CH630342A5

CH630342A5 - Process for the preparation of novel cyanoacetic acid anilide derivatives.

Info

Publication number: CH630342A5
Application number: CH250681A
Authority: CH
Inventors: Klaus-Dieter Dr Kampe; Hartmut Dr Ertel; Guenther Dr Heubach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-12-11
Filing date: 1981-04-14
Publication date: 1982-06-15
Also published as: CH629757A5; FR2334350A2; CH629755A5; NL7613547A; IE44047B1; MX4758E; CH632487A5; CH629756A5; CH630341A5; ES475109A1; JPS5273830A; DK545976A; ES475110A1; ES466542A2; LU76354A1; ES475111A1; FR2334350B2; IT1124789B; IE44047L; GB1571990A

Description

630342

2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib

(Ia)

(Ib)

in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder Rz und R1 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyanessigsäureanilid der Formel II

0 II

NC-CH -C-NH

Verbindung bei einer Temperatur zwischen —80 und +200°C mit einem Essigsäurehalogenid der Formel III

(CHrCO)nX

(HI),

30

(II),

in der X Chlor oder Brom bedeutet und n = 1 ist, oder mit Essigsäureanhydrid oder mit einem Essigsäureester der Formel IV

CH3-COOR11 (IV),

35

in der R11 eine Cr bis C4-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe,

eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei Chloratome oder Nitrogruppen oder durch eine Carbomethoxy-oder Carboäthoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, 40 oder mit Keten umsetzt und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilids der Formel Ia bzw. Ib durch Zusatz einer starken Säure in eine Verbindung der Formel Ia bzw. Ib überführt

45

in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib

0

NC

s\\_S

0

H

(la)

(Ib)

3

630342

in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann,

oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoff a tom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2--O-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze.

Bevorzugt bedeuten die Reste R1 ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe;

R3 ein Wasserstoffatom;

sowie R1 und R2 susammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung.

Besonders bevorzugt bedeuten die Reste R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Tri-

fluormethyl- oder Methoxygruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe;

R3 ein Wasserstoffatom;

sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung.

Als Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen Alkalisalze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze; Ammoniumsalze; Erdalkalisalze wie Magnesium- und Calciumsalze; Zinksalze; Eisensalze sowie Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkylam-moniumhydroxiden in Betracht.

Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Pepiridin, Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Cyclohexylamin oder Diäthanolamin.

Als erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien ausser den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten beispielsweise folgende genannt:

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-brom-, -3-fluor-, -3-jod-, -3-(r,r,2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy-, -4-chIor-, -4-fluor-, -3,4-di-chlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -2,6-dichlor-, -3-chlor-2--methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-methylendioxy-, -3-äthoxy-, 3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-, -3-methyIthio- und -4-äthylthio--anilid).

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyanessigsäureanilid der Formel II

NC-CHL-C-NH

in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, zweckmässig unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Temperatur zwischen

—80 und +200°C mit einem Essigsäurehalogenid der Formel III

(CH3-CO)nX (III),

CH3-COORu (IV),

in der R11 eine Cx- bis C4-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe,

eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei Chloratome oder Nitrogruppen oder durch eine Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder mit Keten umsetzt.

Als Essigsäureester der Formel IV sind zur Acetylierung der Anilide der Formel II nach dem erfindungsgemässen Verfahren Essigsäuremethyl- oder -äthylester verwendbar; ausserdem können beispielsweise auch der Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Phenyl- oder Benzylester der Essigsäure verwendet werden.

Bevorzugt werden der Methyl-, Äthyl- oder Phenylester der Essigsäure verwendet.

5

10

u

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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0 II

NC-CH -C-NH

(II)

3 + (CH3-CO)nX

(III)

/

0

TT II

3 O-C-CH.

OH /H O

(V)

NC

0

C I

HN

R

R-

R"

bzw.

(II) + CH^-COOR11 >7^

(III) 1v) •x^OH®/H 0

bzw.

(II) + CH2 = C = 0 ">-7(I)

J(v) -^^0H®/H20

Als basische Verbindungen können hierbei beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydride, Natrium- oder Kaliumalkoho-late von niederen Alkoholen, Alkaliamide, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Alkalihydroxide, Lithium-butyl und/oder tertiäre Amine verwendet werden.

Bevorzugt werden Natriumhydrid, Natrium- oder Kalium-amid, Kalium-tert.-butylat, Natriummethylat oder -äthylat und/oder Natrium- oder Kaliumcarbonat als basische Verbindungen verwendet. Die basischen Verbindungen werden zweckmässig in Mengen von 1 bis 4 Äquivalenten, vorzugsweise 1,1 bis 3,3 Äquivalenten, bezogen auf ein Cyanacet-anilid der Formel II angewandt.

Bevorzugt wird die erfindungsgemässe Umsetzung unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln ausgeführt.

Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel für das erfindungsgemässe Verfahren kommen alle bekannten, gegenüber den jeweiligen Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, Mono-oder Dichlorbenzole, Nitrobenzol, Anisol, Dimethoxy-äthan, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Tetrachloräthylen, Aceton, niedere Alkohole, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan oder Dimethylformamid in Betracht. Ferner können auch Essig-

30

säureester als Verdünnungsmittel dienen. Sofern die Acetylie-rung mit einem Essigsäureester durchgeführt wird, kann dieser natürlich im Überschuss gleichzeitig als Verdünnungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungs- bzw. Ver-35 dünnungsmittel sind 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Acetonitril, Anisol, Toluol, Chlor- und Di-chlorbenzol, Aceton, tertiäres Butanol und Chloroform, wobei die Wahl des gegebenenfalls bei der erfindungsgemässen Reaktion mitzuverwenden Lösungs- bzw. Verdünnungsmit-40 tels von der verwendeten basischen Verbindung beeinflusst wird. Das bedeutet, dass bei Anwendung von starken Basen, wie Hydriden, Alkaliamiden, Lithiumbutyl oder Kalium-tert.--butylat beispielsweise zweckmässig keine protischen Lösungsmittel oder Halogenalkane verwendet werden, das letz-45 tere jedoch bei Anwendung einer schwächer basischen Verbindung wie Kaliumcarbonat oder bei Verwendung von Alko-holaten ohne weiteres verwendet werden können.

Gemäss dem Verfahren der Erfindung können die obengenannten Acetylierungsmittel in Mengen bis zu 4 Äquiva-50 lenten, bezogen auf ein Cyanacetanilid der Formel II angewandt werden, eine Ausnahme hierzu stellen die Fälle dar, in denen mit Essigsäureestern acyliert wird, wenn diese gleichzeitig als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel dienen. In solchen Fällen werden die Ester in einem bis zu 50fachen 55 äquimolaren Überschuss verwendet. Bevorzugt werden 1 bis 2 Äquivalente eines der obigen Acetylierungsmittel, bezogen auf ein Cyanacetanilid, angewandt.

Bei dieser Umsetzung fallen die gebildeten (1-Hydroxy-äthyliden)-cyanessigsäureanilide der Formel I in Form ihrer 60 Salze an.

Gewöhnlich werden daraus die sauren Verbindungen der Formel I in der Weise isoliert, dass man, gegebenenfalls nach Abdampfen der mitverwendeten Lösungsmittel, das Reaktionsprodukt mit Wasser und/oder verdünnten wässrigen 65 Alkalien und/oder wässrigem Ammoniak behandelt und, gegebenenfalls nach Extraktion der wässrigen Phase mit Äther, Isopropyläther oder einem Kohlenwasserstoff vom Siedebereich 40 bis 120°C, aus der wässrigen Lösung durch An

5

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säuern das (l-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilid der Formel I freisetzt, wobei dieses meistens als kristalliner Niederschlag ausfällt.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungs-gemässen Verfahrens sind folgende:

a) Bei der Verwendung einer stark basischen Verbindung, wie Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid, Li-thium-n-butyl oder Kalium-tert.-butylat arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von 0,5 bis 80 Gew.-Teilen pro Teil Cyanacetanilid eines oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel. Man gibt zu der Lösung des Cyanacetanilids der Formel II bei einer Temperatur zwischen —5 und + 30°C 2,0 bis 2,2 Äquivalente der Base, falls Essigsäurechlorid, -bromid, -anhydrid oder -ester als Acylie-rungsmittel eingesetzt werden, oder 1,0 bis 1,3 Äquivalente der Base, falls Keten als Acetylierungsmittel benutzt wird, und versetzt anschliessend bei einer Temperatur zwischen —5 und +60°C mit 1,0 bis 1,2 Äquivalenten des Acetylie-rungsmittels, gegebenenfalls mit obigen Lösungsmitteln verdünnt. Nach einer Reaktionszeit von bis zu 5 Stunden, in der gegebenenfalls die Temperatur noch zeitweise auf bis zu 125°C erhöht werden kann, dampft man die Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel grösstenteils oder vollständig ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Anschliessend werden die jeweils gebildeten Verbindungen der Formel I wie oben beschrieben isoliert.

b) Bei der Verwendung einer schwächer basischen Verbindung wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einem tertiären Amin, wie beispielsweise Triäthylamin, werden bei einer Temperatur zwischen +20 und + 120°C zu einer Mischung von einem Teil Cyanacetanilid der Formel II und 2 bis 20 Gew.-Teilen eines oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel sowie 2,0 bis 3,3 Äquivalenten einer solcher Verbindung, falls Essigsäurechlorid, -bromid, -anhydrid oder -ester als Acylierungsmittel eingesetzt werden, oder 1,0 bis 1,2 Äquivalenten einer solchen basischen Verbindung, falls Keten als Acetylierungsmittel benutzt wird, 1,0 bis 1,4 Äquivalente, bezogen auf das Cyanacetanilid, des Acetylierungsmittels, gegebenenfalls in durch obige Lösungsmittel verdünnter Form, zugefügt. Nach einer Reaktionszeit von bis zu 24 Stunden, innerhalb derer die Temperatur zwischen +20 und + 120°C liegen kann, wird analog wie unter a) bzw. früher beschrieben, weitergearbeitet, um die jeweils gebildeten (l-Hydroxyäthyliden)-cyanessig-säureanilide zu isolieren.

Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion muss beachtet werden, dass, falls das jeweilige Acetylierungsmittel in Mengen von mehr als etwa 1,3 Äquivalenten pro Val des Cyanacetanilids eingesetzt wird, dann die Reaktionsprodukte teils oder je nach Menge des eingesetzten Acetylierungsmittels weitgehend in Form ihrer O- und/oder N-Aectylprodukte anfallen. Die O-Acetylverbindungen der Formel V

0 II

O-C-CH.

c

II

c

10

15

NC

0

(V),

20 in der Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, sind kaum in Wasser löslich und befinden sich, falls mit organischen Lösungsmitteln extrahiert wird, in der organischen Phase, sie werden aber bereits von verdünnten Alkalien hydrolytisch gespalten und gehen dabei in die entsprechenden 25 Alkalisalze der Verbindungen I über. Aus wässrigen Lösungen oder Suspensionen dieser Salze können die Hydroxy-äthyliden-Verbindungen der Formel I durch Ansäuern mit Mineralsäure freigesetzt werden. Wenn in dieser Weise verfahren wird, erfasst man auch den Anteil der Reaktionspro-30 dukte, der gegebenenfalls zunächst als O-acylierte Verbindung anfällt, und führt ihn in das jeweils erwünschte Endprodukt der Formel I über. Die Bildung von O-Acetylderivaten der (l-Hydroxyäthyliden)-cyanacetanilide der Formel 1 kann aber weitgehend vermieden werden, wenn man ein Verhält-35 nis von etwa 2 Äquivalenten Base zu einem Äquivalent Acetylierungsmittel bei dem erfindungsgemässen Verfahren anwendet.

Die a-Acylierung von Cyanessigsäure-tert.-butylester mit Acetylchlorid unter Bildung von O-Acetyl-cyanacetessig-4o säure-tert.-butylester wurde von Dahn und Hauth, Helvetica Chim. Acta 42, 1214 (1959) beschrieben. Ausserdem wurden a-Acylcyanessigsäureester in der DE-AS 1 194 630 erwähnt.

Herstellungsmethoden wurden dort allerdings nicht beschrieben. Die Übertragung der Reaktion auf Cyanessig-45 säureanilide war jedoch keineswegs selbstverständlich, da bekanntlich hier mit der -CONH-Gruppierung eine weitere deprotonierbare und somit acylierbare Funktion vorhanden ist, die zu unerwünschten Produkten bzw. zum Versagen der a-Acylierung führen konnte.

50 Überraschend ist insbesondere der glatte Verlauf der Acylierung von Cyanacetaniliden in Gegenwart von so relativ schwach basischen Verbindungen, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumcarbonat sowie tertiären Aminen. Bei vom Typ her vergleichbaren Reaktionen mit C-H-aciden 55 Verbindungen werden in der Regel nur ausgesprochen starke Basen zur Deprotonierung herangezogen.

Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren NMR-Spektren überwiegend in der Enolform Ia vorliegen. Sie ge-60 ben beim Zusatz von FeCl3 eine braunrote bis weinrote Farbreaktion.

Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen I zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer Basen gebildet werden und 65 als solche in Lösung vorliegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Andererseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge

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6

einer geeigneten Base, zweckmässig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen, hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln, die zur Abschei-dung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Alkoholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumcarbonat oder -bicar-bonat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, dienen. Bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten ist es vorteilhaft, neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols zu arbeiten. Werden vorstehend genannte Hydroxide, Carbonate und/oder Bicarbonate als Basen verwendet, ist es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel mitverwendet werden können.

Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kaliumme-thylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Kaliumoder Ammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Ammoniok oder Natriumhydrid verwendet.

Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf. Die antiphlogistischen Wirkungen Hessen sich am Carrageeninpfoten-ödemtest [Winter, C.A. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. III, 544 (1962)] und an der Adjuvansarthritis der Ratte [Pearson, C.M., Wood, F.D. - Arthrit. Rheumat. 2, 440 (1959)] nachweisen.

Die analgetischen Wirkungen wurden am «writhing-test» der Maus [Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)] und am Randall-Selitto-Test der Ratte [Randall, L.O., Selitto, J.J. - Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)] ermittelt.

Die neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-oder Ammoniumsalze, sind als Arzneimittel verwendbar. Die neuen Verbindungen können als Antiphlogistika und Analgetika in Mischung mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien verabreicht werden können oder auch flüssige Zubereitungen, wie z.B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 3 bis 90% von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib enthalten.

Darüber hinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthische, antimykotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen.

Beispiel 1

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)

In eine Mischung aus 3,31 g 80%iger Natriumhydrid--Öl-Suspension 0,11 Mol NaH) und 5 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 10 bis 25°C unter Rühren eine Lösung von 11,4 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-tri-fluormethylanilid) in 50 ml absolutem Dimethoxyäthan eingetropft. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man bei —5 bis 0°C eine Lösung von 4,33 g (0,055 Mol) Acetylchlorid in 15 ml absolutem Dimethoxyäthan zu. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0 bis +27°C und je 1 Stunde bei 25 bis 33°C und 62 bis 65°C gerührt und danach im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gab man 300 ml Wasser und schüttelte bei Raumtemperatur 30 Minuten. Dabei ging das Produkt bis auf einen geringen Rest in Lösung. Man filtrierte über Kieselgur und säuerte das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser salzfrei und neutral gewaschen, mit Methanol/Wasser (2:1) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,7 g (^ 72% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyIanilid) Vom Fp. 179 bis 181°C. Aus diesem Produkt wurden durch Umkristallisieren aus Methanol 9 g reine Verbindung vom Fp. 181 bis 182°C erhalten.

Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Hy-droxyäthyliden-cyanessigsäureanilide in den angegebenen Ausbeuten hergestellt.

TABELLE 1 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide

0H

CH

NC-C-CONH

Nr.

R1

R2

Fp. (°C)

Ausbeute in %

1

3-C1

H

168-169

73

2

3-J

H

198-200

64

3

4-Br

H

208-209

73

4

4-F

H

170-171

69

5

4-OCH3

H

150-152

57

6

2-OC2H5

H

109-111

43

7

3-C1

4-C1

209-210

74

8

2-C1

4-C1

140-141

65

9

2-CH3

3-C1

164-165

71

10

3-SCH3

H

135-136

62

11

2-CH3

5-C1

127-128

73

12

3,4-0-CH20-

166-167

40

13

4-J

H

207-208

70

Bespiel 2

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid)

In eine Mischung aus 3,6 g 80%iger Natriumhydrid-Öl--Suspension (^ 0,12 Mol NaH) und 10 ml trockenem Acetonitril wurde bei 10 bis 25°C unter Rühren eine Lösung von 12 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-bromanilid) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Nach dem Abklin5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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gen der Wasserstoffentwicklung tropfte man bei —10 bis 0°C 4,35 g (ca. 0,055 Mol) Acetylchlorid zu und rührte anschliessend 30 Minuten bei 0 bis +28°C und je 1 Stunde bei 28 bis 35°C und 62 bis 65C weiter.

Danach wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der verbliebene Rückstand wie im Beispiel 1 beschrieben weiterverarbeitet. Man erhielt 10,1 g (A 72% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromani-lid) mit einem Fp. von 178 bis 179°C.

Beispiel 3

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid)

Zu einer Mischung aus 23,9 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure--(4-bromanilid), 16,6 g (0,12 Mol) trockenem, pulverisiertem K2C03 und 100 ml trockenem Aceton tropfte man unter Rühren bei 27°C 9,45 g (0,12 Mol) Acetylchlorid. Nach 1 Stunde Rühren bei 27 bis 30°C und 2,5 Stunden Rühren unter Rückfluss wurde das Aceton im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser extrahiert. Dabei verblieben ca. 15 g (A 63%) Ausgangsanilid ungelöst. Der wässrige Extrakt wurde filtriert und mit verdünnter Schwefelsäure schwach angesäuert. Dabei bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der nach dem Absaugen, Auswaschen mit Wasser/Methanol (1:2) aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt nach dem Trocknen 8,4 g (A 30% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid) vom Fp. 208 bis 209°C.

Beispiel 4

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)

Zu einer Mischung aus 11,4 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure--(3-trifluormethylanilid), 7,6 g (0,055 Mol) K^COj und 150 ml Toluol wurde bei 70°C unter Rühren in 30 Minuten eine Lösung von 4,1 g (0,052 Mol) Acetylchlorid in 10 ml Toluol getropft. Anschliessend rührte man 1 Stunde bei 90°C, Hess dann abkühlen, saugte den vorhandenen Feststoff ab und wusch ihn mit 100 ml Toluol aus. Das getrocknete Produkt extrahierte man mit Wasser. Den filtrierten wässrigen Extrakt säuerte man mit verdünnter Salzsäure schwach an und saugte dann den gebildeten Niederschlag ab. Dieser wurde nach dem Auswaschen mit Wasser aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 5,3 g (A 39% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 180 bis 182°C. Der in Wasser nicht gelöste Anteil (5,2 g) des Feststoffes stellte gemäss dem Ergebnis der Dünnschichtchromatographie überwiegend Ausgangsanilid dar.

Beispiel 5

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methylanilid)

Zu einer Mischung aus 10,5 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure--(5-chlor-2-methylanilid), 12,3 g (0,11 Mol) Kalium-tert.-bu-tylat und 150 ml trockenem Dioxan tropfte man bei 35°C in 25 Minuten eine Lösung von 4,35 g (0,055 Mol) Acetylchlorid in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan und rührte anschliessend 2 Stunden bei 90°C. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit 300 ml Wasser extrahiert. Der filtrierte wässrige Extrakt schied beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure einen kristallinen Niederschlag aus. Dieser wurde abgesaugt, wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgewaschen und getrocknet. Erhalten wurden 6,4 g (A 51% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure--(5-chlor-2-methylanilid), Fp. 127 bis 128°C.

Beispiel 6

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)

Unter Rühren wurde zu einer Mischung aus 3,40 g (0,113 Mol) 80%iger Natriumhydrid-Öl-Suspension und 5 ml trok-kenem 1,2-Dimethoxyäthan bei 10 bis 20°C in 25 Minuten eine Lösung von 11,4 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-tri-fluormethylanilid) in 50 ml absolutem Dimethoxyäthan und nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei —10 bis —5°C in 25 Minuten eine Lösung von 5,6 g (0,055 Mol) Acetanhydrid in 100 ml absolutem Dimethoxyäthan zugetropft. Anschliessend rührte man 30 Minuten bei —5°C bis Raumtemperatur und je 1 Stunde bei 25 bis 30°C und 65 bis 70°C weiter und dampfte dann die Reaktionsmischung im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 80 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase säuerte man nach dem Filtrieren mit Salzsäure schwach an. Der ausgefallene Niederschlag wurde nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (2:1) und wenig Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt 12,8 g (A 95 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure--(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 181 bis 182°C.

In analoger Weise wurden 2-Hydroxyäthyliden-cyanes-sigsäure-(3-bromanilid) (Ausbeute: 93%) und-(3,4-dichlor-anilid) (Ausbeute: 94%) hergestellt.

Beispiel 7

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)

In einer Lösung von 22,8 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(3--trifluormethylanilid) in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat suspendiert. Unter Rührenwurden nun bei Raumtemperatur 14,3 g (0,14 Mol) Acetanhydrid zugetropft. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur dampfte man die Mischung im Vakuum ein und extrahierte den verbliebenen Rückstand mit Wasser. Aus dem wässrigen Extrakt wurde nach Filtration über Kieselgur durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure das Hydroxyäthyl-iden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) gefällt. Nach dem Absaugen, Auswaschen und Trocknen wurden 19 g (A 70% Ausbeute) Produkt vom Fp. 172 bis 173°C erhalten, woraus nach Umkristallisieren aus Methanol 17,3 g (A 64% Ausbeute) reiner Verbindung (Fp. 181 bis 182°C) isoliert wurden.

Analog der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise wurden die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Hy-droxyäthyliden-cyanessigsäureanilide in den angegebenen Ausbeuten hergestellt.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630342

8

TABELLE 2

Nr.

R1

R2

Ausbeute in %

1

3-C1

H

72

2

3-J

H

63

3

4-F

H

73

4

2-CI

4-Cl

71

5

3-SCHa

H

52

6

2-CH3

5-Cl

72

7

3,4-0-CH2-0-

35

8

4-OCH3

H

40

9

2-CF3

4-Cl

51

Beispiel 8

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)

Verfährt man gemäss Beispiel 7, verwendet aber anstelle von 16,6 g K2C0316,6 g (0,16 Mol) wasserfreies Soda, dann werden 10,0 g (A 37% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyan-essigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 175 bis 176°C erhalten. Bei dieser Verfahrensweise verblieb bei der Extraktion des Reaktionsproduktes mit Wasser ein erheblicher Teil (13,5 g) ungelöst, der gemäss dem Ergebnis der Dünnschichtchromatographie grösstenteils aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestand.

Beispiel 9

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)

Man setzte, wie im Beispiel 7 beschrieben, 0,1 Mol Cyan-essigsäure-(3-trifluormethylanilid) in Dimethoxyäthan in Gegenwart von 16,6 g K2C03 mit 14,3 g (0,14 Mol) Acetanhy-drid um und rührte, nachdem dieses zugegeben war, 1 Stunde bei 90°C weiter. Nach dem Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung über Kieselgur filtriert und das Filtrat angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde nach dem Absaugen nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol (1:3) und Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 18,8 g (A 73 % Ausbeute) praktisch reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure--(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 178 bis 179°C.

Beispiel 10

Hydroxy'àthyliden-cyanessigs'àure-(3-trìfluormethylanilid)

Unter Rühren tropfte man bei Raumtemperatur in eine Mischung aus 22,8 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluor-methylanilid), 15,2 g (0,11 Mol) K2C03 und 100 ml Äthyl-acetat 10,2 g (0,1 Mol) Acetanhydrid ein und rührte bei Raumtemperatur 1 Stunde und unter Rückfluss 2 Stunden weiter. Nach dem Eindampfen der Mischung im Vakuum wurde der verbliebene Rückstand wie im Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt nach Umkristallisieren des rohen Produktes aus Methanol 1,7 g (A 6,3% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-s anilid) vom Fp. 181 bis 182°C.

Beispiel 11

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)

io Zu einer Mischung aus 22,8 g (0,10 Mol) Cyanessig-säure-(3-trifluormethylanilid), 15,2 g (0,11 Mol) KjSC^ und 200 ml Toluol wurden unter intensiver Rührung bei 70°C 10,2 g (0,10 Mol) Acetanhydrid getropft. Anschliessend rührte man bei 90°C 1 Stunde weiter, Hess auf etwa 15°C 15 abkühlen und saugte den Feststoff ab. Dieser wurde mit Äthylacetat und wenig Wasser ausgewaschen.

Der ungelöst verbliebene Anteil (9 g) erwies sich als Kaliumsalz des Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluor-methylanilids) vom Fp. 215 bis 217°C (Ausbeute: 29%). Aus 20 dem Waschwasser wurden mit verdünnter Salzsäure 3 g freie Hydroxyverbindung vom Fp. 166 bis 168°C ( A 11 % Ausbeute) gefällt.

Beispiel 12

25 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid)

Eine Mischung aus 12 g (0,050 Mol) Cyanessigsäure-(4--bromanilid), 5,2 g (0,051 Mol) Acetanhydrid und 50 ml absolutem 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter Rühren bei Raum-30 temperatur tropfenweise mit 10,5 g (0,104 Mol) Triäthylamin versetzt, wobei die Temperatur langsam bis auf 30°C anstieg. Man rührte 2 Stunden bei 30°C und 2 Stunden bei 80°C weiter und dampfte dann die Mischung im Vakuum ein. Dabei fiel ein dunkel gefärbtes Öl als Rückstand an, das in 35 Äthylacetat aufgenommen wurde. Die gebildete Lösung wurde nacheinander je 8mal mit Wasser und verdünnter Sodalösung ausgeschüttelt. Alle wässrigen Extrakte wurden dann vereinigt und mit Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Was-40 ser und Methanol/Wasser (3:1) gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 5,9 g (A 42% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid) vom Fp. 208 bis 209°C erhalten wurden.

45 Beispiel 13

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)

Zu einer Mischung aus 3,31 g 80%iger Natriumhydrid--Öl-Suspension (A 0,11 Mol NaH) und 10 ml trockenem so 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 10 bis 20°C eine Lösung von 9,73 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 80 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man unter Rühren bei

0 bis 5°C eine Lösung von 5,3 g (0,06 Mol) Äthylacetat

55 in 100 ml Dimethoxyäthan zu und rührte 20 Minuten bei 5 bis 28°C und 1,25 Stunden bei 70 bis 75°C. Anschliessend wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und der verbliebene Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt und geschüttelt. Die entstandene Lösung wurde mit 100 ml Äther 60 extrahiert. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Methanol/Wasser (6:1) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,7 g t (A 82% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-65 -(3-chloranilid) vom Fp. 168 bis 169°C.

Aus der Waschlauge wurde nach dem Einengen noch

1 g (8,5% Ausbeute) Produkt vom Fp. 165 bis 167°C isoliert.

Wurden anstelle von 5,3 g Äthylacetat 7,5 g (0,055 Mol)

9

630342

Phenylacetat verwendet, erhielt man nach der gleichen Arbeitsweise 9,3 g (A 79% Ausbeute) reines Hydroxyäthyl-iden-cyanessigsäure-(3-chloranilid).

Beispiel 14

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)

Eine Mischung aus 6,0 g (0,11 Mol) Natriummethylat und 25 ml absolutem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 9,77 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 50 ml absolutem Dimethoxyäthan versetzt. Anschliessend tropfte man unter Rühren bei —7 bis 0°C zu der entstandenen Mischung eine Lösung von 5,6 g (0,055 Mol) Acetanhydrid in 10 ml absolutem Dimethoxyäthan und rührte 30 Minuten bei 0°C und je 1 Stunde bei 30 bis 35°C und 65 bis 70°C weiter. Danach dampfte man die Reaktionsmischimg im Vakuum ein und nahm den Rückstand in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 25 ml 2n Natronlauge auf. Den ungelöst verbliebenen Anteil saugte man ab und wusch ihn mit etwa 200 ml schwach alkalischem Wasser (pH 11 bis 12) aus. Die vereinigten alkalischen Filtrate wurden mit Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (4:1) und wenig Methanol ausgewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,1 g (A 26% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3--chloranilid) vom Fp. 167 bis 168C.

Beispiel 15

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)

Zu einer Lösung von 2,5 g Natrium in 30 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 9,73 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 80 ml Methanol in 5 Minuten zugetropft. Anschliessend kühlte man die Mischung auf 0°C ab und tropfte in 15 Minuten bei 0°C eine Lösung von 4,50 g (0,061 Mol) Methylacetat in 10 ml Methanol zu. Man rührte dann die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 0 bis 26°C und je 1 Stunde bei 38 bis 40°C und unter Rückfluss (61°C) weiter. Nunmehr wurden zur Reaktionsmischung nochmals 4,5 g (0,061 Mol) Methylacetat zugegeben. Man rührte eine weitere Stunde unter Rückfluss nach. Danach dampfte man die Reaktionslösung im Vakuum ein und versetzte den verbliebenen Rückstand mit einer Mischung aus 150 ml Wasser und 7 ml 4n Salzsäure. Die so erhaltene Lösung mit einem pH-Wert von etwa 10 wurde mit 6 ml 2n Essigsäure auf pH 8 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abgesaugt und mit verdünnter Sodalösung ausgewaschen; der ungelöst verbliebene Anteil wurde 1 Stunde mit 2n Sodalösung geschüttelt. Die dabei entstandene Suspension saugte man wiederum ab und n

wusch den Feststoff nacheinander intensiv mit Sodalö-

10

sung und mit Wasser aus. Die Sodaauszüge und das Waschwasser sowie das ursprüngliche wässrige (pH 8) Filtrat wurden vereinigt und mit Salzsäure schwach angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag saugte man ab und wusch ihn nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (5:1) und wenig Methanol. Nach dem Trocknen wurden 6,7 g (A 57 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chlor-anilid) erhalten.

Beispiel 16

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)

Zu einer Mischung aus 4,05 g (0,075 Mol) Natriummethylat und 10 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan liess man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 9,73 g (0,050 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 50 ml absolutem Dimethoxyäthan zufliessen. Anschliessend tropfte man bei —5 bis 0C unter Rühren eine Lösung von 4,5 g (0,060 Mol) Methylacetat in 10 ml absolutem Dimethoxyäthan zu. Danach wurde die entstandene Mischung 15 Minuten bei 0 bis 25°C, 30 Minuten bei 40°C und 1,5 Stunden bei 70°C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nahm man in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 2 ml 4n Salzsäure auf. Der dabei ungelöst verbliebene Anteil wurde abgesaugt, bei ihm handelte es sich um 8,5 g praktisch reines Ausgangsanilid. Das Filtrat wurde mit 0,5 ml 4n Salzsäure versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Auch bei diesem Stoff handelte es sich um reines Ausgangsanilid (0,4 g). Nunmehr säuerte man das wässrige Filtrat mit 8,2 ml 4n Salzsäure schwach an, saugte den gebildeten kristallinen Niederschlag ab und wusch ihn nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (5:1) und wenig Methanol aus. Nach dem Trocknen wurden 0,47 g (A 4% Ausbeute) reines Hydroxy-äthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 168 bis 169C erhalten.

Beispiel 17

Hydroxy'äthyUden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)

Eine Mischung aus 3,3 g (0,11 Mol) 80%iger Natrium-hydrid-Öl-Suspension und 10 ml absolutem Dimethoxyäthan wurde bei 20 bis 25°C tropfenweise mit einer Lösung von 22,8 g (0,10 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in 100 ml absolutem 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung wurden bei 24 bis 27°C unter Rühren 5 ± 0,5 g Keten eingegast, wobei die Apparatur mit einem mit Trockeneis gefüllten Rückflusskühler versehen war. Man rührte dann 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter und verdampfte anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit Wasser extrahiert. Der filtrierte alkalische Extrakt wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag saugte man ab und wusch ihn mit Wasser, Methanol/Wasser (4:1) und wenig Methanol aus. Nach dem Trocknen erhielt man 17,6 g (A 65 % Ausbeute) reines Hy-droxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 180 bis 181°C.

Beispiel 18

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)

In eine Mischung aus 22,8 g (0,10 Mol) Cyanessigsäure--(3-trifluormethylanilid), 100 ml absolutem Dimethoxyäthan und 7,6 g (0,055 Mol) Kaliumcarbonat wurden unter Rühren bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Trockeneis-Rückflusskühlers 5 ± 0,5 g (ca. 0,12 Mol) Keten eingegast. Anschliessend rührte man je 1 Stunde bei 25 und 90°C nach und dampfte dann die Mischung im Vakuum ein. Den Rückstand arbeitete man wie im Beispiel 17 beschrieben auf. Erhalten wurden 17,3 g (A 64% Ausbeute) reines Hydroxy-äthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 180 bis 181°C.

In analoger Weise wurden Hydroxyäthyliden-cyanessig-säure-(4-fluoranilid) (Ausbeute: 65%) und -(3-bromanilid) (Ausbeute: 67 %) hergestellt.

Beispiel 19

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid)

Eine Mischung aus 9,6 g (0,04 Mol) Cyanessigsäure-(4--bromanilid), 80 g (ca. 1,1 Mol) Methylacetat, 13,6 g (0,10 Mol) Phenylacetat und 6,1 g (0,044 Mol) K2C03 wurde

5

10

15

20

25

30

35

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45

50

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8 Stunden, unter Rückfluss gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzte man mit 300 ml Wasser und schüttelte dann die Mischung intensiv durch. Die wässrige Phase wurde von dem mit Öl durchsetzten Feststoff abfiltriert und mit In Salzsäure auf pH 9 eingestellt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat mit Salzsäure schwach angesäuert, wobei weiterer kristalliner Stoff ausfiel. Diesen saugte man ab und wusch ihn nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol (4:1) und wenig Methanol. Nach dem Trocknen wurden 0,83 g (A 7,5 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-brom-anilid) vom Fp. 207 bis 208°C erhalten.

Beispiel 20

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)--cyclohexylammoniumsalz

27 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-tri-fluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Anschliessend wurde das entstandene Gemisch eingedampft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich mit Cyclohexan auswaschen liess. Nach dem Trocknen wurden 27 g (A 73%

Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluorme-thyl-anilid)-cyclohexylammoniumsalz vom Fp. 157 bis 159°C erhalten.

Analyse: C^H^F3NgOjj 5 berechnet: C 58,5 H 6,0 N 11,4 MG 369,4 gefunden: C 58,5 H 6,0 N 11,1

Beispiel 21

Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)--diäthanolammoniumsalz

10

30 g (0,11 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3--trifluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 15 11,5 g (0,11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens homogen. Beim Eindampfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand, der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g (A 76% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluor-2o methyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz-hemihydrat vom Fp. 96 bis 98°C lieferte.

Analyse: C16H20FsN3O4

berechnet: *) C 50,0 H 5,5 N 10,9 MG 375,4 gefunden: C 50,3 H 5,8 N 11,0 25 *) mit H H,0

v