalten. Die Carbonsäure kann entweder die isolierte Säure sein, oder sie kann in Lösung in der Reaktionsmischung
zugegen sein, in der man die Säure hergestellt hatte, zum Beispiel nach einem solchen Verfahren, wie jetzt
vorstehend beschrieben worden ist. Geeignete Brönsted-Basen
umfassen organische Basen wie z.B. Äthanolamin, und Basen, welche Ammonium-, und Alkalimetall- und Erdalkalimetallkationen
enthalten. Doppelte Umsetzung kann vorteilhafterweise in einem Ionenaustauscherharz bewirkt werden, wobei eine Lösung
eines Salzes einer Säure der allgemeinen Formel I durch ein Kationaustauscherharζ geführt wird, wobei das Harz mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Kation der geeigneten Base b;eladen
ist. Eine doppelte Umsetzung kann ebenso in einer gebräuchlichen Lösung zwischen einem Salz einer. Säure der allgemeinen
- 27 -
309811/1202
Formel I und einem Salz des gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren
Kations bewirkt werden.
Spezifische pharmazeutisch annehmbare Salze·der allgemeinen
Formel I können nach einem oder nach mehreren der folgenden Verfahren hergestellt werden.
1) Reaktion in einem polaren Medium einer Verbindung der allgemeinen
Formel XXIII
(XXTJI)
7 8 in welcher einer der Reste Y und Y das V/asserstoffion und
der andere Rest das Wasserstoffion oder ein Kation des gewünschten Salzes bedeutet, mit einer Base des gewünschten
7 R
Salzes, oder falls Y- und Y zusammen oder getrennt ein einzel
nes oder zwei Kationen darstellen, die nicht das Kation des gewünschten Salzes sind, und Z^ die für die allgemeine Formel
angegebene Bedeutung besitzt.
2) Reaktion in einem polaren Medium einer Verbindung der allgemeinen
Formel XXIV
(XXIV)
3098 1 1 / 1202
7 8
in welcher die Reste Y und Y gleich oder verschieden sind
■ "1
und jeder für sich eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe Y
mit der gleichen Bedeutung wie in der allgemeinen Formel Xl darstellt, und Z^ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, mit
einer geeigneten BrÖnsted-Base und, falls die BrÖnsted-Base kein Hydroxylion enthält, in Anwesenheit von Wasser. Beispiele
von geeigneten Brönsted-Basen sind Alkali- und Erdalkalimetalloxide
und -hydroxyde zur Herstellung der entsprechenden Alkali- und Erdalkalimetallsalze der allgemeinen
Formel I. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Erhitzen durchgeführt.
Die Salze der allgemeinen Formel I können aus einem Reaktionsmedium durch irgendein herkömmliches Verfahren zur Isolierung
von Salzen aus einer Lösung derselben in einem polaren Medium isoliert werden. Dementsprechend können die Salze durch Ausfällung
des Salzes oder durch Entfernung des polaren Mediums isoliert werden.
Die Ausfällung des Salzes kann durch gemischte Lösungsmittelkristallisation
oder durch Zugabe eine3 Überschusses an Base oder des Salzes derselben durchgeführt werden, um eine Konzentration
des Kations des zu isolierenden Salzes zu erzeugen, im wesenblichen im Überschuß über das molare Verhältnis
desselben in dem zu isolierenden Salz.
BAD ORIGINAL
309811/ 1202 " 29. "
Gemischte Lösungsmittelkristallisation kann durch Zugabe eines zweiten polaren Lösungsmittels, und zwar eines anderen
Lösungsmittels zu einer Lösung eines Salzes der allgemeinen Formel I in einem polaren Medium bewirkt werden, wobei das
zweite polare Lösungsmittel mit dem bereits vorhandenen Lösungsmittel mischbar ist, und wobei in dem zweiten Lösungsmittel das Salz der allgemeinen Formel I weniger löslich ist,
als in dem bereits vorhandenen polaren Lösungsmittel.
Die Entfernung des polaren Mediums kann durch Verdampfen, z.B. durch Gefriertrocknung oder durch azeotrope Destillation
bewirkt werden.
Wünschenswerterweise werden die Salze der allgemeinen Formel I vor der Inkorporierung in eine pharmazeutische Zubereitung
gereinigt. Die Reinigung kann durch irgendein herkömmliches Verfahren bewirkt werden. Ein besondere wertvolles Reinigungsverfahren
umfaßt die Isolierung eines rohen festen Salzes der allgemeinen Formel I aus einer Reaktionsmischung, worin das
genannte Salz hergestellt worden ist, durch irgendein vorstehend beschriebenes Verfahren zur Isolierung von Salzen der
allgemeinen Formel Ij Auflösung der Salze in Chlorwasserstoffsäure;
Rückgewinnung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel I als Feststoff; Meutralisierung der Säure der allgemeinen
Formel I mit einer Brönsted-Base, deren Kation dar.
- 30 309811/1202 ßAD
Kation des gewünschten Salzes der allgemeinen Formel I ist; Entfernung von festen Verunreinigungen durch Filtration;
und Isolierung des Salzes der allgemeinen Formel I nach einem der oben beschriebenen Verfahren.
Bequemerweise kann eine Säure der allgemeinen Formel I vor der Neutralisation gereinigt werden, und zwar durch Umkristallisation
oder durch Isolierung eines Ν,Ν-Dimethylformamid-Adduktes
und nachfolgendes Erhitzen des Adduktes zur Abtreibung des Ν,Ν-Dimethylformamids.
Ester und Amide der Säuren der allgemeinen Formel I können nach irgendeinem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden,
das die Veresterung der Säure oder des Säurechlorides mit
einem Alkylalkohol unter Bildung des entsprechenden Alkylesters, und die Reaktion der Säure oder des Säurechlorides
mit Ammoniak oder einem Alkylamin zur Herstellung des entsprechenden
Amids bzw. des N-alkylsubstituierten Amides ein-
\ schließt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z
und Z verschieden sind und Säure-, Ester- -3 Amid- und Salzfunktionen
besitzen, können nach den oben genannten Verfahren hergestellt werden, und durch partielle Hydrolyse, wo
dies angemessen ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind für dio liehand-
-„31 -309
81 1/1.2 0 2 BAD ORIGINAL
lung oder zur Prophylaxe von verschiedenen allergischen Zuständen brauchbar, für welche die Reaktion von von außen her
wirkendem Antigen mit Reagin-Antikörper in erster Linie verantwortlich
ist, z.B. allergisches Asthma, Heufieber, (allergische Rhinitis), allergische Konjunktivitis, bläscbenförmige
Geschv/üre (aphthoide Ulzerationen) des Mundes, Ekzeme und allergische Urtiwkaria.
Die Größe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird selbstverständlich
mit der Natur und der Schwere des zu behandelnden allergischen Zustandes und mit der besonderen Verbindung der
allgemeinen Formel I und ihrem Verabreichungswege variieren. Im allgemeinen liegt der Bereich für die Dosis innerhalb
eines Bereiches von 2 yg bis 100 mg pro kg Körpergewicht
eines Säugetieres.
Im Falle eines allergischen Zustandes wie vorstehend beschrieben, z.B. im Falle von allergischem Asthma, liegt eine geeignete
Dosierung im Bereich von 5yg bis 0,5 mg, vorzugsweise
von 20 ug bis 0,2 mg, z.B. etwa 0,1 mg, von einer Verbindung der allgemeinen Formel I, pro kg Körpergewicht des
unter Behandlung stehenden Patientens, wenn eine Verabreichunf
über die Lunge, v/ie sie nachstehend beschrieben wird, angewandt wird. Im Falle der intravenösen Verabreichung einer
30981 1 / 1202
BAD ORIGINAL " 3?'
Zubereitung liegt eine geeignete Dosierung im Bereich von
0,2 bis 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten, und im Falle der Anwendung
einer oralen Zubereitung liegt ein geeigneter Dosierungsbereich
einer Verbindung der allgemeinen Formel I im Bereich von 2 bis 50 mg pro kg Körpergewicht des Patienten.
In dem FaIIe3 wo eine Zubereitung für nasale Verabreichung
verwendet wird, z.B. zur Behandlung von allergischer Rhinitis, liegt eine geeignete Dosis einer Verbindung der allgemeinen
Formel I im Bereich von 2 ug bis 1J mg pro kg Körpergewicht
des Patienten.
Im Falle von Fluorenon-2,7-dicarboxylatsalzen wurde gefunden,
daß zur Behandlung von allergischem Asthma besonders geeignete Dosierungen die nachstehend angegebenen sind, wobei alle
Dosen auf der Basis des Gewichtes der freien Dicarbonsäure und als Mengen pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten
angeführt sind: Gegen allergisches Asthma bei puljnonaler
Verabreichung 20 yg his 0,2 mg, vorzugsweise 0,1 mg,
bei intravenöser Verabreichung 1 bis 10 mg und bei oraler Verabreichung
10 bis HO mg; und gegen allergische Rhinitis bei
nasaler Verabreichung 10 pg bis 0,4 mg.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung
• BAD ORIGINS' '.. 33 m
3 0 9 811/12 0 2
enthalten als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen
Formel I und sie können ferner einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Zubereitungen umfassen solche,
die geeignet für orale, rektale, opthalmische, pulmonale, nasale, dermale, lokale oder parenterale ( einschließlich
subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung, obwohl der geeignetste Weg in irgendeinem beliebigen gegebenen
Fall von der Natur und der Schwere des zu behandelnden Zustandes abhängt, und von der Natur des aktiven Bestandteils
Sie können bequemerweise in Form einer Einheitsdosis dargeboten und nach irgendeinem der dem Pharmazeuten bekannten
Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung,die
für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie z.B. in Form von Kapseln, Cachets oder
Tabletten dargeboten werden, von denen jede eine vorherbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält; oder z.B.
als Puder oder Granulat; oder als Lösung oder als Suspension in einer wässerigen Flüssigkeit, einer nicht-wässerigen Flüssigkeit,
einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-ölflüssigen
Emulsion. Derartige Zubereitungen können nach irgendeinem Verfahren der Pharmacie hergestellt werden, wobei
jedoch alle diese Verfahren die Stufe der Vereinigung dea ak-
309811/1202 BAD
tiven Bestandteils mit dem Träger einschließen, der sich
aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen zusammensetzt.. Im allgemeinen werden die Zubereitungen durch gleichmäßiges
und inniges Mischen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder
von beiden hergestellt und anschließend, falls erforderlich, wird das Produkt zur gewünschten Verabreichungsform geformt.
Z.B. kann eine Tablette durch Verdichtung oder Verpressen, gegebenenfalls ir.-it einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen
hergestellt v/erden. Compretten können durch Verpressen
in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, der aktive
Bestandteil in einer freifließenden Form wie z.B. als Pulver oder als Granulat, gegebenenfalls mit Bindemittel, Schmiermittel,
inertem Verdünnungsmittel; Gleitmittel, grenzflächenaktivem
oder Dispergiermittel gemischt. Verpresste Tabletten
können durch Verpressen einer Mischung der gepulverten Verbindung, die mi" einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel
angefeuchtet ic , in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Wünsche swerterweise enthält jede Tablette eine Menge
im Bereich von -00 mg bis 500 mg an aktivem Bestandteil und jedes Cachet oc -r jede Kapsel enthält eine Menge von 500 bis
2000 mg des akt.von Bestandteils.
Eine besonders viertvolle Form einer pharmazeutischen Zubereitung
gemäß der vorl:Agenden Erfindung zur Anwendung bei der Behänd-
- 35 309811/1202 o0 .
lung von alleri/gschem Asthma ist eine, für pulmonale Verabreichung
über die Mundhöhle geeignete Zubereitung, obwohl selbstverständlich auch andere Krankheitszustände als allergisches
Asthma ebenso durch pulmonale Verabreichung der Zubereitung behandelt werden können.
Vorzugsweise ist die Zubereitung so beschaffen, daß Teilchem
mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 μ> besonders vorteilhaft mit einem Durchmesser von 1 bis 6 μ, die den aktiven
Bestandteil enthalten, den Lungen eines Patientens zugeführt werden. Dies stellt sicher, daß den Alveolarsäckchen
der Lungen eine maximale Menge an aktivem Bestandteil zugeführt und darin zurückbehalten wird, und demventsprechend
eine maximale Wirkung im Sinne der Heilung des Patienten entfaltet. Derartige Zubereitungen werden besonders in Form von
trockenem Pulver für die Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung oder als selbst-treibende Pulver-spendende
Zubereitung bevorzugt.
Es wird besonders vorgezogen, daß die Pulver der pulmonalen Zubereitungen, wie sie vorstehend und nachstehend beschrieben
werden, Teilchen umfassen, Vielehe einen aktiven Bestandteil enthalten, wobei von diesen Teilchen zumindest 9^ Gew.-^
einen Durchmesser von mehr M:; 0,5 μ und zumindest 95 π >
bezogen auf die Λη:',;.Ίι1, einen Durchmesser von weniger air. 7 I1
11/12 0-» ΒΛο
3»· 2243937
besitzen. Es wird besonders gewünscht, daß zumindest 95 Gew.-%
der Teilchen einen Durchmesser von größer als 1 μ und zumindest
90 %} bezogen auf die Anzahl der Teilchen, einen
Durchmesser von weniger als 6 μ aufweisen.
Die Zubereitungen in der Form von trockenen Pulvern enthalten vorzugsweise Teilchen, die einen festen aktiven Bestandteil
enthalten, wobei die Teilchen einen Durchmesser von 0,5 bis 7 M, vorzugsweise von 1 bis 6 μ besitzen. Vorzugsweise
schließen diese Zubereitungen ein festes Verdünnungsmittel in Form eines feinen Pulvers ein. Diese Zubereitungen
können bequemerweise in einer Steckkapsel aus einem pharmazeutisch annehmbaren Material, z.B. aus Gelatine, dargeboten
v/erden. Derartige Zubereitungen können bequemerweise durch Zerkleinern eines festen aktiven Bestandteils, gegebenenfalls
mit einem festen Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Falls gewünscht, kann das erhaltene Puder in eine Steckkapsel aus
einem pharmazeutisch annehmbaren Material eingefüllt werden.
Andere wertvolle Formen einer Zubereitung der vorliegenden Erfindung,
welche für eine pulmonale Verabreichung geeignet sind, sind-selbsttreibende Zubereitungen. Diese selbsttreibenden
Zubereitungen können entweder Pulver-spendende Zubereitungen oder Zubereitungen sein, w-j Lohe ilen aktiven Bestandteil in
Fovh von k Je Ltioh Tropfcnen einer Lorning; ο rl er· einer iJuHpeno Lon
spenden,
BAD ORIGINAL Ί 0 i) a 1 1 / ij? i) 2 - ''' -
Selbsttreibende Pulver-spendende Zubereitungen enthalten vorzugsweise
dispergierte Teilchen aus festem aktiven Bestandteil mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 μ, insbesondere
von 1 bis 6 μ und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt von unterhalb 650P (l8,33OC) bei atmodphärißehern Druck.
Das flüssige Treibmittel kann irgendein Treibmittel sein, von dem bekannt ist, daß es für eine medizinische Verabreichung
geeignet ist, und es kann einen oder mehrere niedere Alkylkohlenwasserstoffe oder halogenierte niedere Alkylkohlenwasserstoffe
oder Mischungen derselben, enthalten. Chlorierte und fluorierte niedere Alkylkohlenwasserstoffe werden insbesondere
als Treibmittel bevorzugt. Ganz allgemein kann das Treibmittel einen Anteil von 50 bis 99,92 Gew./Gew. der
Zubereitung ausmachen, wohingegen der aktive Bestandteil in der Zubereitung in einer Menge von 0,1 bis 20£ Qew./Gew., z.B.
in einer Menge von etwa 2% Gew./Gew. enthalten sein kann.
In derartigen selbsttreibenden Zubereitungen kann der pharmazeutisch
annehmbare Träger andere Bestandteile zusätzlich zu dem Treibmittel enthalten, insbesondere ein grenzflächenaktives
Mittel oder ein festes Verdünnungsmittel oder beide. Grenzflächenaktive Mittel sind zur Verhinderung der Axiomeration
der Teilchen des aktiven Bestandteils und zum Halten des aktiven Bestandteils in Suspension erwünscht. Insbesondere
wertvoll sind ΐ 1 Hf,ι use, nicht-ionische f-f
- 5Ü 3090 I 1/1702 BAD ORIGINAL
tive Mittel und feste anionische grenzflächenaktive Mittel oder Mischungen derselben. Geeignete flüssige nicht-ionische
grenzflächenaktive Mittel sind solche, Vielehe einen Wert für das Maß der V/asser- und Fettfreundlichkeit [Hydrophilic
Lipophilic Balance(HLB3 vgl. Journal of the Society of Cosmetic
Chemists, VoI I9 Seiten 311-326(1949) ] von weniger
als 10 haben, insbesondere Ester und Partialester von Fettsäuren mit aliphatischen mehrbasischen Alkoholen, z.B.
Sorbitanmonooleat und Sorbitantrioleat, kommerziell als "Span 80" (Handelsname) und "Span 85" (Handelsname). Das
flüssige nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel kann einen
Anteil von bis zu 205? Gew,/Gew. der Zubereitung ausmachen,
obwohl sein Anteil vorzugsweise unterhalb von 1 % Gew./Gew. der Zubereitung beträgt. Geeignete feste anionische grenzflächenaktive
Mittel Umfassen Alkalimetall-, Ammonium- und Aminsalze von Dialkylsulfosuccinat, worin die Alkylgruppen
4 bis 12 Kohlenstoffatome besitzen, und von Alkylbenzolsulfonsäuren
worin die Alkylgruppe 8 bis 14 Kohlenstoffatome
besitzt. Die festen grenzflächenaktiven Mittel können bis zu 20$ Gew./Gew. der Zubereitung ausmachen, obwohl ihr Anteil
vorzugsweise unterhalb 1% Gew./Gew. der Zubereitung liegt.
Feste Verdünnungsmittel können vorteilhafterviei.se in solche
selbsttreibende Zubereitungen inkorporiert werden, wo die Dichte des aktiven Bestr-mlteils v? en ent lieh von der Dichte
- 39 ~ 309811/1202 MD OWOW*
des Treibmittels abweicht; ebenso zur Unterstützung des Haltens des aktiven Bestandteils in Suspension. Das feste
Verdünnungsmittel hat die Form eines feinen Pulvers, vorzugsweise von einer Teilchengröße in der gleichen Größenordnung
wie die der Teilchen des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Verdünnungsmittel umfassen Natriumchlorid und
Natriumsulfat.
Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ebenso in der Form einer selbsttredbenden Zubereitung vorliegen, in
welcher der aktive Bestandteil in Lösung zugegen ist. Derartige selbsttreibende Zubereitungen können einen aktiven Bestandteil,
ein Treibmittel und ein Co-Lösungsmittel enthalten, und vorteilhafterweise einen Antioxydationsstabilisator. Das
Treibmittel setzt sich aus einem oder mehreren von den oben genannten zusammen. Co-Lösungsmittel werden wegen ihrer Löslichkeit
in dem Treibmittel, wegen ihrer Fähigkeit, den aktiven Bestandteil aufzulösen und wegen ihres Verhaltens, den
niedrigsten Siedepunkt, der mit diesen vorerwähnten Eigenschaften verträglich ist, zu haben, ausgewählt. Geeignete
Co-Lösungsmittel sind niedere Alkylalkohole und Äther und
Mischungen derselben. Die Co-Lösungsmittel können 5 his
^0% Gew./Gew. der Zubereitung ausmachen, obwohl ihr Anteil
vorzugsv.'oise unterhalb von 20$ Gew./Gew. der Zubereitung beträgt
.
309811/1202 BAD ORIGINAL "
- JHr-
Antioxydationsstabilisatoren können in derartige LösungsZubereitungen
inkorporiert werden, um einen Abbau des aktiven Bestandteils zu inhibieren und es sind dies üblicherweise
Alkaliraetallascorbate oder -bisulfite. Sie sind vorzugsweise in einer Menge von bis zu 0,25$ Gew./Gew. der Zubereitung
zugegen.
Derartige selbsttreibende Zubereitungen können nach irgend-
einem dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.,
Z.B. wird der aktive Bestandteil entweder in Form von Teilchen wie vorstehend beschrieben in Suspension in einer geeigneten
Flüssigkeit oder in einer bis au 20$ Gew./Vol.-Lösung
in einem annehmbaren, geeigneten Go-Lösungsmittel mit irgendwelchen
anderen Bestandteilen von einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemischt. Die erhaltene Mischung wird gekühlt
und in einen geeignet gekühlten Behälter eingebrachts Treibmittel
in flüssiger Form hinzugefügt, worauf der Behälter verschlossen wird.
Wahlweise können derartige selbsttreibende Zubereitungen durch Mischen des aktiven Bestandteils entweder in Teilchen wie vorstehend
definiert oder in 2 bis 20#Gew./Vol. geeigneter Alkohol- oder wässeriger Lösung, zusammen mit den restlichen Bestandteilen
des pharmazeutisch annehmbaren Trägers mit Ausnahmt·
dos Treibmittels, hergestellt werden; anschließend führt
3098 11/12Ü2 BADOBlGlHAt
man die erhaltene Mischung, gegebenenfalls rait einem Anteil
an Treibmittel in einen geeigneten Behälter ein, verschließt den Behälter und injiziert Treibmittel unter Druck
bei Raumtemperatur durch ein Ventil in den Behälter, das ein Teil dee Behälters ist und zur Regelung der Freigabe der
Zubereitung daraus dient. Wünschenswerterweise wird der Behälter durch Entfernen der Luft bei irgendeiner geeigneten
Stufe bei der Herstellung der selbsttreibenden Zubereitung gereinigt.
Ein geeigneter Behälter für eine selbsttreibende Zubereitung ist ein solcher, der mit einem manuell bedienbaren Ventil
versehen ist und der aus Aluminium, rostfreiem Stahl oder verstärktem Glas konstruiert ist. Das Ventil sollte selbstverständlich
ein solchee sein, das die gewünschten Zerstäubungseigenschaften besitzt, d.h. der aus dem Ventil austretende
Strahl sollte die Eigenschaften der Teilchengröße wie vorstehend definiert aufweisen. Vorteilhafterweise ist das
Ventil ein Dosierventil, d.h. ein Ventil von dem Typ, das eine festgesetzte Menge der Zubereitung bei jeder Arbeitsstufe des Ventils liefert, z.B. etwa 50 oder 100 Mikrolitcr
der Zubereitung bei jeder Zuführung.
Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können ebennc h\ F.ori;!.
einer wässerigen oder verdünnten alkoholischen Löcunr., χο^ν-
309811/1202 BAD ORIGINAL " "2 "
benenfalls in Form einer sterilen Lösung, des aktiven Bestandteils
für eine Verwendung in einem Vernebelungsapparat oder einem Zerstäuber verwendet werden, in welchem ein beschleunigter
Luftstrom einen feinen Nebel erzeugt, der aus kleinen
Tröpfchen der Lösung besteht. Derartige Zubereitungen enthalten gewöhnlich ein Geschiaaeksmittel wie z.B. Kristallose
(Natriumsalz des Sacharins) und ein flüchtiges öl. In einer derartigen Zubereitung kann ferner noch ein Puffermittel
wie z.B. Natriumphosphat, ein Antioxydans wie z.B. Natriummetabisulfit und ein grenzflächenaktives Mittel enthalten
sein. Wünschenswerterweise sollte eine derartige Zubereitung ein Konservierungsmittel, wie z.B. Methylhydroxybenzoat, enthalten.
Pur die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten üblicherweise
sterile wässerige Lösungen des aktiven Bestandteils, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des unter Behandlung
stehenden Patienten sind. Diese werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Verabreichung ebenso durch eine
subkutane oder intramuskuläre Injektion erreicht werden kann. Derartige Zubereitungen können bequemerweise durch Auflösen
des festen aktiven Bestandteils in Wasser zur Herstellung einer wässerigen Lösung hergestellt werden, wobei diese Lösung
sterilisiert und mit dem menschlichen Blut isotonisch gemacht wird.
Phari a,;eutiscLc· Zubereitungen der \T or liegenden Erfindung, die
309811/1202 BAD original-
für lokale Anwendung geeignet sind, umfassen geeignete Zubereitungen für die Verabreichung auf die Haut, die Augen,
die Nase und den Mund.
Zubereitungen für die Verwendung auf der Ilnut umfassen Lotionen
und Cremes, die flüssige oder haIbfeate Emulsionen
enthalten, und zwar entweder öl-in~Wasser- oder Wasscr-in-Ölemulsionen,
die vorzugsweise von 0,2 bis 5% Gew./Vol. an aktivem Bestandteil enthalten. Salben, Vielehe 0,2 bis; *j>
% Gew./ Vol. an aktivem Bestandteil gelöst oder dispergiert in einer halbfesten Basis enthalten, können ebenso für eine lokale
Verabreichung auf die Haut verwendet werden. üeeigneterweise
enthält die halbfeste Basis flüssige oder halbfestο kohlenwasserstoffe,
tierisches Fett, Wollalkohol oder ein Macrogol, möglicherweise mit einem Emulsic.rmittel. Wünschenswerterweise
sollten die Cremes und Salben ein Konservierungsmittel wie
z.B. Methylhydroxybenzoat enth«.IU Ji.
Zubereitungen, die in das Auge eingeführt werden, schließen
Augentropfen ein, die den aktiven btiJtandteil in wiiiiserii r.nr
oder öliger Lösung, vorzugswei; c bei einer Konzentration
von 0,2 bis 5$ Gew./Vol. entha? ι·· π. Derartige Lösungen sind
wünschenswerterwciine fungistati:;ci und bakter;.o.';l.;<Lis"h uvi;1
sie v/erden vor^.i^üweiae steril ii·1 'L1-1 ■»-' J 11:. Zulx^roj tunken
für eine Verabreichung in das Λιι*;* : rhJii'Trn ferner auch
309811/12 Γ 2
BAD ORIGINAL
- Wr-
Augensalben ein, die vorzugsweise die gleiche Konzentration
an aktivem Bestandteil enthalten, geeigneterweise in der
Form eines Salzes, entweder in einem der Bestandteile der
halbfeüten Basis der Salbe gelöst oder als feinverteilte
Suspension darin.
Geeignete Zubereitungen für eine Verabreichung in die Nase schließen Pulver, selbsttreibende und Spray—Zubereitungen
ähnlich denjenigen eina die bereits unter den für eine pulmonale
Verabreichung geeigneten Zubereitungen beschrieben wurden, jedoch in dispergierter Form eine etwas größere Teilchengröße
in der Größenordnung von 10 bis 200 Mikron aufweisen.
Im Falle der selbsttreibenden Lösung und Spray-Zubereitungen
kann dieser Effekt durch Auswahl eines Ventils, das die gewünschte Sprüh-Eigenschaft aufweist, erzielt werden,
d.h. das fähig ist., einen Sprühstrahl mit der gewünschten
Teilchengröße zu erzeugen oder durch Inkorporieren des Medikaments als suspendiertes Pulver von geregelter Teilchengröße.
So wird die Zubereitung anstelle des Zuführens zu den Lungen in großem Maße in der Nasenhöhle zurückbehalten. Andere
geeignete Zubereitungen für nasale Verabreichung schliesaen
ein crohcij Pulver ein, das eine Teilchengröße von 20 bis
ÜQO Mikron be;;:it/,b, das in der Weise verabreicht wird, in
Vielehe.·· ,'icihnufιftan.il: f:en-'«.-;..-'r. Ir.t, d.h. durch rasche Inhalation
durch die HasenLuftv/c-*/·>
aus einem Behälter de3 Pulvers,
- 45 -3 0 981 J/ 1202
• BAD
der dicht unter die Nase gehalten wird. Eine andere geeignete Zubereitung für nasale Verabreichung sind Nasentropfen,
welche 0,2 bis 5 % Gew./Vol. des aktiven Bestandteils in wässeriger oder öliger Lösung enthalten.
Geeignete Zubereitungen für lokale Verabreichung in den Mund schließen Pastillen mit einem Gehalt von 10 bis 100 mg an
aktivem Bestandteil in einer GeschmacksStoffbasis, üblicherweise Rohrzucker und Gummiarabicum oder Traganth, ein; und
Pastillen mit einem Gehalt von 10 bis 100 mg an aktivem Bestandteil
in einer inerten Basis wie z.B. Gelatine und Glycerin; oder Rohrzucker und Gummiarabicum.
Andere geeignete Bestandteile für daiEinbezug in die vorstehaia
beschriebenen Zubereitungen, insbesondere im Fall von solchen Zubereitungen, welche für eine Verwendung zur Behandlung von
allergischem Asthma dienen sollen, schließen pharmazeutische Mittel, welche die Bronchien erweitern (Bronchodilatoren)ein.
Es können in einer Zubereitung beliebige Bronchodilatoron angewandt werden, obwohl besonders geeignete Bronchodilatoren
Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoäthanin und physiologisch
annehmbare Säureadditionsalze derselben» insbesondere Isoprenalinsulfat, sind. Ueeigneterweise ist das bronchodilatorische
Mittel in der Zubereitung einer Men^e von 0,1 bit.
50% Gew./Gew. dec Gov/lchteo an aktivem Bestandteil t.ucpü
BAD ORIGINAL 3098 1 1/1202
Die vorliegende Erfindung schafft pharmazeutische Zubereitungen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I
wie vorstehend beschrieben, enthält, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für dieselbe.
Dementsprechend schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zur Behandlung eines allergischen ^ustandes wie
vorstehend beschrieben, das die Verabreichung einer prophylaktischen oder einer therapeutischen Dosis einer Verbindung
der allgemeinen Formel I umfaßt.
Gemäß einem anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine selbsttreibende pharmazeutische Zubereitung geschaffen,
welche 0,1 bis 20 % Gew./Gew. einer Verbindung
der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben in Form von festen Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von
1 bis 7 μ, 0,Qj bis 2Oj? Gew./Gew. eines grenzflächenaktiven
Mittels und 50 bis 99S9# Gew./Gew. eines flüssigen Treibmittels
mit einem Siedepunkt von unterhalb 19 C bei atmosphärischem
Druck, enthält.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind: Zubereitungen, Vielehe eine tricycllsche Verbindung der allgemeinen
Formeln II, III oder IV wie vorstehend definiert in Verbindung nit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
309811/1202 BAD ORIG.NAL
dafür, enthalten;
neue tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VII und VIII wie vorstehend definiert; und
die neuen festen tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel X wie vorstehend definiert.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Rezeptur,
die für eine Anwendung bei der Behandlung von allergischen Zuständen bei Säugetieren wie vorstehend definiert geeignet
ist, und dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach irgendeinem beliebigen der vorstehend
beschriebenen Verfahren herstellt und gegebenenfalls .eine so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I in
eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt und eine Verbindung der so hergestellten allgemeinen Formel I
mit einem inerten Träger dafür vermischt.
Die folgenden Präparate und Beispiele erläutern die Verfahren
zur Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, als auch die Verbindungen und Zubereitungen der
vorliegenden Erfindung. In den Beispielen und den Präpr.r;>ten
sind alle Temperaturen in Grad Celrsiuu angegeben. Wenn keine
Schmelzpunkte für Verbindungen der allgemeinen Formel J angegeben
tiind, Benetzen sich die Verbindungen bei Temperaturen
BAD
3ü98 11/1202
unterhalb ihrer Schmelzpunkte und/ oder deren Schmelzpunkte
sind bei Temperaturen oberhalb jener leicht mittels herkömmlicher Techniken bestimmbar.
Aluminiumchlorid (440 g), suspendiert in trockenem 1,2-Dichloräthan
(500 ml) wurde gerührt und tropfenweise bei O0C mit Essigsäureanhydrid (162 ml, 17b" g) behandelt. Die
erhaltene Lösung wurde dann unter Rühren bei 00C zu einer
Lösung von Pluoren (125 g) in 1,2-Dichloräthan (700 ml) .
zugegeben. Nach beendigter Zugabe wurde die Hälfte des Dichloräthans unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
in eine Mischung von Eis und 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der erhaltene Peststoff wurde durch Filtration gesammelt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und man erhielt nach Umkristallisation aus Aceton 2,7-Diacetylfluoren, Fp.
177-180°.
Feingemahlenes 2,7-Diacetylfluoren (75,6 g) wurde zu einer
gerührten Lösung von Natriumhydroxyd (14 g) in 4S5 % wässerigem
Natriumhypochlorit (3,5 Liter) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang auf 80°C erhitzt und anschließend gekühlt
und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit heißem Wasser (1 Liter) behandelt, zur Entfernung von nichtumgesetztem
2,7-Diacetylfluoren filtriert und das Filtrat
BAD ORIGINAL _ ^
309811/1202
zweimal mit Dichlormethan gewaschen und anschließend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene
blaßgelbe Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt reine
Fluorenon-2,7-dicarbonsäure, Fp. 1JlO0C (Zers.)
Natriumnitrit (6,82 g) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure
(5*1,1 ml) bei 0 C unter heftigem Rühren und Außenkühlung
zugegeben. Die Lösung wurde auf 50-60 C erwärmt und 2,6-Diaminoanthrachinon
(11,60 g) in kleinen Anteilen unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 50-60 C
30 Minuten lang erwärmt, auf 300C abgekühlt und auf Eis
(150 g) gegossen. Das gelbe Tetrazoniumsalz wurde abfiltriert
und mit etwas kaltem Wasser gewaschen.
Kupfer(I)-cyanid-Lösung wurde gemäß dem Verfahren in "A Text Book of Practical Organic Chemistry", Seite 584, A.I.Vogel,
Longmans (1948), aus Kupfer(II)-sulfat.Pentahydrat (17 g),
Natriumnietabisulfit (4,70 g) und Kaliumcyanid (4,70 g) hergestellt.
Zu der Kupfer(I)-cyanid-Lösung wurde das feste Tetrazoniumsalz in kleinen Anteilen bei 6O-7O C zugegeben. Es trat ein
Aufschäumen infolge der Entwicklung von Stickstoff auf.
309811/1202 bad original
Nachdem die Zugabe beendigt wars wurden die Reaktionsteilnehmer
auf dem Dampfbad 25 Minuten lang zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Das rohe NItril wurde als
brauner Peststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in
einem Ofen bei etwa 900C getrocknet. Das Infrarot-Spektrum
(KBr-Scheibe) bestätigte die Anwesenheit von Nitril (vq=^
2100 cm"1).
Wegen der sehr geringen Löslichkeit des rohen Nitrils in üblichen Lösungsmitteln war es nicht möglich, dieses durch
Umkristallisieren zu reinigen. Dementsprechend wurde das rohe Nitril direkt durch Kochen mit wässerigem Natriumhydroxyd
(40 g in 300 ml Wasser) im Verlaufe von 7 Stunden hydrolysiert. Nach Kühlen der Reaktionsmischung wurde diese mit
überschüssiger verdünnter Chlomrasserstoffsäure angesäuert und das rohe saure Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Drei Umlcristallisationen aus Dimethylformamid lieferten reine Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure (1,37 g) nach Trocknen bei
156°C unter einem Druck von 15 mm Quecksilber in einer Trokkenpistole.
Der Schmelzpunkt war oberhalb ^00 C.
Bezugspräparat 3 ~ Anthrachinone. ,6-dicarbonsäure
2,6-Dimethylanthracen (3,09 g), Notriumdichromat (21,0 g)
- 51 -
3 09811/1202
BAD ORtGINAL
und Wasser (75 rol) wurden zusammen bei 215°C in einem Autoklaven
20 Stunden lang erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde zur Entfernung von Chromoxyd abfiltriert und das Filtrat
mit überschüssiger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die
ausgefällte Säure wurde abfiltriert und getrocknet und man erhielt einen tiefbraunen Peststoff (1,11I g). Das Rohmaterial
wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und man erhielt nach Trocknen bei 1560C unter einem Druck von 15 mm
Quecksilber Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure.
Bezugspräparat 4 - Anthrachinon-2J6-dicarbonsäure
2,6-Dimethylanthrachinon (I1J3^ g), Chromtrioxyd (78,0 g) und
Eisessig (675 ml) wurden zusammen unter Rückfluß Sk Stunden
lang erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte das Produkt aus, wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die rohe
Säure wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, bei 110 C 3 Tage lang getrocknet und man erhielt Anthrachinon-2,6-di·-
carbonsäure. Die chemische Analyse des Produktes ergab 6^,69
Gew.-% Kohlenstoff und 3,15 Gew.-% Wasserstoff.
Bezugspräparat 5 - Fluorenon-2-carbonsäure
ftine Lösung von 2-Acctylfluoren (86 g) in Essigsäure (1075 ml)
wurden bei 60 langsam mit Natriumdichromat (1020 g) und anschließend
mit Masigüäureanhydriii (285 ml) behandelt. F1Jo
Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang am Rückfluß er-
3 0 9 8 11/12 0 2 BAD 0BlGlNAL
hitzt, gekühlt und in Wasser (6 Liter) gegossen, der Niederschlag
abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Dieser Peststoff wurde mit n-Natriumhydroxyd (520 ml) erwärmt und
die Mischung filtriert. Das wässerige Piltrat wurde dreimal
mit Dichlormethan (3 x 60 ml) gewaschen und anschließend
auf dem Dampfbad erhitzt und vorsichtig mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das gelbe Produkt wurde abfiltriert, gut
mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, und man er- .
hielt Pluorenon-2-carbonsäure Fp«>3QQ .
2-Methylanthrachinon (3 g) wurde in Schwefelsäure (15 ml)
gelöst, die· Lösung gekühlt und mit Wasser ( 15 ml) verdünnt.
Die Mischung wurde dann abgekühlt und während der portionsweisen Zugabe von gepulvertem Natriumdichromat (9g) heftig
gerührt und schließlich auf dem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt, gekühlt und mit Wasser (100 ml) behandelt. Der ausgefällte
Peststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen
und mit heißem verdünntem wässerigem Ammoniak (60 ml Wasser und 2 ml Ammoniak der Dichte 0,880) behandelt. Die Lösung
wurde heiß filtriert und mit Chlorwasserstoffsäure, angesäuert; der blaßgelbe Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser
gewaschen und ergab nach Trocknen Anthrachinon-2-carbonsäure mit einem Pp. von 291-292 , der sich bei Umkristallisation
aus Dimethylformamid nicht veränderte.
3 0.981 1/ 120 2 - 53 -
2,7-Dimethylanthrachinon (5,15 E, 21,8 mMol) wurden am
Rückfluß mit Chromtrioxyd (26,00 g 200jS-iger Überschuß)
in Eisessig (250 ml) 65 Stunden lang erhitzt. Die dunkelgrüne Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und das ausgeschiedene
Material abfiltriert. Dieses wurde mit Eisessig und anschließend mit Wasser gewaschen, und man erhielt
einen blaßgrünen Feststoff, der bei 100 getrocknet wurde.
Das Rohmaterial wurde dann aus siedendem Dimethylformamid
umkristallisiert, zur Entfernung mit Tierkohle behandelt und beim Siedepunkt filtriert. Der Feststoff, der sich beim Kühlen
abschied, wurde mit wenig eiskaltem Dimethylformamid gewaschen, und unter Vakuum bei 155 C getrocknet. Das erhaltene
Produkt, Anthrachinon-2,7-dicarbonsäure, hatte einen Fp. von 399-101° (Zers.).
Fluorenon-2-carbonsäure ( 3 g) in trockenem Methanol (150 ml)
wurde mit Schwefelsäure behandelt und die Mischung unter Rühren 72 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend
abgekühlt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Methanol, anschließend mit Wasser gewaschen und ergab
nach Trocknen Methyl-fluorenon-2-carboxylat, Fp.182-105 ·
309811/1202 BAD ORIGINAL - 51 -
SS:
Bezugspräparat 9 *· 7~Hitrofluorenon-2-carbonsäure
Eine Lösung von 2-Acetyl~7~nitrofluoren (1,^ g) in Essigsäure
(100 ml) wurde portionsweise mit Natriumdichromat (6,85 g), anschließend mit Essigsäureanhydrid (5 ml) behandelt
und 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde leicht abgekühlt, in heißes Wasser
(600 ml ) gegossen und anschließend gekühlt und filtriert. Der erhaltene Peststoff wurde mit 0,5 % wässerigem Natriumhydroxyd
erwärmt, heiß filtriert und anschließend das Piltrat mit Chlorviasserstoffsäure angesäuert. Die ausgefällte
Säure wurde durch Filtration abgetrennt, gut mit heißem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch
man 7"~Nitrofluorenon~2-carbonsäure vom Pp. 325-327 erhielt.
Bezugopräparat 10 - Dinatriumanthrachinon~2,6-dicarboxylat
Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure (0,50 g) wurde in Natriumcarbonat-Lösung
(l Äquivalent Natriumcarbonat, 0,18 g, in
Wasser, 100 ml) unter. Erwärmen gelöst. Wenn sich das Dinatriumsalz
beim Kühlen nicht ausscheidet, wird die Lösung auf annähernd ein Drittel ihres Volumens eingeengt und gründlich
mit Äthanol verdünnt. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, bei 1000C getrockiiet und als Dihydrat
analysiert. Analyse:
Berechnet: C 51,09, H 2,68 ;
BAD ORIGINAL Gefunden: C 50,67, II 2,78.
. 3098 1 1/120 2 - 55 -
11 - 7-Hethoxyfluorenon-2-carbonsäure
Eine Suspension von 2-Acetyl-7-methoxyfluoren (1,2 g) in
einer Lösung von 5#-iEem wässerigem Natriumhypochlorit
(50 ml), das Natriumhydroxyd (200 mg) enthielt, wurde gerührt und 5 Stunden lang auf 80° gehalten, anschließend
auf 0 abgekühlt und filtriert, wobei das Piltrat verworfen wurde. Der Niederschlag bestand aus Ausgangsmaterial
und dem Natriumsalz des Produktes: Es wurde mit heißem Wasser (der Reihe nach mit 50 ml, 25 ml und 25 ml) behandelt
und heiß filtriert; die vereinigten Filtrate wurden mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der Niederechlag abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Unikristallisation
aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol ergab 7-Methoxyfluorenon-2-carbonsäure, Fp.>300°.
Fluorenon-2,7-dicarbonsäure (20 g) wurde in Thionylchlorid (275 ml), welches Dimethylformamid ( 1 ml) enthielt, suspendiert
und die Mischung am Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Die erhaltene J.r.r.ung wurde unter vermindertem Druck im Val'uum
zur Trockene eingeengt und der feste Rückstand aus Toluol (c'OO ml) uinkriotallisiert. Ein Teil (2 g) dieses Material»
wurde zu i ■ j- wischung einer Ammoniaklösung (7 ml , mit ein-·1
Dichte von v/vbO) und Wasaer (7 πΊ) gegeben, und 36 StunJon
30981 1/1202
BAD ORIGINAL
lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Gesamtmischung wurde
anschließend bei 100° 4 Stunden lang gerührt; der Peststoff
wurde abfiltriert, in Wasser (100 ml) suspendiert und 8
Stunden lemg auf 100 erhitzt. Schließlich vmrde di'ese
Mischung gekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit"Wasser gewaschen-und getrocknet und man erhielt Fluorenon-2,7~
von/ ο
dicarboxarnid, mit einem Fp. >300 .
dicarboxarnid, mit einem Fp. >300 .
Bezugspräparat 13 - pimethyl-fluorenon-2,7~dicarboxylat
Eine Mischung von Fluorenon-2,7~dicarborisäure (10 g), trokkenes
Methanol (400 rnl) und konzentrierte Schwefelsäure
(4 ml) wurde gerührt und 72 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wurde gekühlt, filtriert und der Peststoff mit Methanol, anschließend mit Wasser, gewaschen, im Vakuum getrocknet
und man erhielt Dimethyl-fluorenon-2,7-dicarboxylat,
Fp. 223-224°.
ßey.u^spräpctrat 14 - 7~Acetylfluorenon~2~cai'i)onsäure -
Dio.:.e Verbindung wurde in bekannter Weise (Chemical Abstracts
3^j, 29, 1084 1) hergestellt und hatte einen Pp. von
>300°.
Bezut';r.präparat 15 - Xanthon-2--carbonsäii_re
2,4'-Da carbcriydiphenylUllift· (9,4 g) wurden zu PolyphosphoriJHuro
(170 g) zugegeben, die Mischung, gerührt und 90 Minuten
'lang auf 100 Ό erwärmt, weiterhin bei Raumtemperatur 3 Stun-
309 811/1202 -57
den erwärmt und anschließend mit Wasser (300 ml) behandelt. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, gut mit "Wasser
gewaschen, im Vakuum getrocknet und man erhielt ein Material vom Pp. 298-2990· Eine Umkristallisation aus Propan-2-ol
lieferte Xanthon-2-carbonsäure mit einem Pp. von 303-304 .
Bezugspräparat 16 - Xanthon-2>7-dicarbonsäure
i) Xanthon-2J7-dicarbonitril, hergestellt durch Sandmeyersehe
Reaktion aus 2,7~Diaminoxanthon, wurde durch Kochen am Rückfluß mit 60$ Gew./Gew. wässeriger Schwefelsäure
[ 25 pts. (11,83 Liter)] während 2k Stunden unter Zugabe von Eisessig [10 pts. (4,73 Liter)] zur Verbesserung der
Löslichkeit, hydrolysiert. Der sich beim Abkühlen abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet;
man erhielt bei Umkristallisation aus Dimethylformamid Xanthon-2,7~dicarbonsäure als weißen Feststoff,
Pp. ca. '120° (Ze.L\s.).
ii) 2,7-Dimethylxanthon (1,75 g)>
hergestellt nach dom Verfahren von Köbrich (AnmiLrn 1963>
66*1, Seite 96) wurde in einer 1:!-Mischung(70 ml) von Eisessig und Essigsäureanhyürltl
unter Rühren bei. 6O-65 erhitzt, wobei man langsam eine warme
Lösung von Chromtrioxyd (3,5 g) in einer 1:!-Mischung (70 ml)
von Essigsäure und Essigsäureanhydrid zugab. Mach dor Zugabc:
(ca. 20 Minuten) wurde die Mischung gerührt und 7 Stunden lang auf 70-750C gehalten und anschließend über Nacht stehen-
30981 1/1202
BAD ORIGINAL
22Α3997
gelassen-. Der abgetrennte Feststoff wurde gewaschen>. getroclmet
und aus Dimethylformamid umkristallisiert und man erhielt Xanthon-2,7~dicarbonsäure, Vielehe identisch
mit dem nach Verfahren (i) erhaltenen Präparat war*,
iii) Das Natriumsalz von p-Hydroxybenzonitril (1 ml) wurde
mit 2,W-Dieyanonxtrobenzol Cl" Mol) in trockenem Dimethylsulfoxyd
18 Stunden lang bei 105° unter Bildung von k-(2, Jj-Do-cyanophenoxy^-benzonitril vom Fp. 22-223 erhitzt, ■
das dur^h Verdünnung mit Wasser gewonnen und durch Kristallisation
aus Essigsäure gereinigt wurde. Diese Verbindung wurde mit 6ö$ Gew./Gew.-wässeriger Schwefelsäure [25 pts. (11,83
Liter)], gemischt mit Eisessig (10 Teilen) hydrolysiert, und
anschließend die Mischung 24 Stunden lang am Rückfluß
erhitzt; beim Kühlen fiel 2,^,^'-Tricarbonsäurediphenyläther
aus. Die Tricarbonsäure wurde entweder (a) durch Erhitzen
wahrend 5 Minuten auf 300 oder (b) durch Auflösen in konw
i5entr«ierter Schliefeisäur-e, dreistündiges Erhitzen auf 100°
und anschließendes Verdünnen mit Wasser cyolisiert. Der PeRt-StQff,:
den man nach {a) oder nach (b) erhielt, wurde aus .
Dime thy If ormamid uiBltX-istallisiert, und man erhielt Xanthon-2.
,^" dl carbonsäure, Vielehe identisch mit derjenigen war, die
man nach den Verfahren (i) und (ii) erhalten hatte. -."■".
Beaugspräpsrat IJ - Acriά.οη-2-carbQnsäure
Eine Mischung von Diphenylamin-2, H '-dicarbonsäure ( 'Ii3) u.uü
konzentrierter Schwefelsäure (^O ml) wurde 1 Stunde lanfc P"f
30881 M 1202 - b ■.
BAD ORIGINÄR
100 erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (700 ml) gegossen und der Peststoff abfiltrjert, mit V/asser gewaschen
und getrocknet. Ümkristallißation aus einer Mischung von
Dimethylformamid und Äthanol gab Acridon-2-carbonsäure, Pp. >300°.
Beispiel 1 pinatriumfluorenon-217-dicarboxylat
Fluorenon-2,7""dicarbonsäure (10 g) wurden mit "Analar"
(Handelsmarke) -natriumbicarbonat ( 6,28 g) und Wasser(300 ml)
gerührt; Erwärmen führte zu einer klaren gelben Lösung, die
unter vermindertem Druck auf ca. 50 ml eingeengt und mit v/armen
Äthanol (500 ml) behandelt wurde. Der erhaltene blaßgelbe Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und ergab Dinatriumfluorenon-2,7-dicarboxylat.Monohydrat.
Das erhaltene Produkt hat die nachstehende Formel:
CO Na
(Synonym: Dinatrium-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat) sofern
es in Nuj öl Mull dicpergiert das Infrarot-Spektrum besitzt,
das in der bei gefügten Fig. 1 gezeigt wird.
309811/120? BADOR1Q1NAU6O-
B ei s ρ i e 1 2 .
Di kaliumfluorenon-2>
7-die arb oxylat '
Fluorenon-2J7~dicarbonsäure (0,534 g) wurde in warmem Wasser,
welches" An alarM (Handelsname) -Kaliumcarbon at (0,5'11I g)
enthielt, aufgelöst. Die gelbe Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 3 ml eingeengt und mit.. Äthanol
behandelt« Der erhaltene blaßgelbe Feststoff -wurde; gesammelt
^ bei Raumtemperatur und Normaldruck getroefeisti und man
erhielt hydratisiertes
Balg ρ IeX 3
Dinatriiimf luorenon-2, T^
A* Herstellung von 2,,7-Diacetylfluoren
Ί Wasserfreies Aluminiumchlorid (872 g) wurde in 1^2-Dichiar-Ethan
(750 ml) suspendiertA die Mischung unter Kühlung in
einem Eis-Salz-Bad gerührt und Essigsäureanhydrid; {282 ml)
mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß eine Innentemperatur
zwischen 0° und10°C aufrecht erhalten wurUe. Nach
beendeter Zugabe wurde eine Lösung von Fluoren (200 g) in
1,2-D.iehloräthan (800 ml) tropfenweise zugegeben, wobei die
Temperatur unterhalb 2Q0C gehalten wurde. Nach heendeter Zugabe
wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung 2 Stunden
lang bei gewöhnlicher Temperatur gerührt, wonach das Kühlbad
wieder eingebaut und ausreichend 3r)-ChlQrwasser3toffsäure
09 811/120" -~—■- 6I -
langsam zugegeben wurde, wobei man 2 klare Phasen ohne irgendwelche suspendierte Feststoffe erhielt.
Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des gesamten organischen Lösungsmittels destilliert und der
Feststoff durch Filtration gesammelt; das rohe Produkt wurde sorgfältig mit Wasser auf dem Filter gewaschen und vor der
Kristallisation aus siedendem Toluol in einem Ofen bei etwa 100 C getrocknet; man erhielt 2,7-Diacetylfluoren,
Fp. 18O°C.
B. Herstellung von Dinatriumsalz von Pluorenon-2»7~dicarbonsäure
Feingemahlenes 2,7-Diacetylfluoren (30 g) wurde in Natriumhypachlorit-Lösung
(1,0 Liter; etwa 8 % verfügbares Chlor) suspendiert und die gerührte Suspension auf 90 C erhitzt.
Das Erhitzen wurde 5 Stunden lang fortgesetzt, wobei es dem durch die Reaktion gebildetem Chloroform ermöglicht wurde,
abzudeatillieren. Am Ende dieses Zeitraums wurde Natriumchlorid
(100 g) zugegeben und die gerührte Suspension auf etwa 30 C abgekühlt und der Feststoff durch Filtration gesammelt.
Der Feststoff wurde in ein Becherglas transferiert, Wasser (500 ml) zugegeben, das Ganze auf etwa 80 C erhitzt
und die Lösung zur Entfernung von nicht-reagiertein 2»7~Diace~
tylfluoren filtriert. Das Filtrat wurde auf '100C erwärmt und
- fi? -
309811/1202 bad ~~1ΛΙ
ϊ\
ein Überschuß von Natriumchlorid zugegeben, um das Dinatriumsalz der Fluorenon-2,7~diearbonsäure auszufällen.
Dinatriumsalz der Pluorenon-2,7~dicarbonsäure
Fiuorenon-2,7~dicarbonsäüre (30 g) wurde in Wasser (300 ml)
unter Rühren suspendiert und mit Natriumhydroxyd-Lösung (etwa 10 %) neutralisiert.
Holzkohle (3 g) wurde zu der Lösung zugegeben und es wurde
bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, wonach die
Mischung durch ein Hyflo-(Handelsname)-Bett filtriert wurde.
Das Filtrat wurde in ein sauberes Becherglas placiert und
1200 ml filtriertes Methanol zur Ausfällung des festen Dinatriumsalzes zugegeben, das durch Filtration gesammelt, unter
Rühren in filtriertem Methanol suspendiert, wieder gesammelt, mit Methanol gewaschen und bei 100°C in einem Vakuumofen
getrocknet wurde; man erhielt festes Dinatriumfluorenon-2,7-dicarboxylat.
Mononatriumaal?. der Fluorenon-2 ,7-di carbonsäure
Fluorenon"2}7^dicarbonsäure~dinat.riumsalz.Monohydrat (9,906 g)
wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde gerührt und
3Ό98 1 1/1202 BAD ORIGINAL - G3 -
2243817
im Verlaufe von 15 Minuten tropfenweise 5n*-Chlorwasßerßfcoffsäure (6 ml) eugegeben, weitere 15 Minuten lang bei
Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde lang bei 50 C
gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, filtriert und der blaßgelbe Feststoff gewaschen und im Vakuum getrocknet;
man erhielt das Monoriatriuftsalz.Monohydrat der Pluorenon-2,7-dicarbonßäure, die nach Diepergierung in Nujol Mull,das
i. 2 gezeigte Infrarot-Spektrum lieferte.
• Beispiel 6
Calciumsalz der Fluorgnon-2,7-dicarbonsäure
Das Dinatriumsalz.Monohydrät der Fluorenon-2,7-dicarbon·*·
säure (2 g) wurde in Wasser (10 ml) unter sanftem Erwärmen gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von Calciumnitrat
(3 g) in ein wenig Wasser behandelt. Die Mischung WUr1 de wenige
Minuten lang erwärmt und der.Talaßgelbe Nieder Θ ehl&g abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und bei Hauiateiiiper&tur und Normaldruck
getrocknet; man erhielt das Cal£itiiB6&3.g,pihydz*at
der Pluorenon-2,7-dicarbonsäuren das in Hujol Mull das in
Pig· 3 gezeigte Infrarot-Spektrum ergab.
Eine Lösung von Pinatriumsalz.Monohydrat der Pluorenoii-2,7~
dicarbonsSure (2 ^) in warmem Wasser (10 ml) wurde gerührt
BAD
309811/120 2
und mit in Wasser gelöstem Magnesiumnxtrat (1,7 g) behandelt.
Der erhaltene blaßgelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur und Normaldruck getrocknet;
man erhielt das Magnesiumsalz.Dihydrat der Fluorenole
2,7-dicarbonsäure, welches in einer Dispersion in Nujol Mull das in Fig. 4 gezeigte Infrarot-Spektrum ergab.
Beispiel 8
-. -
Dicaliumsalz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure
Zu einer gerührten Lösung von Kaliumcarbonat (2,06 g) in Wasser (30 ml) wurde in Anteilen Pluorenon-2,7-dicarbOnsäure
(4,0 g) zugegeben und das Rühren anschließend über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die,erhaltene·Lösung wurde mit
einem Überschuß von Äthanol zur Ausfällung eines gelben Feststoffes4 behandelt , der abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und
im Vakuum bei 100 getrocknet, das wasserfreie Dikaliumsalz
der Fluorenon-2,7-dicarbonsäur.e ergab; dieses Salz zeigte in ~
einer Dispersion i-n Nujol Mull das in Fig. 5 wiedergegebene
Infrarot-Spektrum. - .
D e i s ρ i e 1 9
Diammoniumsraζ der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure
Fluorenon-2,7"<ä.icarbonsäure (2 g) wurrle in V/asser (40 ml)
suspendiert, mit einem Überschuß von Ammoniak der Dichte
0,880 behandelt und unter Rühren auf 50 C erwärmt. Nach 45 Mi--,
3 09 8 11/ 120 2 BAD-ORIGINAL - 65 -
nuten hatte sich der Peststoff aufgelöst und die Lösung
wurde mit Äthanol (150 ml) behandelt und auf 00C abgekühlt.
Der gelbe Peststoff wurde abgekühlt, im Vakuum getrocknet und man erhielt wasserfreies Diammoniumsalζ der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure,
das nach Dispergierung in Nujol Mull das
in Fig.6 wiedergegebene Infrarot-Spektrum ergab.
Beispiel 10 9-Oxoxanthen-2>6-dicarbonsäure
9-Oxoxanthen-2,6-dicarbonitril, erhalten aus dem entsprechenden Diamin durch Sandmeyer-Reaktion wurde unter Rückfluß
mit 60$ Gew./Gew. Schwefelsäure (20 Volumina) 2k Stunden
lang erhitzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und in warmem Dimethylformamid gelöst. Äthanol wurde
zugegeben und man erhielt 9-Oxoxanthen-2,6-dicarbonsäure,die
nach Trocknung einen Fp. von ΊΊΟ C aufwies.
Beispiel 11 9-Oxoxanthen-2,6-dicarbonsäure
A. Herateilung von Diphenyläther-2,5^'-tricarbonitril
p-Hydroxybenzonitril (2,38 g) wurde mit normalem methanol
lischem Natriummethoxyd (20 ml) zum Natriumeale des p-Hydroxybcnzonitrils.
Das Natriumsalζ von p-HycliOxybtnzonitril(2»3i%)
wurde mit 2-Nitroterephthalodinitril ( 3,46 g) (hergestellt
30981 1/1202 BAD ORIGINAL " 66 -
nach Standardverfahren aus 2-Nitroterepfrthalsäure} gemischt
und deren Lösung in Dimethylsulfoxjd(40 ml)18 Stunden lang
auf IiO C erhitzt. Verdünnen der Lösung mit Wasser ergab
pyjj, das nach Umkristallisation
aus Essigsäure einen Fp. von- 19^0C aufwies.
B* herstellung von 9~Oxoxanthen-2^6"dicart)önsäure. ,, 2,5*^*
-Trifeyanodiphenylather wurde ZH Stunden lang mit "6OJS
Schwefelsäure(20 Volumina) am Rückfluß gekocht- Die ent-,
standene Diphenyläther-2J>5»ill-tri(?arbonsäure νμΓαβ ab filtriert
und getrocknet. Sie würde dann in"konzentrierter
Schiefelsäüre (15 Volumina) gelöst und bei 100° zwei Stunden
lang stehengelassen. Die Lösung wurde auf Eis gegossen und man erhielt 9"Oxoxanthen-2,6-dicarbonsäureJ die aus Dimethylformamid
und Äthanol umkristallisiert und anschließend getrocknet wurde. Es wurde festgestellt, daß die Verbindung
einen Fp. von 44O0C aufwies. ·
■ Beispiel 12 9~0xoxar.\then-2,6-di carbon säure
A. Herstellung von Diphenyläther—2a5>4'-tricarbonsäure
Diphenyläther-2,5J4t-tricarbonj.tril (hergestellt wie im Bei
spiel 11 besehriebenX wurde mit 60$ Gew./Gew. Schwefelsäure (20 Volumina) und Eisessig (15 Volumina).5' Stunden lang am
. - 67 -3 0 9 8 11/12 0 2
Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Diphenyläther-2,5,4'-tricarbonsäure
wurde abfiltriert und getrocknet.
B. Herstellung von 9~Oxoxanthen-2>6-dicarbonsäure
Diphenyläther-2,5»ii'""tricarbonsäure wurde in konzentrierter
Schwefelsäure (15 Volumina) aufgelöst und bei 100° 2 Stunden lang stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde
auf Eis gegossen und man erhielt 9 -Oxoxanthen-2,6-dicarbonsäure,
die nach ümkristallisation aus Dimethylformamid und Äther und anschließendem Trocknen einen Schmelzpunkt von
oberhalb 4000C aufwies.
Beispiel 13 Xanthon-2,6-dicarbonsäure
2,6-Dimethylxanthon[(0,9g); (erhalten gemäß Köbrich, Annalen,
1963, 664, Seite 96)] wurde unter Druck mit Natriumdichromat
(3,6 g) und Wasser (55 ml) bei 240-250° 23 Stunden lang erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das feste
Material sorgfältig mit heißem Wasser extrahiert. Die vereinigten Filtrate ergaben nach Erhitzen zum Sieden und Ansäuern
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure beim langsamen Abkühlen einen feinen Niederschlag von Xanthon-2,6-dicarbonsäure
(Synonym: 9"Oxoxanthen-2,6-dicarbonsäure) ;Fp.>'IOO
- 68 30981 1 /1202
Beispiel
Ik
Dinatrium-9-Oxoxanthen-2,6-dicarboxylat
9~Oxoxanthen-2,6-dicarbonsäure wurde in Dimethylformamid
gelöst und mit einer Normallösung von Natriummethoxid in Methanol (2 Äquivalente) neutralisiert. Bei Zugabe von weiterem
Methanol wurde ein Niederschlag von Dinatrium-9-öxoxanthen-2,6-dicarboxylat
erhalten. Dieses kristallisierte mit 3 Molekülen Kristallwasser pro Molekül Dinatrium-9-oxoxanthen-2,6-dicarboxy.lat
aus und war löslich in Wasser.
Beispiel 15 Diäthyl-xanthon-2,6-dicarboxylat
Xanthon-2,6~dicarbonsäure wurde in Äthanol (50 Volumina) das konzentrierte Schwefeisäure (10 Volumina) enthielt, 3
Tage lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf
Eis gegossen und mit Natriumcarbonat eben alkalisch gemacht. Das so erhaltene Diäthyl-xanthon-2,6-dicarboxylat wurde abfiltriert.
Nach Ümkristallisation aus wässerigem Äthanol hatte es einen Schmelzpunkt bei I56-I580.
Beispiel 16 y.'Luorenon-2-carboxamid
Fluorenon--2-carbonylehlorid (2,5 g) wurde im ganzen zu einer
rasch gerührten Ammoniaklösung mit einer Dichte von 0,880 (25 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 3 Stunden lang bei Raum-
- 69 -309811/120 2
temperatur und anschließend 5 Stunden lang bei 50° fortgesetzt. Der Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert; man erhielt tiefgelbe Kristalle von Pluorenon-2-carboxamid mit einem
Pp. von 252-254°.
Beispiel 17 Methyl-xanthon-2-carboxylat
Xanthon-2-carbonsäure (12 g) wurde mit trockenem Methanol
(30 ml) und Schwefelsäure (2,5 ml) behandelt und die Mischung am Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt,und anschließend die
Hauptmenge des Methanols unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt,
die organische Schicht mit Wasser und mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Peststoff wurde aus Benzol umkristallisiert
und man erhielt Methyl-xanthon-2-carboxylat, Pp. 209-210 .
Beispiel 18 7-Chlor-fluorenon-2-carbonsäure
2-Acetyl-7-chlorfluoren (4 g), gelöst in Essigsäure (40 ml) bei 60 , wurde mit Natriumdichromat (25 g) in ca. 5 g Anteilen
behandelt. Die Mischung wurde 5 Stunden lang am Rückfluß
309811/1202 " .-
erhitzt, gekühlt und in kaltes Wasser (1 Liter) gegossen. Der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser
gewaschen und bei Raumtemperatur mit einer lOJi-igen Lösung
(50 ml)' von Ammoniak mit einer Dichte von 0,880 in Wasser gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Peststoff
mit einer 2#-igen Lösung (50 ml) von Ammoniak mit einer Dichte von 0,880 in Wasser extrahiert. Nach Ansäuern der ver
einigten ammoniakalischen Extrakte mit Schwefelsäure erhielt
man 7-Chlor-fluorenon-2-carbonsäure, Fp. >300°.
Beispiel 19 -Z-carbonsäure
2-Acetyl-7-brömfluoren (4 g) in heißer Essigsäure (40 ml)
wurde portionsweise im Verlaufe von 45 Minuten mit Natriumdichromat (25 g) und anschließend mit Essigsäureanhydrid
(7,5 ml) behandelt. Die Mischung wurde am Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt und dann wie in dem vorhergehenden Beispiel
aufgearbeitet; man erhielt 7"-Brom-fluorenon-2-carbonsäure,
Pp. >300°.
Beispiel 20 7»Gyano-fluorenon-2-carbonsäura
Eine Mischung von 2-Acetyl-7-bromfluoren (13,2 g) und Kupfer (I)- fcyanid (8,2 g) in Chinolin ( 40 ml) wurde am Rückfluß
40 Minuten lang erhitzt, auf 100° abgekühlt und in eine Mischung von eiskaltem verdünntem wässerigem Ammoniak und
309811/1202 - 71 -
Dichlormethan gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt,
zur Entfernung des gelben Feststoffes filtriert, mit η-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Äthanol, das eine geringe Menge an Dimethylformamid enthielt,
umkristallisiert und man erhielt 2~Acetyl-7-cyanofluoren, mit einem Pp. von 182-186°.
2-Acetyl-7-cyanofluoren (2,53 g) wurden zu einer 555-igen
wässerigen Natriumhypochloritlösung (160 ml), die Natriumhydroxyd (400 mg) und Chloroform (5ml) enthielt, zugegeben
und die Mischung bei 70-80° 7 Stunden lang gerührt, anschließend gekühl4-- und filtriert. Der Niederschlag wurde
abgetrennt, mit htißem Wasser (200 ml) digeriert und heiß
filtriert, wobei man eine Lösung erhielt, die mit Chlorwasserstoff säure angesäuert wurde. Der erhaltene Peststoff
wurde abfiltriert, mi-t heißem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt 7~Cyano-fluorenon-2-carbonsäure
vom Pp. >300°.
Beispiel 21 7-Äthyl-fluorenon-2-carbonsäure
Zu einer gerührten, gekühlten (0°) Suspension von Aluminiumchlorid
(6,95 g) in Dichloräthan (20 ml) wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (2,67 g) in Dichloräthan (10 ml) zugegeber.
- 72 -
3 0 9 811/12 0 2
^ Λ Unter Aufrechterhaltung der Kühlung und des Rührens wurde
f · tropfenweise eine Lösung von 2-Ä'thylfluoren (4,61 g) in
.
] Dichloräthan (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde.
bei Raumtemperatur gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure (40 ml) zu der gekühlten
Lösung zersetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und mit wässerigem Natriumdicarbonat gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde
' aus Petroläther (ca. 250 ml, Kp. 6O-8OQ) umkristallisiert
und man erhielt 2-Acetyl-7-äthyl-fluoren, Pp. 120-122°.
Eine Lösung von Natriumhypobromit wurde durch tropfenweise Zugabe von Brom (27,5 &>
9>4 ml) zu einer gekühlten (0°),
gerührten Lösung von Natriumhydroxyd (17>2 g) in Wasser (600 ml) hergestellt. Es wurde unter Rühren 2-Acetyl-7-äthylfluoren
(6,74 g) zugegeben und die gerührte Mischung auf
70 erwärmt, bei dieser Temperatur. 5 Stunden lang gehalten
und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat auf 60 erhitzt und mit Natriumacetat
(300 g) behandelt. Das so ausgefällte Natriumsalz wurde abfiltriert, in einer geringen Menge heißen Wassers
gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure in die freie Säure umgewandelt. Das Produkt wurde abfiltriert, gut mit Wasser
gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt reine 7~Äthylfluorenon-2-carbonsäure
vom Pp. >300°, die sich nach Dünn-
3 0 9 8 11/12 0 2
BAD ORIGINAL
- 73 -
schichtChromatographie als homogen erwies.
Beispiel 22 7-Butyl-fluorenon-2-carbonsäure
Eine Mischung von 2-Butyrylfluoren (11,3 g), gepulvertes
Kaliumhydroxyd (11,16 g) und 100#-iges Hydrazinhydrat
(9 ml) in Äthylenglycol (104 ml) wurden 1 Stunde lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann langsam
bis zum Erreichen des Siedepunktes von I85 destilliert
und anschließend 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit V/asser (ca. 300 ml) behandelt
undr das Produkt mit Äther in üblicher Weise isoliert. Umkristallisation
aus Methanol ergab 2-Butylfluoren, Fp. 65-66,5°.
2-Butylfluoren (6,1 g) wurde genau nach der Beschreibung für 2-#thylfluoren in dem vorhergehenden Beispiel 21 acetyliert,
wobei Essigsäureanhydrid (3,08 g) und Aluminiumchlorid (8,66 g) in Dichloräthan verwendet wurden. Das
Produkt wurde aus Petroläther umkristallisiert und man erhielt 2-Acetyl-7-butylfluoren, Pp. 102-104,5°. Dieses Produkt
(1,98 g) wurde mit Natriumhypobromit (aus 7,23 6 Brom
und 4,52 g Natriumhydroxyd in I60 ml Wasser) oxydiert,genau
wie dies für 2-Acetyl-7-äthylfluoren in dem vorhergehenden
Beispiel beschrieben wurde. Die so isolierte 7-Butylfluore-
BAD ORIGINAL _ ή 309811/1202
non-carbonsäure hatte einen Fp. von>300° und war nach der
DünnßchichtChromatographie homogen.
Beispiel 23
''
Xanthon-1,7-dicaibonitril, hergestellt aus 1,7-Diarainoxanthon
über die Sandmeyer-Reaktion, wurde durch 24-stündiges
Kochen am Rückfluß mit einer Mischung aus 60£-iger wässeriger Schwefelsäure ( 25 Teile) und Eisessig (10 Teile)
hydrolysiert» Der sich beim Abkühlen ausscheidende Peststoff, gab aus Dimethylsulfoxyd bei Zugabe von Äthanol
Xanthon-1,7-dicarbonsäure, Pp. 355-360°. . |
Beispiel 24 . Acridon-2,6~dicarbonsäure
2,6-Dimethylacridon, hergestellt durch Cyclisierung von 4',S-Dlmethyldiphenylamin^-carbonsäure, wurde bei 200-250
mit einer wässerigen Lösung von Natriuiftdichromat.Dihydrat
(3 Mol) in einem Autoklav 17 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen über Nacht wurde der Inhalt des Autoklaves
mit heißem V/asser in einem Becherglas gewaschen, heiß filtriert und das rückbleibende Chromoxyd sorgfältig mit
heißem Wasser gewaschen. Das alkalische Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingedampft
und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an-
BAD ORIGINAL - 75 -
309811/1202
gesäuert.. Die Mischung wurde zur Gewinnung des feinen Niederschlages
zentrifugiert, der erhaltene Peststoffkuchen getrocknet und in Dimethylsulfoxyd gelöst. Bei Zugabe von
Äthanol zu der filtrierten Lösung wurde Acridon-2,6-dicarbonsäure
als orangefarbener Feststoff erhalten» der sich oberhalb von 460° zersetzt.
lO-Methylacridon-2,7-dicarbonsäure
10-Methylacridon-2,7-dicarbonitril, hergestellt aus 2,7-Diamino-N-methylacridon
durch Sandmeyer-Reaktion, wurde unter Rückfluß bei 190° mit 605S Gew./Gew. wässeriger Schwefelsäure
(25 Teile) unter mechanischem Rühren 21I Stunden lang
erhitzt. Der gelbe Feststoff, der sich beim Abkühlen ausschied, wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus
Dimethylsulfoxyd unter Zugabe von Äthanol umkristallisiert und man erhielt 10-Methylacridon-2,7-dicarbonsäure, die sich
bei Ί65 nach vorherigem Sintern bei Ί500 zersetzt.
Beispiel 26 Dikaliumanthrachinon-2,6-di carboxylat
Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure (1,00 g) wurde in der minimalen Menge Wasser (20 ml), welche ein Äquivalent Kaliumbicarbonat
(0,68 g) enthielt, beim Siedepunkt gelöst. Die Lösung wurde noch heiß filtriert und zur Kristallisation
309811/1202
stehengelassen. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, bei 1000C getrocknet und auf Dihydrat analysiert
Analyse:
Berechnet: C 47,06 %, H 2,47 %\
Gefunden: C 47,09 %,. H 2,48 %.
Gefunden: C 47,09 %,. H 2,48 %.
Beispiel 27 N,N-Diäthylfluorenon-2-carboxamid
Eine Mischung von Fluorenon-2-carbonylchlorid (2,4 g) und
Diäthylamin (1,5 g) in trockenem Benzol ( 50 ml) wurde
2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, der Peststoff abfiltriert, zuerst/Benzol
und anschließend mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, ümkristallisation aus Äthanol ergab N,N-Diäthylfluore-ηση-2-carboxamid,
Pp. 90-92 .
Beispiel 28 Dibuty1-fluorenon-2,7-dicarboxylat
Eine Suspension von Fluorenon~2,7~dicarbonsäure (6,0 g) in
trockenem n-Butanol (200 ml) mit Schwefelsäure (2 ml) wurde gsrührt und am Rückfluß erhitzt. Nach 4 Stunden hatte sich
alles aufgelöst und das Kochen am Rückfluß wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt und anschließend die Lösung abkühlen
gelassen. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit n-Butanol und anschließend gut mit Wasser ge-
BAD ORIGINAL
30981 1/1202
waschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt reines Dibutyl-fluorenon-2,7-äicarboxylat, Fp. 99,!5-100,5°.
Natriumsalz der 7-Butoxycarbonyl-fluorenon-2-carbonsäure
Dibutyl-fluorenon-2,7-dicarboxylat (3,8 g) wurde zu einer
gerührten Lösung von Natriumhydroxyd (*i00 mg) in trockenem
n-Butanol(75 ml) unter Rückfluß zugegeben. Das Rühren und Erhitzen unter Rückfluß wurde 10 Minuten lang fortgesetzt
und die Mischung abkühlen gelassen. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit n-Butanol gewaschen und im Vakuun
getrocknet. Der Feststoff wurde mit Wasser (10 ml) gemahlen und die Paste filtriert; dieses Verfahren wurde wiederholt
und der Feststoff mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt reines Natriumsais der 7-1-utox.ycarbonyl-fluorenon-2-carbonsäure,
Fp. >300 .
7-Butoxy cjarbony 1-fluor en on- 2- carbonsäure
Ein Teil (1,2 g) des Natriumsalzes aus Beispiel 29 vmrde
in warmem Wasser ( ^O ml) gelöst und die Lösung rasch auf
20 abgekühlt und mit 2ri-Chlorwasserstoffsäure (2 ml) behandelt.
Der ausgefällte Feststoff vmrde abfiltriert, gilt
mit V.'n.'iser gewaschen und im Vakuum gi-t.roeloiet; man t.O'hitlt
7"lUit oxy carbonyl -f J uorenon-2-carbonsäure } Fp . 2'lf5-2[)O .
BAD ORIGINAL - 7 H 3 0 9 8 11/12 0 2
- ftr-
In der in den Beispielen 28, 29 und 30 beschriebenen Weise wurden die entsprechenden n-Propylester hergestellt:
Beispiel 31": Dipropyl-fluorenon^^-dicarboxylat,
Beispiel 31": Dipropyl-fluorenon^^-dicarboxylat,
Pp. 146,5-148°.
Beispiel 32: Natriumsalz.Monohydrat der 7-Propoxycarbonyl-
Beispiel 32: Natriumsalz.Monohydrat der 7-Propoxycarbonyl-
fluorenon-2-carbonsäure, Pp. >300°."
Beispiel 33: 7"Propoxycarbonyl"fluorenon-2-carbonsäure,
Beispiel 33: 7"Propoxycarbonyl"fluorenon-2-carbonsäure,
Pp. 250-252°.
Eine Suspension von Pluorenon-2,7-dicarbonsäure (5,0 g)
in n-Hexanol (200 ml), enthaltend Schwefelsäure (2 ml), wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde mit V/asser (5 χ 75 ml) gewaschen und der Peststoff, der sich während des Auswaschens abschied, wurde abfiltriert, mit ein wenig n~Hexanol gewaschen und im Vakuum' getrocknet. Dieses Produkt war DihexyIfluorenon-2,7~dicarboxylat, Pp. 89-9O0C; eine weitere Menge wurde beim Verdampfen der Mutterlaugen auf ein kleines Volumen unter vermindertem Druck und Stehenlassen zur Auskristallisation
bed 0°C erhalten.
in n-Hexanol (200 ml), enthaltend Schwefelsäure (2 ml), wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde mit V/asser (5 χ 75 ml) gewaschen und der Peststoff, der sich während des Auswaschens abschied, wurde abfiltriert, mit ein wenig n~Hexanol gewaschen und im Vakuum' getrocknet. Dieses Produkt war DihexyIfluorenon-2,7~dicarboxylat, Pp. 89-9O0C; eine weitere Menge wurde beim Verdampfen der Mutterlaugen auf ein kleines Volumen unter vermindertem Druck und Stehenlassen zur Auskristallisation
bed 0°C erhalten.
Natriumsalz der 7-Hexyloxyfluorenon-2-carbonsäure
Dihexy1-fluorenon-2,7~dicarboxylat (2,18 g) wurde zu einer
3 0 9 8 11/12 0 2 BAD ORIGINAL 79 "
SO
heißen Lösung von Natriumhydroxyd (200 mg) in n-Hexanol (35 nil) zugegeben, die Mischung gerührt, am Rückfluß 5
Minuten lang erhitzt und anschließend auf 00C abkühlen
gelassen. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration entfernt, mit ein wenig n-Hexanol gewaschen, in Vakuum
getrocknet und anschließend mit Wasser (10 ml) gemahlen. Die erhaltene Paste wurde filtriert und der gelbe Feststoff
mit ein wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet;man
erhielt das Natriumsalz.Monohydrat der 7-Hexyloxycarbonylfluorenon-2-carbonsäure,
Fp. >300°
Bis-Äthanolaminsalz" der Fluorenon-2,7~dicarbonsäure
Fluorenon-2,7-dicarbonsäure (2,68 g) wurde in Wasser (10 ml) suspendiert und mit Äthanolamin (1,22 g behandelt. Die
Mischung wurde erwärmt und solange gerührt, bis sich der ganze Feststoff aufgelöst hatte. Die Lösung wurde mit Äthanol
(100 ml) behandelt, gekühlt und zur Entfernung einer kleinen Menge an Feststoff filtriert. Das Filtrat wurde
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (2-3 ml) gelöst und mit Äthanol (100 ml) behandelt.
Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei O0C gehalten. Der erhaltene
gelbe kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt
das Bis-Äthanolaitiin-Salz der Fluorcnon-2, 7-dicarbonsüure ,
- BO -BAD ORIGINAL
3 0981 1/1202
das sich langsam oberhalb. 145°C zersetzte.
Beispiel 37
Bin-Äthanol.aniinsalz der Anthrachinone ,6-6.1 carbonsäure
Anbhrachinoii-^jo-dicarbonsaure (2,96 g) wurde in Methanol
(50 ml) suspendiert. Es wurde Ethanolamin (1,56 g) zugegeben
und die Mischung 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde der blaßgelbe Feststoff abfiltriert,
mit Methanol gewaschen, bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet und auf Bis-A'thanolaniin-Salz analysiert.
Analyse für C2oH22N2°8:
Berechnet: C 57,Hi %, H 5,30 %t N 6,70 %
Gefunden: C 57,48 %, H 5,33 %, N 6,70 %.
Beispiel A - Aerosol Pulver
Dinatrium-fluorenon-^^-dicarboxylat
(feinstgemahlen) 2,0 g
Span 85 (Handelsname für Sorbitan-
trioleat) . 40,0 mg
Saccharin Natrium (feinstgemahlen) 20,0 mg
Menthol 20,0 mg
Arcton 11 (Handelsname) . 45,0 g
Areton 12 (Handelsname) - bis 100,0 ml
Das Dinafcriumcarboxylatsalz wurde in einer 3 inch (7,62 cm)
Cox-Strahlmühle unter Verwendung eines Luftdruckes von etwa
5 2
7 x 10 Newton/m bei einer Beschickungsgeschwindigkeit von
7 x 10 Newton/m bei einer Beschickungsgeschwindigkeit von
BAD ORIGINAL _ ßl „
309811/1202
etvia 60 g Salz pro Stunde gemahlen. In dim erhaltenen feinstgemahlenen
Pulver hatten 93 Gew.-Ji der Teilchen einen Durchmesser
von nicht kleiner als 2 μ und 98 % der Teilchen, bezogen
auf die Anzahl, hatten einen Durchmesser von nicht mehr als 7 μ. Die Mischungskomponenten Span 85 und Menthol
wurden in Arcton 11 (Handelsname) gelöst und auf annähernd 10°C gekühlt. Das feinstgemahlene Dinatriumcarboxylat3alz
und das feinstgemahlene Natriumsaccharin wurden in der gekühlten Lösung dispergiert und die erhaltene Suspension
wurde auf annähernd -400C abgekühlt. Das auf -1IO0C abgekühlte
Arcton 12 wurde dann zugesetzt und die erhaltene Suspension unter Kühlung gerührt.
Die Suspension vairde in geeignete 10 ml-Aluminiumbehälter
gefüllt, von denen ein jeder mit einem 100 μΐ Dosierventil
verschlossen war.
Die Zubereitungen stellen 2 yg des Dinatriumcarboxylatsalzes
in jeder 100 μΙ-Dosis bereit.
Beispiel B - Nasentropfen
Dinatrium-fluorenon-2,7-dicarboxylat 0,5 g
Chlorbutol 0,5 g
Natriumchlorid 0,5 g
Destilliertes Wasser bis 100,0 ml
Die Bestandteile wurden zusammen in destilliertem Wasser
(95 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde mit
BAD ORIGINAL
309811/1202
der Differenz des destillierten Wassers auf das Volumen gebracht und zur Klärung durch ein Filter aus Pilterglas,
Porosität Nr. H, gegeben.
Fluorenon-2,7-dicarbonsäure
(feinstgemahlenes Pulver) 0,5 g
(feinstgemahlenes Pulver) 0,5 g
Hypromellose 50 0,6 g
Chlorbutol 0,5 g
Natriumchlorid 0,5 g
Destilliertes V/asser bis 100,0 ml
Chlorbutol wurde in destilliertem Wasser ( 30 ml) bei 75 C
gelöst. Hypromellose wurde zugegeben und dispergiert. Eine eiskalte Losung von Natriumchlorid mit dem destillierten
Wasser (60 ml) wurde zugegeben und die Mischung so lange gerührt, bis die Hypromellose vollständig gelöst war. Die
Fluorenonsäure wurde zugegeben und sorgfältig dispergiert und die Mischung auf das vorgesehene Volumen verdünnt-.
Beispiel D - Augentropfen
Dinatrium-fluorenon-2,7-dicarboxylat 0,20 g
Natriumchlorid 0,83 g
Methylhydroxybenzoat 0,06 g
Propylhydroxybenzoat 0,0*} g
Destilliertes Wasser bis 10O5OO ml
■ ■ - 83 ■
30 9811/120 2 bad original
Methyl und Propylhydroxybenzoat wurden in destilliertem Wasser (70 ml) bei 75°C gelöst. Natriumchlorid wurde
zugegeben und gelöst und die Lösung abkühten gelassen. Das
Dinatriumsalz wurde zugegeben und gelöst und die endgültig
hergestellte Lößung wurde auf ihr vorgesehenes Volumen gebracht und durch Filtration sterilisiert.
Dinatrium-fluorenon-2,7-dicarboxylat
(0,5 bis 7,0 y-Pulver) l},0 mg
Lactose (3O-9Oy-Pulver) Ί6,0 mg
Die Pulver wurden homogen vermischt und in Ilart-Gelatinkapseln
geeigneter Größe gefüllt, 50 mg pro Kapsel, für eine Verwendung in der Puder-Inhalationsvorrichtung, wie
sie beispielsweise in der britischen Patentschrift 1 182 beschrieben wird.
Beispiel F Lotion für lokale Anwendung
Dinatrium-fluorenon-2,7-dicarboxylat 1,5 g
Sorbitanmonolaurat 0,6 g
Polyiiorbfito 20 0,6 g
Cetoütuarylalki)hol 1,? g
Glycerin 6,0 ^
MethyJ);,'iiiM>:yiir nr.oat bis 0,2 ff.
BAD ORIGINAL
0 9 8 11/1202
Zu einer Lösung von Methylhydroxybenzdat und Glycerin in
destilliertem Wasser (70 ml) bei 75 G wurde eine Mischung von ÜJorbitarimonolaurat, Polysorbate 20 und CetostearyMkohol
bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die erhaltene Emulsion wurde durch Rühren mit hoher Geschwindigkeit homogenisiert
und zum Abkühlen stehengelassen. Eine Lösung des Dinatriuinsalzes
in dem restlichen destillierten V/asser wurde zugegeben und das Ganze gerührt.
Beispiel G - Injektionslösung
Dinatrium-fluorenon-2,7-dicarboxylat 10,0 mg
Wasser zur Injektion bis 1,0 ml
Das Dinatriumsalz wurde in der Hälfte des V/assers zur Injektion
gelöst. Das restliche destillierte Wasser wurde zugegeben und die Lösung durch Filtration sterilisiert.
Die sterile Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen in eine Ampulle abgefüllt.
Beispiel H - Aerosol-Pulver
Dinatrium-fluorenon-2>7-dicarboxylat · '100 mg
.Sorb i. tan trioleat 200 mg
Trichlorn.uoi-.-.ic-jthan h ,5 g
Di chlordi fluorine than bis 10,0 ml
Da:! fjorbitantrioleat wurde in Trichlorfluormethari gelöst.
Dinatriumsalz wurde zugegeben und sorgfältig dispergiert.
3 0 9 8 11/12 0 2 bad original" 85
Die Miuchung wurde in eine geeignete /ieroeol-BUch3e überführt
und Dichlordifluormethan durch da3 Ventilsystem injiziert.
Die Zubereitung liefert 4 g DisodiuiH3alz in jeder
100 ul-Dor,ia.
Beispiel I - Aerosol-Pulver
Fluorenon-2,7-dicarbonsäure
(0,13-7 μ-Pulvor) 500 mg
Sorbitantrioleat 100 mg
Saccharin (6-10 μ-Pulver) 5 mg
Methanol 2 mg
natriumsulfat(2-6y-Pulver) 50 mg
Tr ichlor fluorine than Ί,5 g
Dichlordifluormethan bis 10,0 ml
Üorbitantrioleat und Methanol wurden in Trichlorfluormethan
gelöst. Säure, Saccharin und Natriumsulfat wurden zu gegeben und dispergiert. Die Suspension wurde in eine
te Aero3ol-Büch3e überführt. Dichlordifluormethan wurde
durch dan Ventilisystem injiziert. Die Zubereitung Ibfert
5 mg Süure in jeder 100 yl-l)03is.
UeiBpi ο 1_ J_ - Par-,I ί 1 Ij^n
Dinatrium-fluorenon-2,7""dicarbonyüure 50 mg
Mannitol 1IOO mg
Dextrose.Monohydrat '100 mg
BAD ORIGINAL
309811/1202
Magnesiumstearat 20 mg
Granuliert mat einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon;
5% in 25$ Alkohol.
Eine Mischung von Dinatriumsalz, Mannitol und Dextrose.
Monohydrat wurden mit Polyvinylpyrrolidon in Alkohol granuliert und das Granulat getrocknet. Magnesiumstearat
wurde daraufgesiebt und die Mischung zur Herstellung von
Pastillen der gewünschten Form komprimiert.
Beispiel K -_ Pharmazeutische Zubereitungen
Pharmazeutische Zubereitungen von Dimethylfluorenon-2,7~
dicarboxylat wurden aus den gleichen Trägerbestandteilen
und in ähnlicher Weise, "wie dies in den Beispielen C und I beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel L - Pharmazeutische Zubereitungen
Pharmazeutische Zubereitungen von Anthrachinone,6-dicnrbonsäure
wurden aus deng.1 eichen Träcorbestandteilen und
in ähnlicher V/eise, wie dies in den Beispielen C und I
beschrieben ist, hergestellt.
Beispi οI^ M__ - Pharmazeutische Zübere_itunken
Pharmazoutiricibe Zubereitungen v/urden in ähnlicher V/eine hergestellt
Irin sie vorstehnntl bosehrioben f.irid, jedoch mit
verschiedenen aktiven Bestandteilen wie folgt:
BAD ORIGINAL °7
309811/1202
i) Pharmazeutische Zubereitungen, in welchen der aktive Bestandteil Xanthon-2,6-dicarbonsäure umfaßt, wurden in
einer ähnlichen Weise hergestellt, wie sie in den Beispielen C und I beschrieben sind;
ii) Pharmazeutische Zubereitungen, in welchen der aktive Bestandteil Dinatriumxanthon-2,6-dicarboxylat umfaßt,
wurden in einer ähnlichenjl/eise hergestellt, wie sie in
den Beispielen A, B, D, E, F, G, H und J beschrieben sind;
und
iii) Pharmazeutische Zubereitungen, in welchen der aktive Bestandteil Diäthylxanthon-2,6-dicarboxylat umfaßt, werden
in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie dies in den Beispielen C und I beschrieben ist.
BAD ORIGINAL
3 0 9 811/1 2 0 2
Claims (1)
- ΪΖ 757Patentansprüche1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel IJ!In. X „3(Din welcher Z eine Carboxylgruppe, eine pharmazeutisch annehmbare Carboxylatsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe ist, Z eine Bindung darstellt oder eine Carbonylgruppe, ein Sauer-1 1stoff atom oder eine Gruppe IJR bedeutet, in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Z ein Substituent ist, der die gleiche Bedeutung wie Z hat, oder ein Wasserstoffatom bedeutet, oder, falls Z^ eine Bindung oder eine Gruppe NR wie oben definiert i3t, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Acylgruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe, in welcher der "Alkyl"-Anteil einer jeden der Acyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, darstellt, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.- 89 30981 1/12022. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel III (T)JL. I^1 2
in welcher Z und Z gleich oder verschieden sind und jeder für sich eine Carboxylgruppe, eine Carboxylatsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem "Alkyl"-Anteil, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe bedeutet, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel III(in)in welcher Z und Z gleich oder verschieden sind und jeder für sich eine Carboxylgruppe, eine pharmazeutisch annehmbare Carboxylatsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem "Alkyl"-Anteil, oder eine, gegebenen-- 90 30981 1/ 1202a»falls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe darstellt, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel IV1 2
in welcher Z und Z gleich oder verschieden sind und jeder für sich eine Carboxylgruppe, eine pharmazeutisch annehmbare. Carboxy latsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem "Alkyl"-Anteil oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe bedeutet, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel VI(VI).worin Z eine Carboxylgruppe oder eine pharmazeutisch annehm-- 91 -30981 1/1202ρ bare Carboxylatsalzgruppe bedeutet und Z Halogen, Nitril, Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Carboxamid, das gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituiert ist, bedeutet, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel Vin welcher Z eine Carboxylatsalzgruppe ist, Z eine Bindung oder ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe NR , in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-gruppe mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen ist, darstellt und Z eine Carboxylgruppe, eine pharmazeutisch annehmbare Carboxy latsalzgruppe, eine Alkylcarboxyüatgruppe mit 1 bis 6 Koh lenstoffatomen in dem Alkyl-Antoil, eine Carboxamidgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis (> Kohlenstoffatomen Η-substituiert ist, oder ein Wasser stoffatom bedeutet, vor-daß , 1ausgesetzt, falls Z eine Gruppe NH wie oben definiert, iat,ρ
oder eine Bindung darstellt, Z nuch eine? Cyanogruppe, ein Halogenatorn, eine Hitrogruppe, eine AJkylt'.ruppe, eine /w.;J-, Α BAD ORIGINALJ 010 11/12 'J.'gruppe oder eine Aikoxygruppe ist, worin der "Alkyl"~Anteil einer jeden der Alkyl-, Acyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch abnehmbaren Träger dafür.7. Pharmazeutische Zubereitung,enthaltend eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel. VI1 2in welcher Z eine Carboxylatsalagruppe und Z eine Carboxylgruppe, eine pharmazeutisch annehmbare Carboxylatsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkyl -Anteil, eine Carboxamidgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituiert ist, ein Halogen- oder Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei der "Alkyl"-Anteil von jeder der Alkyl-, Acyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoff-.ltoiue besitzt, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger dafür.ii. Pharmazeutische zubereitung, enthaltend eine tricycliscbf Verbindung der allgemeinen- 93 BAD ORIGINAL3098 1 1/1202Jl(I)in welcher Z eine pharmazeutisch annehmbare Carboxylataalzgruppe, Z eine Bindung, eine Carbony!gruppe, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe UR , in welcher R ein Wasserstoff atom oder eine ALkylgruppe mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen ist, darstellt, und Z Wasserstoff oder eine pharmazeutisch annehmbare Carboxylatsalzgruppe in der 6- oder 7-otellung ist.y. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch1 2gekennzeichnet* daß beide Substituenten Z und Z pharmazeutisch annehmbare Carboxylatsaiz^ruppen sind.10. Zubereitung nacli einem der Ansprüche i bis 9» dadurch gekennzeichnet, dati das Carboxylatsalz ein Kalium-, Natrium-, Calcium-, Ilagnesium- oder Animoniumsalz ist.11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß daa Carboxylataalz ein Salz einer organiochen Biae iat.12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bia 9» dadurch- 91 -x x BAD ORIGINAL3Ü98 11/1 202gekennzeichnet, daß das Carboxylatsalz ein Natriumsalz ist.13· Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Pluorenon-2,7-dicarbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.Ik. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Dinatriumfluorenon-2,7-dicarboxylat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.15. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.16. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Xanthon-2S6-dicarbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.17. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine tricyclische Verbindung, nämlich 7-AcetyIiluorenon-2-carbonsäure, 7-Cyanofluorenon-2-carbons/iure, 7-Äthylfluorenun-2-carbon-BAD ORIGINAL3 0 9 B 1 1 / 1 2 U ;;säure, 7~Methoxyfluorenon-2-carbonsäure, 7-Nitrofluorenon-2-carbonsäure, 7-Chlorfluorenon-2-carbonsäure, 7-Carboxamidfluorenon-2-carbonsäure und/oder Fluorenon-2-carbonsäure, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.18. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine tricyclische Verbindung, nämlich Acridon-2,6-dicarbonsäure, N-Mfethylacridon-2,7-dicarbonsäure, Acridon-2-carbonsäure, Anthrachinon-2-carbonsäure und/oder Xanthon-2-carbonsäure.19. Zubereitung nach einem der Ansprüche 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Säuren in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben vorliegen.20. Zubereitung nach einem der Ansprüche 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäuren in Form eines Salzes eines Kations, nämlich von Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium, Ammonium und/oder dem Kation einer organischen Base, vorliegen.21. Zubereitung nach einem der Anbrüche 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäuren in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes der oäuren vorliegen.BAD ORIGINAL30981 1/120222. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 21,- dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form-eines Pulvers vorliegt, das für eine pulmonale Verabreichung geeignet ist.23· Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein grenzflächenaktives Mittel umfaßt.24. Zubereitung nach einem der Ansprüche 22 und 23* dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein flüssiges Medium umfaßt.25· Zubereitung na' Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die tricyclische Verbindung in dem flüssigen Medium suspendiert vorliegt.26. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die tricyclische Verbindung in dem flüssigen Medium gelöst vorliegt.27· Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine selbsttreibende Aerosol-Zubereitung in einem verschlossenen Behälter ist.28. Zubereitung nach Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, daß die tricyelische Verbindung 0,1 bis 20Jf Qew./Oew. derBAD30981 1/1202Zubereitung ausmacht.29* Zubereitung nach einem der Ansprüche 27 und 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibmittel der Klasse der niederen Alkylkohlenwasserstoffe und/oder der halogenieren niederen Alkylkohlenwasserstoffe angehört.30« Zubereitung nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige Treibmittel einen Siedepunkt von unterhalb 19°C bei atmosphärischem Druck besitzt und 50 bis 99,9 % Gew./Gew. der Zubereitung ausmacht.31. Zubereitung nach einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 0,01 bis 20 % Gew./Gew. eines grenzflächenaktiven Mittels enthält.32. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form eines, im wesentlichen von einem flüssigen Träger freien, Inhalationspulvers vorliegt.33* Zubereitung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Pulver in einer abgeschlossenen Kapsel enthalten ist, aus welcher das Pulver in Freiheit gesetzt werden kann, wenn es in eine Inhalationsvorrichtung eingebracht wird.- 98 -309811/120234. Zubereitung nach einem der Ansprüche 27 bis 33, dadurch gekennzeichnet^ daß die tricyelische Verbindung in Form von feinstgemahlenen festen Teilchen vorliegt, welche bis zu 99*9% Gew./Gew- der Zubereitung ausmachen»35. Zubereitung nach einem der Ansprüche 27 bis 33-, dadurch gekennzeichnet, daß 955 der Ansah! der festen Teilchen in der Zubereitung einen Durchmesser von weniger als 7 μ besitzen.36. Zubereitung nach einem der Ansprüche 27 bis 33 3 dadurch gekennzeichnet, daß 98 Gew.-JS der festen Teilchen in der Zubereitung einen Durchmesser von größer als O95 V be* sitzen.38. Zubereitung nach Anspruch 322 dadurch gekennzeichnet., daß der Träger Zuckerteilchen umfaßt.39. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 389 dadurch gekennzeichnet s daß es das Mischen der tricyclischen Verbindung mit dem Träger für diese umfaßt.HO. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung naßh einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet,, daß man die- 99 309811/12 0 2tricyclische Verbindung kühlt, das gekühlte flüssige Treibmittel damit in einem gekühlten Behälter mischt und den Behälter verschließt, oder daß man die tricyclische Verbindung mit dem flüssigen Treibmittel unter einem Druck, der über dem atmosphärischem Druck liegt, in einem verschlossenen Behälter mischt.41. Tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel VZ2-in welcher Z eine Carboxylgruppe, eine Carboxylatsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem "Alkyl"-Anteil, oder eine Carboxamidgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-subatituiert ist, bedeutet, Z Sauerstoff oder eine Gruppe IJR ist, in welcher Π ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit2 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin Z eine Oar boxylgruppe, eine Carboxylatsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem "Alkyl"-An1 .v. i'.] oder eine, gegebenenfalls durch Allrv 1 Mit 1 bis 6 Kohlen;;!«-1 T atomen H-substi tuierte Carboxamidgruppe j tat, oder, falls Z eine (Jruppe NR wie vorstehend defirii Ή., darrten 1-, '/ ninBAD ORIGINAL 3 0 9 8 11/12 0;Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppes eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei der "Alkyl"-Anteil von jeder der Alkyl-, Acyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder, falls Zρ eine Bindung darstellt, der Substituent Z eine Cyanogruppe"5 2ist, vorausgesetzt' daß,falls Z^ ein Sauerstoffatom ist,Z keine 7-Carboxylgruppe, kein 7-Carboxylatsalz, kein 7-Alkylcarboxylat oder kein, gegebenenfalls durch Alkyl N-substituiertes 7~Carboxamid, ist.42. Tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel VI(VI)in welcher Z eine Carboxylgruppe oder eine Carboxylatsalzgruppe und Z ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxamid-Cruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-üubiibituiert ist, bedeutet.H",, i'cLcycLische; Verbindung der allgemeinen Formel VII(VM)BAD3 0 ίί 0 I I / I £ U 2- 1Oi -M.in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, Z eine Carboxylgruppe, eine Carboxylatsalzgruppe, eine Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem "Alkyl"-Anteil, oder eine, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituierte Carboxamidgruppe darstellt,und Z Wasserstoff oder ein Substituent ist, und die gleiche Bedeutung wie Z besitzt, oder eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Acylgruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei der "Alkyl"--Anteil von jeder der Acyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome1 2aufweist, vorausgesetzt, daß sowohl R und Z nicht Wasserstoff sind.. Tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel VIII^ (VITl) Hin welcher Z eine Carboxylgruppe, eine Carboxylatsalzgruppe, eine AlkylcarboxyLatgruppe mit 1 bi3 6 Kohlenstoffatomen in dem AlkyLanteiL oder eine Carboxamidgruppe, die gegebenenfalls durch AlkyL mit I bis 6 Kohlenstoffatomen N-substi-2 1tuiert Ist, durst*LIt, und Z die gleiche Bedeutung wie Z- 102 BAD ORIGINALΊ 0 9 ö 1 I / 1 2 Q 2besitzt oder eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Acylgruppe eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe ist, wobei der "Alkyl"-Anteil von jeder der Acyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.1J5. Tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel IXin welcher Z einen Substituenten, nämlich eine Carboxylgruppe, eine Carboxylatsalzgruppes eine Alkylcarboxylatgruppe mit i bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil9 oder eine Carboxamidgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen N-substituiert ist, darstellt,2
und jede Z -Gruppe ein Wasserstoffatom ist,- oder die gleiche1Bedeutung wie Z besitzt, vorausgesebzt daß nur eine der Z -Gruppen eine Substituentengruppe wie vorstehend definiert darstellt.46. Verbindung nach einem der Ansprüche. 1H bis *)5j dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Feststoffteilchen vorliegt.BADORIQINAL309811/120247. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß 95/" der Anzahl der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 7 y besitzen.48. Verbindung nach einem der Ansprüche 46 und 47» cjp-Jurch gekennzeichnet j daß 48 Gew.-^ der Teilchen einen Durchmesner von größer als 1 μ und von kleiner als 20 μ besitzen.49. Feste kristalline tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel Xin welclier Z eine Carboxylatsalzgruppe, Z eine Bindung oder ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, oder eine Grup-1 1pe NR bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-2 gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Z die gleiche1 ' ■ "5Bedeutung wie Z hat, vorausgesetzt daß, falls 7. eine Car-2 bonylgruppe oder eine Bindung darstellt, Z keine Carboxylntsalzgruppe ist, uder falls Z eine Bindung oder eine Grupi t1 2NR wie vorstehend definiert l('ifjutet, Z" nine Cyiuiogrupi-e, ein Halogenatom, rim. Hitrogruppe, eine 'Jkylgvuppe, eil,-Ai'ylgruppc ofJrr nine Alkoxygrujip j;;t, v-ol.-ei (3(·ι "/1IHyJ'' /ip~BAD ORIGINAL30 9 8 11/1 1SV/teil der AIyJcI-, Acyl- und Alkoxygruppen eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlensboffatomen ist, oder falls Z eine Gruppe1 2NR wie vorstehend definiert,bedeutet 3 Z außerdem ein Wasserstoffatom. ist.50. Verbindung nach einem der Ansprüche 4l bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxamidgruppe nicht substituiert ist. · .5t. Verbindung nach einem der Ansprüche 4l bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß das Ilalogenatom Chlor, Brom oder Jod ist.52. Verbindung nach einem der Ansprüche 41 bis 4.9, da-1 2 durch gekennzeichnet, daß die SubstituentenZ. und Z beide Cmboxylatsalzgruppen sind und die tricyclische Verbindung wasserlöslich ist. ·53. Verbindung nach einem dor Ansprüche 41 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß die CarboxyLatsalzgruppen Natriumcarboxy laLnnLagruppen sind.,54. bestes Salz der Fluorenon-2,7-dicarbonsäure, das vom Bariurmjalz verschieden ist;.55. B'eates Dinatrium-fLuOr>enon-2,7-dicarboxylat,- 105 • ' . BAD ORIGINAL3098 11/120256. Kristallines Dinatrium-fluorenon-^^-dicarboxylat.57· Dinatrium-fluorenon-2,7~dicarboxylat.Monohydrat.58. 7~Carboxyl-fluorenon-2-carboxylatsalze.59· 2-Natriumcarboxylat-fluorenon-7-carbonsäure.60. Acridon-2,6-dicarbonsäure und Salze derselben.61. Xanthon-2,6-dicarbonsäure und Salze derselben.62. 7-"Carboxamid-fluorenon-2-carbonsäure und Salze derselben.63. 7-Chlorfluorenon-2-carbonsäure und Salze derselben.6'I. Feste kristalline Salze der 7-Methoxyfluorenon-2-carbnnsäure.65. Feste kristalline Salze der 7-Nitrofluorenon-2-carbonsäure.66. Feste kristalline Salze der 7"Acetylfluorenon-2-carbonsäure.BAD ORIGINAL309811/120267. 7-Äthylfluorenon-2-carbonsäure und Salze derselben.68. 7-Cyanofluorenon-2-carbonsäure und Salze derselben.69. Salze der Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure, verschieden von den Calcium- und Dinatriumsalzen.70. Verfahren zur Herstellung eines festen kristallinen Salzes einer tricyclischen Verbindung der allgemeinen Formel Xin welcher Z eine Carboxylatsalzgruppe eines Kations, nämlich von Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium oder einer organischen Base, ist, Z ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe oder eine Valenzbindung darstellt oder eine Gruppe11
NR ist, in welcher R Wasserstoff oder Äkyl mit 1 bis k2
Kohlenstoffatomen ist, und Z eine Carboxy] atsalz(ir\}ppe des genannten Kations oder eine Carboxylgruppe bedeutet, voraus-1 2 gesetzt,daß die. Substituenten Z und Z nicht beide Hatriumcarboxylatsalzgruppeii oder zusammen Calciumdicarlio^yJ at-sind,-z 2falls Z eine Carbony!gruppe" darfsiellt und Z in der C-Utel-·■ - J 07 309{hi/12fj/ BAD ORIGINALlung vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXV4 /s Y1Y2__.r Ifin welcher Y eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe Z wie vorstehend definiert,3 3ist, Y eine Gruppe Z , wie vorstehend definiert, oder eine Methylengruppe und Y eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet, oder die Reste Y und Y gleich oder verschieden sind und jeder Rest für sich CH oder CR ist, wobei R niederes Alkyl bedeutet, vorausgesetzt daß, falls4 3 2Y CH ist, Y außerdem auch N sein kann, und Y eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe2 ■Z wie vorstehend definiert ist, vorausgesetzt daß, wenn Y12 die gleiche Bedeutung wie Z und Y die gleiche Bedeutung wie2 4Z besitzt, Y keine Carbonylgruppe bedeutet, mit einem geeigneten Oxydationsmittel oxydiert, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVI- JOÜ309811/1202in welcher Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzt., Y die Vorstufe einer Carboxylgruppe oder eine. Carboxylgruppe ist j und Y eine Vorstufe einer Carboxylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt, vorausgesetzt daß Y und Y nicht beide eine Carboxylgruppe sind, mit wässerigem Alkali oder wässeriger Mineralsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Säure, hydrolysiert, .c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII(XTI)1 2
in welcher die Reste Z und Z jeder die gleiche Bedeutung wie oben besitzen oder jeder eine Carboxylgruppe darstellt, Z die gleiche Bedeutung wie oben hat und Q eine Abgangsgruppe ist, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewis-Säure oder einer protonischen Säure erhitzt, oder d) falls Z- ein Sauerstoffatom isty eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVITX UOXXVII309 8 1 I/ 120 2- 109 ·-1 2
in welcher Z und Z die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen und X eine Abgangsgruppe ist, durch Erhitzen cycliaiert,und, falls erforderlich, die Reaktionsmischung mit einer Base oder einem Salz des gemischten Kations behandelt und ein kristallines festes Salz der allgemeinenbormel I isoliert.71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in flüssiger Phase durch Erhitzen bewirkt wird.72. Verfahren nach einem der Ansprüche 70(a) und 71» dadurch gekennzeichnet, daß das Oxydationsmittel Salpetersäure, ein Dichromatealζ in Essigsäure oder Chromtrioxyd, gegebenenfalls mit Essigsäure oder Schwefelsäure, ist.73· Verfahren nach einem der Ansprüche 70{a) und 71» da-1 2 durch gekennzeichnet, daß, falls einer der Reste Y und Y eine Alkylgruppe ist, das Oxydationsmittel ferner noch wässerige Lösungen von Salzen der unterchlorigen und/oder unterbromigen Säuren in Anwesenheit einer Base ist.7*1. Vorfahren nach einem der Ansprüche 70 (i>) und 71» dadurch gekennzeichnet, daß die Vorstufe der Carboxylgruppe eine Nitrilgruppe, eine Tri chlorine thy lgrüppe und/oder eine- IiO -309811/1202Gruppe COL' ist, in welcher L1 eine Abgangsgruppe darstellt.75· Verfahren nach Anspruch 71J, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgangsgruppe ein nucleophiles Atom oder eine nucleophile Gruppe ist.76. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnets daß die nucleophile Gruppe eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe und/oder eine Alkoxygruppe ist.77· Verfahren nach Anspruch 75* dadurch gekennzeichnet, daß das nucleophile Atom ein Halogenatom ist.78. Verfahren nach einem der Ansprüche 70(c) und 71» dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Q ein nucleophiles Atom oder eine nucleophile Gruppe bedeutet.79. Verfahren nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, daß das nucleophile Atom ein Halogenatom'ist.80. Verfahren nach Anspruch 783 dadurch.gekennzeichnet, daß die nucleophile Gruppe eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine, gegebenenfalls-substituierte, Aminogruppe ist.81. Verfahren nach einem der Ansprüche 70(c), 71, und- 111 -. ., ■ BAD OBlGlHAt3098 11/1202bis 80, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.82. Verfahren nach einem der Ansprüche 70(c), 71, und78 bis 8l, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung bei einer Temperatur bis zu 300 C durchgeführt wird.83. Verfahren nach einem der Ansprüche 70(d) und 71, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgangsgruppe eine Nitrogruppe ist.8t». Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.85. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel-Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, SuIfolan, Hexamethylphosphoramid,
Dimethylformamid und/oder Acetonitril ist.86. Verfahrennach einem der Ansprüche 70(d) und 71» dadurch gekennzeichnet, daß die Abgangsgruppe eine nucleophile Gruppe oder ein nucleopi lies Atom ist.87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet,Ή) 9 8 1 1 / 1 ? 0 ~- 112 BAD ORIGINALdaß die Gruppe eine Hydroxylgruppe, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Sulfonatgruppe ist.88. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß das nueleophile Atom ein Halogenatom ist.89. Verfahren zur Herstellung einer tricyclischen Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII fCOO'XXVIII3 4worin Z eine Valenzbindung, Z eine Carboxylatgruppe und5 3ZJ ein Wasserstoffatom darstellt, oder Z ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe, Z ein Wasserstoffatom und Ί? einefCarboxylatgruppe bedeutet, M ein Kation ista- nämlich Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium und/oder eine organische Base, m und η jeweils den Wert 1 oder 2 besitzen und ihr Multiplikationsprodukt 2 ists torausg©s®tafcdaß M nicht Calcium ists wenn Z ©ine Carbonylgruppe bsdsu-3 5tet und M nicht Natrium bedeutet, w®nn Z Carbonyl und Z Carboxylat ist, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Lösung in einem polaren Lösungsmittal einer Mischung des Dicarboxylatanions und des Kationa ©ine Verbindung d@r allga-- 113 -30981 1/1202meinen Formel XXVIII wie vorstehend definiert, als kristallinen Peststoff isoliert.90. Verfahren nach Anspruch 89» dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung durch Ausfällung der Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII aus der Lösung bewirkt wird.91. Verfahren nach Anspruch 90» dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällung durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels zu der Lösung bewirkt wird, das mit dem polaren Lösungsmittel mischbar ist und in welchem die Verbindung der allgemeinen Formel I weniger löslich als in dem polaren Lösungsmittel ist.92. Verfahren nach Anspruch 91» dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Lösungsmittel ebenfalls ein polares Lösungsmittel ist.93. Verfahren nach einem der Ansprüche 91 und 92, daduroh gekennzeichnet, daß das polare Lösungsmittel Wasser und das zweite Lösungsmittel ein Alkanol mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist.Sk. Verfahren nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausfällung bewirkt, indem man das Kation zu der- Ill» -30981 1 /1202Lösung zur Erzeugung einer überschüssigen Konzentration desselben über das molare Äquivalent des Kations in der Verbindung der allgemeinen Formel I, zugibt.95. Verfahren nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung durch Entfernung des polaren Lösungsmittels bewirkt wird.96. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet,daß die Entfernung des Lösungsmittels durch seine Verdampfung bewirkt wird.97. Verfahren nach Anspruch 96 s dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung des Lösungsmittels durch Gefriertrocknung bewirkt wird.98. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, \ daß die Entfernung des Lösungsmittels durch azeotrope Destillation bewirkt wird.30981 1/ 1202Leerseite
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