CH632487A5 - Process for preparing novel cyanoacetanilide derivatives - Google Patents

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CH632487A5
CH632487A5 CH1560476A CH1560476A CH632487A5 CH 632487 A5 CH632487 A5 CH 632487A5 CH 1560476 A CH1560476 A CH 1560476A CH 1560476 A CH1560476 A CH 1560476A CH 632487 A5 CH632487 A5 CH 632487A5
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anilide
cyanoacetic
methyl
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CH1560476A
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Klaus-Dieter Dr Kampe
Hartmut Dr Ertel
Guenther Dr Heubach
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Hoechst Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib
(Ia)
in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1-4 Fluor und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe bedeuten oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten sowie ihrer Salze. Bevorzugt bedeuten die Reste
R1 ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine
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durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4-Fluoratome substituierte Äthoxygruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung.
Besonders bevorzugt bedeuten die Reste
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, 65 Trifluormethyl-oder Methoxygruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom
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sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0~ Gruppierung.
Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen Alkalisalze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze, Ammoniumsalze, Erdalkalisalze wie Magnesium-, Caleium-oder Zinksalze, Eisensalze sowie Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkylammonium-hydroxiden, in Betracht.
Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, Triäthyl-amin, N-Äthylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Cyclohexyl-amin oder Diäthanolamin.
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Als erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen seien ausser den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten beispielsweise folgende genannt:
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-brom-, -3-fluor-, -3-jod-, -3-(r,r,2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy-, -4-chlor-, -4-fluor-, -3,4-di-chlor-, -2,3-diehlor-, -3,5-dichlor-, -2,6-dichlor-, -3-chlor-2-methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-methylendioxy-, -3-äthoxy-, 3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-, -3-methylthio- und -4-äthylthio-anilid).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyanessigsäureanilid der Formel II
in der R1, R2 und R3 die vorstehend bei den Formeln Ia und Ib angegebene Bedeutung haben, mit einem Orthoessig-säureester der Formel III
in der
CH3-C(OR4)3
(HI),
R4 einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, in
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Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Fettsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, vorteilhaft unter Zusatz katalytischer Mengen von Lewis-Säuren und gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen +20 und + 180 °C zu einem Alkoxy-äthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV
R 0N ^h3
und/oder
S
(iv).
/C\/°
i\C c
. : kA
E—
R^
\
r3 r2
in der R'-R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und anschliessend das isolierte Alkoxyäthy-liden-cyanessigsäureanilid der Formel IV in alkalischen oder in sauren wässrigen Lösungen, gegebenenfalls unter Mitverwendung von mit Wasser ganz oder teilweise mischbaren organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen - 30 und +150 °C, hydrolysiert.
Bei der Umsetzung der Cyanessigsäureanilide der Formel II mit einem Orthoessigsäureester der Formel III liegt die Reaktionstemperatur vorzugsweise zwischen + 60 und +150 °C, insbesondere zwischen + 85 und +140 °C. Bei diesem Verfahrensschritt kann man gegebenenfalls gebildete niedrigsiedende Verbindungen zumindest teilweise aus der Reaktionsmischung abdestillieren. Arbeitet man demgemäss bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, so kann die Reaktionstemperatur während der Reaktion variieren, insbesondere steigen, abhängig davon, ob bzw. in welchen Mengen während der Reaktion gebildete niedrigsiedende Stoffe abdestilliert werden.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei Normaldruck durchgeführt, doch kann sie natürlich auch bei niederen oder höheren z.B. beim autogenen Druck der Reaktionsmi45
schung im geschlossenen Gefäss, verlaufen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 12 Stunden.
Variante b) des erfmdungsgemässen Verfahrens zur Her-50 Stellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man das, wie oben beschrieben, hergestellte Alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV, zweckmässig unter Mitverwendung eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen — 40 und +160 °C mit einem se-55 kundären Amin der Formel V
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hn
00,
rc
65 in der R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, eine -CH2CH2-0-CH2CH2- oder
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-ch2ch2n
R?
ch2ch2-
-Gruppierung, in der R7 die Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder einer Benzylgruppe hat, bedeuten, umsetzt und das dabei gebildete Dialkylaminoäthyli-den-cyanessigsäureanilid-Derivat der Formel VI
R-
>6^
N^C^CH:
NC
und/oder
(Vi)
/
vgl. J. Org. Chemistry Vol. 35,2849 (1970) insbes. Seite 2852, Z - E - Nomenklatur in der R*-R3 die vorstehend angegebenen und Rs und R6 20 ter Verwendung eines mit Wasser mischbaren organischen die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, un- Lösungsmittels hydrolysiert.
ter sauren oder alkalischen Bedingungen, gegebenenfalls un-
Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft nach folgendem Schema:
z-
c 0
Ia —
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Als Orthoessigsäureester der Formel III werden bevorzugt der Methyl- oder Äthylester verwendet.
Unter der Bezeichnung Lewis-Säuren sind wasserfreie Salze der Elemente Bor, Aluminium, Zink, Cadmium, Quecksilber, Thallium, Titan, Zirkonium, Zinn, Blei, Phosphor, Arsen, Antimon, Eisen, Cobalt und Nickel zu verstehen.
Sofern Lewis-Säuren als Katalysatoren bei der erfin-dungsgemässen Herstellung von Verbindungen der Formel IV verwendet werden, werden bevorzugt folgende Salze eingesetzt: Bortrifluorid, Bortrichlorid, A1C13, ZnCl2, ZnBr2, ZnJ2, Zn(CH3C02)2, Zn2P207, ZnS04, HgCl2, Hg(CH3C02)2, HgS04, TiCl4, SnCl4, PC13, POCl3, PC15, SbBr3, SbCl3, SbCl5, SbOCl, (Sb0)2S04, FeCl3, FeS04 oder Fe2(S04)3. Die Katalysatoren können in Mengen von 0,005-5 Mol-% oder mehr, bezogen auf die Verbindungen II, angewendet werden.
Sofern die Reaktion unter Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt wird, können als solche Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und Nitrile verwendet werden, sofern diese Verbindungen unter den Reaktionsbedingungen inert sind, d.h. keine zusätzlichen funktionellen Gruppen enthalten, die zu Nebenreaktionen führen können.
Als Beispiele seien genannt: Petroläther, n-Hexan, To-luol, Xylole, Benzol, 1,2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Diisopropyläther, Dioxan, Tetra-hydrofuran, Glykol- und Diglykoldimethyläther und/oder Acetonitril.
Bevorzugt wird die Umsetzung der Anilide II mit Verbindungen der Formel III ohne Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt.
Bei der Reaktion der Cyanacetanilide der Formel II mit einem Orthoessigsäureester der Formel III in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Fettsäure, beispielsweise in Gegenwart von Acetanhydrid, können die Reaktionsbedingungen und die Mengenverhältnisse, in denen die Reaktionspartner und gegebenenfalls die Katalysatoren angewandt werden, stark variieren. Das bedeutet, dass die Cyanacetanilide der Formel II in einem Überschuss bis zu 35%, die Orthoessigsäureester der Formel III in einem Überschuss, beispielsweise bis 200% oder mehr, zweckmässig 20 bis 100%, jeweils bezogen auf die andere Reaktionskomponente, aber auch in stöchiometrischem Verhältnis eingesetzt werden können. Ähnliches gilt für die einzusetzende Menge an Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise Acetanhydrid. Vorteilhaft wird das Carbonsäureanhydrid in einem stöchio-metrischen Überschuss, vorzugsweise von 20 bis 170%, bezogen auf die grössere der beiden Komponenten, das Anilid der Formel II oder den Orthoester der Formel III, verwendet. Ausserdem müssen der Orthoessigsäureester und das Carbonsäureanhydrid zu Beginn der Reaktion nicht auf einmal eingesetzt werden, vielmehr können diese Reaktionskomponenten in unterschiedlichen Geschwindigkeiten im Verlauf der Reaktion portionsweise oder kontinuierlich dem Reaktionsansatz zugeführt werden. Weiterhin kann man während der Reaktion ebenfalls portionsweise oder laufend unterschiedliche Anteile entstehender leicht flüchtiger Anteile bei Normal-, Über- oder Unterdruck abdestillieren. Mit dieser Massnahme lässt sich die Reaktionstemperatur in gewünschter Weise beeinflussen.
Die Isolierung der gebildeten Alkoxyäthyliden-cyanessig-säureanilide der Formel IV kann in verschiedener Weise erfolgen. Sofern sie direkt als kristalline Verbindungen bei der Umsetzung anfallen, werden sie isoliert und, falls erforderlich, durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Äther, Isopropyläther, Benzol, Toluol, Äthylacetat, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder durch Säulenchromatographie gereinigt. Im wesentlichen handelt es sich bei der Reinigung um eine Abtrennung von unumgesetztem Ausgangs-Cyanacetanilid, das häufig in unterschiedlichen Anteilen zusammen mit dem Reaktionsprodukt kristallin anfällt.
Liegen nach der Umsetzung keine kristallinen Stoffe vor, dann können die Reaktionsprodukte z.B. nach Abtrennung leicht siedender Anteile durch Destillation sowie von in unpolaren Lösungsmitteln, wie gesättigten acyclischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffen, z.B. n-Hexan, Cyclohexan leicht löslichen Anteilen durch Waschen mit diesen, mit Hilfe geeigneter Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, Isopropyläther, Benzol, Toluol, Äthylacetat, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff zur Kristallisation gebracht und gegebenenfalls in üblicher Weise weiter gereinigt werden.
Die bei der Umsetzung gebildeten neuen Alkoxyäthyli-den-cyanacetanilide der Formel IV fallen in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und den Resten RL-R4 als E/Z-Stereoisomerenmischung, wobei das Verhältnis der Stereoisomeren sehr verschieden sein kann, oder mitunter als reine E- oder Z-Form an. Aus den Stereoiso-merenmischungen können eines der oder beide Stereoisomeren durch Trennen des Gemisches mittels herkömmlicher Massnahmen wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie relativ leicht in reiner Form gewonnen werden.
Beispiele für Alkoxyäthyliden-cyanacetanilide der Formel IV, die erfmdungsgemäss als Zwischenprodukte bzw. als direkte Vorstufen der Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide der Formel Ia bzw. Ib hergestellt werden können, sind folgende: Äthoxyäthyliden-cyanacet-(3-trifluormethyl-, -3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, -4-brom-, -3,4-dichlor-, -3,4-methylendioxy-, -2-methyl-3-chlor-, -2-methyl-5-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -4-chlor-, -3,5-dichlor-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -4-chlor-2-trifluormethyl-, -2,4-dichlor-, -2-äthoxy-, -3-(tetra-fluor-äthoxy)-, -3-(l,l,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-, -3-methyl-thio-, -3-chlor-4-methyl- und -3,4-dimethoxy-anilid).
Die Hydrolyse der Alkoxyäthyliden-cyanessigsäure-anilide der Formel IV zu den entsprechenden Enolen der Formel Ia bzw. deren tautomerer Ketoform Ib kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen in homogenen oder heterogenen Systemen ausgeführt werden. Die Hydrolysebedingungen können in Bezug auf die Konzentration der verwendeten Säuren oder Alkalien sowie bezüglich der Zusammensetzung des Reaktionsmediums innerhalb eines weiten Bereichs variiert werden. Man kann in Wasser allein oder unter Zusatz unterschiedlicher Mengen von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln arbeiten. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien genannt: (C1-C3)-Alkanole und Alkan-diole, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Acetonitril, Glykolmonomethyl- oder -äthyläther, Di-methylformamid, Dimethylsulfoxid und/oder (C3-C4)-Ke-tone.
Die Reaktionszeiten können bis zu 24 Stunden betragen, wobei, wie bekannt ist, Reaktionszeiten im umgekehrten Verhältnis zur Reaktionstemperatur stehen, d.h. bei höheren Temperaturen benötigt man kürzere Reaktionszeiten.
Weiterhin kann die Hydrolyse auch in einem 2- oder 3-Phasensystem ausgeführt werden. Im Fall eines 3-Phasensy-stems handelt es sich in der Regel darum, dass entweder das zu hydrolysierende Cyanacetanilid-Derivat der Formel IV oder das Hydrolyseprodukt der Formel Ia bzw. Ib oder beide Stoffe als feste Phase vorliegen. Es ist somit möglich, dass im Hydrolyseansatz ständig eine feste Phase vorhanden ist, die bei Beginn aus einer Verbindung der Formel IV und am Ende der Reaktion aus reinem Hydrolyseprodukt der For-
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mei la bzw. Ib oder aus einem Gemisch von Ausgangsstoff und Hydrolyseprodukt bestehen kann.
Die alkalische Hydrolyse wird bevorzugt im wässrigen Medium, gegebenenfalls unter Mitverwendung von obengenannten Lösungsmitteln bei einer Alkalikonzentration von 0,2 bis 8 N bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 °C ausgeführt. Als Alkalien werden vorzugsweise Natron- oder Kalilauge oder Natrium- oder Kaliumkarbonat-Lösungen verwendet. Die Alkalien werden in mindestens äquimolaren Mengen, bevorzugt in einem 20%igen oder grösseren Überschuss verwendet.
Bei dieser Ausführung der Hydrolyse befinden sich die Hydrolyseprodukte ganz oder teilweise als Natrium- bzw. Kaliumsalz in Lösung. Bei Ansäuern wird das entsprechende Hydroxyäthyliden-cyanacetanilid der Formel Ia bzw. die tautomere Form Ib in meist kristalliner Form ausgefällt.
Die saure Hydrolyse wird bevorzugt im wässrigen Medium unter Mitverwendung von oben näher bezeichneten mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln bei einer Säurekonzentration von 1 N bis 12 N bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 °C ausgeführt. Als Lösungsmittel, die hierbei vorteilhaft zugesetzt werden, kommen (C1-C3)-Alkanole, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Glykol-monomethyläther, Aceton und/oder Acetonitril in Frage. Die bei der Hydrolyse gebildeten Hydroxyäthyliden-cyan-essigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib fallen entweder direkt oder nach teilweisem oder vollständigem Abdampfen des als Lösungsvermittler benutzten organischen Lösungsmittels kristallin aus.
Bei der Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens, wobei die Alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel IV zunächst durch Einwirken eines sekundären Amins in eine Verbindung der Formel VI überführt werden, wird bevorzugt in Gegenwart von neutralen organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 °C gearbeitet. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise 1,2-Di-methoxyäthan, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, (Ci-C3)-Alkanole, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen und/ oder Acetonitril in Frage. Die Reaktionszeiten betragen bis zu 8 Stunden.
Die Hydrolyse der Dialkylaminoäthyliden-cyanessig-säureanilid-Derivate der Formel VI kann wiederum im sauren oder alkalischen Bereich vorgenommen werden. Bezüglich der Mitverwendung von organischen mit Wasser ganz oder teilweise mischbaren Lösungsmitteln gilt das gleiche wie bei der Hydrolyse der Enoläther der Formel IV. Die Reaktionsbedingungen können in Bezug auf Zusammensetzung des Reaktionsmediums, Säure- bzw. Basenkonzentration und Temperatur stark vaiieren, die Reaktionszeiten, die bis zu 8 Stunden betragen können, hängen sehr von den Reaktionsbedingungen ab. Bei der sauren Hydrolyse, die bei dieser Verfahrensstufe im allgemeinen bevorzugt wird, wird vorzugsweise mit Säurekonzentrationen von n/100 bis 6N bei einer Temperatur zwischen 0 und 70 °C gearbeitet. Dabei erhält man die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib. Die alkalische Hydrolyse wird vorzugsweise mit Alkalilaugen oder Alkalicarbonatlösungen eines Gehalts von 0,2 N bis 8 N durchgeführt, wobei nach der Reaktion die Alkalisalze der Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib ganz oder teilweise gelöst vorliegen. Durch Ansäuern erhält man aus den Salzen die kristallinen, sauren Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide der Formel Ia bzw. Ib. Bei der alkalischen Hydrolyse der Verbindungen IV bzw. VI arbeitet man mit mindestens äquimolaren Mengen Alkali. Bevorzugt werden Überschüsse von 30 bis 500%, insbesondere 100 bis 300%, oder mehr angewendet.
Als Beispiele für Dialkylaminoäthyliden-cyanessigsäure-anilid-Derivate der Formel VI, die erfindungsgemäss als
Zwischenprodukte bzw. als direkte Vorstufen der Hydroxy-äthyliden-cyanacetanilide Ia bzw. Ib hergestellt werden können, werden folgende genannt:
(1-Dimethylamino-, 1-Diäthylamino-, 1-Dipropylamino-, 1-Dibutylamino-, 1-Pyrrolidino-, 1-Piperidino-, 1-Mor-pholino-, I -N-Methyl-piperazino-äthyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-, -3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, -3,4-dichlor-, -3,4-methylendioxy-, -2-methyl-3-chlor-, -2-methyl-5-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -4-chlor-, -3,5-dichlor-, -3,5-bis-tri-fiuormethyl-, -4-chlor-2-trifluormethyl-, -2,4-dichlor-, -2-äthoxy-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -3-(l,l,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-, -3-methylthio-, -3-chlor-4-methyl- und -3,4-di-methoxy-anilid).
Darüber hinaus können auch andere (1-Dialkylamino-äthyliden)-cyanessigsäureanilide nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden.
Überraschend bei dieser Variante des Verfahrens ist die leichte Hydrolysierbarkeit der substituierten (1-Dialkyl-aminoäthyliden)-cyanessigsäureanilide der Formel VI unter sauren Bedingungen. Die Verbindungen der Formel VI werden unter schwach sauren Bedingungen bei einem pH-Wert, der über 0 liegt, sehr viel schneller hydrolysiert als die Enoläther der Formel IV. Aufgrund dessen kann diese Variante des Verfahrens vorteilhaft dann zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib herangezogen werden, wenn diese säure- oder alkaliempfindliche Substituenten enthalten, insbesondere wenn man bei der alkalischen Hydrolyse mit der Veränderung von Substituenten rechnen muss.
Weiterhin ist überraschend, dass die Verbindungen der Formel IV alkalisch wesentlich schneller hydrolysiert werden als unter sauren Bedingungen, obwohl doch von Enoläthern, um diese Verbindungsklasse handelt es sich bei den Verbindungen der Formel IV, allgemein bekannt ist, dass sie in Gegenwart von Wasser unter sauren Bedingungen sehr leicht gespalten werden.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Cyanacetanilide der Formel II können nach den in der Brit. Patentschrift 930 808 (Americ. Cyanamid Co.) beschriebenen Verfahren und die Orthoessigsäureester der Formel III nach literaturbekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl-Müller, Methoden der Organischen Chemie, TV. Aufl. Stuttgart 1965, Bd. 6,
Teil 3, S. 295) hergestellt werden.
Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren NMR-Spektren überwiegend in der Enolform Ia vorliegen. Sie geben beim Zusatz von FeCl3 eine braunrote bis weinrote Farbreaktion.
Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen I zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer Basen gebildet werden und als solche in Lösung vorhegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Anderseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, zweckmässig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen, hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln, die zur Abscheidung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Al-koholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Ca-, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammonium-Karbonat oder -bi-karbonat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid, oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, dienen. Bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkali-Alkoholaten ist es vorteilhaft, neben
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gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols zu arbeiten. Werden vorstehend genannte Hydroxide, Karbonate und/oder Bikarbonate als Basen verwendet, ist es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel mitverwendet werden können.
Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kalium-me-thylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Ka-lium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium- oder Kalium-Karbonat oder -bikarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet.
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf. Die antiphlogistischen Wirkungen liessen sich am Carrageeninpfo-tenödemtest (Winter, C. A. et al. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) und an der Adjuvansarthritis der Ratte (Pearson, C.M., Wood, F.D.- Arthrit. Rheumat. 2,440 (1959)) nachweisen.
Die analgetischen Wirkungen wurden am «writhing-test» der Maus (Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) und am Randall-Selitto-Test der Ratte [Randall L. 0., Selitto, J. J. - Arch. int. Pharmacodyn. 111,409 (1957)] ermittelt.
Die neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium oder Ammonium-Salze sind als Arzneimittel verwendbar. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können als Antiphlogistica und Analgetica in Mischung mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien verabreicht werden können, oder auch flüssige Zubereitungen, die z. B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 3-90% von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib enthalten.
Die bei den erfindungsgemässen Verfahren anfallenden Zwischenprodukte der Formel IV und der Formel VI entfalten auch bereits mit unterschiedlicher Stärke antiphlogistische und analgetische Wirkungen. Da diese Verbindungen jeweils die direkte Vorstufe der stark antiphlogistisch und/ oder analgetisch wirkenden Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib darstellen, kann ihre Wirkung im Zusammenhang mit derjenigen der letzteren Verbindungen stehen.
Darüber hinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthische, antimykotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt.
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen. Das gleiche gilt auch für die als Zwischenprodukte herzustellenden Verbindungen der Formel IV und VI.
BEISPIELE Beispiel 1
Hy_droxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) a) Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
Eine Mischung aus 117 g (0,6 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid), 150 g (0,93 Mol) Orthoessigsäureäthylester, 190 g (1,86 Mol) Acetanhydrid und 60 mg wasserfreiem Zinkchlorid wurde 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Anschliessend wurden über eine 15 cm hohe Vi-greux-Kolonne bei 120 °C Badtemperatur leichtsiedende Anteile im Verlauf von 2,5 Stunden abdestilliert. Nach dem Abkühlen und Stehen über Nacht wurde die abgeschiedene kri632 487
stalline Substanz, durch Absaugen isoliert. Nach Waschen mit Äther und Trocknen lagen 100 g Kristallisat vor. Aus dem Filtrat wurden nach Verdünnen mit Äther weitere 11g Kristallisat erhalten. Diese kristallinen Produkte enthielten noch Anteile von Cyanessigsäure-(3-chloranilid) und wurden deshalb mit 300 ml CHC13 ausgekocht. Der CHC13-Ex-trakt wurde heiss von ungelöstem Feststoff abgetrennt. Aus dem Extrakt kristallisierten beim Kühlen 32 g reines Äth-oxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) als einheitliche Verbindung (Z- oder E-Form) aus. Der in CHC13 ungelöste Anteil wurde noch zweimal in gleicher Weise mit CHC13 (300 ml bzw. 150 ml) ausgezogen. Aus den CHC13-Extrakten erhielt man beim Abkühlen weitere 30 g von der vorstehend genannten Verbindung. 4 g verblieben ungelöst und stellten laut DC ebenfalls fast reines Äthoxyäthyliden-cyanessig-säure-(3-chloranilid) dar, das noch Spuren des Ausgangsmaterials enthielt. Die vereinigten CHC13-Mutterlaugen wurden auf ca. 300 ml eingeengt, der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, es handelte sich um eine Mischung aus Reaktionsprodukt und Ausgangsanilid. Dem Filtrat fügte man ca. 100 ml Äther zu, wonach weitere 26 g fast reines Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) in Form des Stereoisomerengemisches kristallin ausfielen. Dieser Anteil wurde durch Umkristallisieren aus CHC13 gereinigt. Man erhielt insgesamt 66 g (= 41,5% Ausbeute) Äthoxyäthylidencyanessigsäure-(3-chloranilid) in Form des reinen Z- oder E-Stereoisomeren vom Fp. 165-166 °C und 22 g (= 14% Ausbeute) als Stereoisomerenmischung vom Fp. 121-123 °C.
Analyse: C13H13C1N202 ber.: C 59,0 H 4,9 Cl 13,4% MG 264,7 gef.: C 59,0 H 4,9 Cl 13,7% MG 264; 266 b)Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) 26,5 g (0,1 Mol) der unter (a) hergestellten Äthoxy-äthyliden-Verbindung wurden mit 150 ml 4n Natronlauge versetzt und 10 Minuten unter Rühren auf 75 °C erwärmt. Nach Zusatz von 400 ml Wasser liess man auf 20 °C abkühlen, filtrierte über Kieselgur und säuerte das Filtrat auf pH 1 an. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser salzfrei und neutral gewaschen und getrocknet. Man erhielt 22,5 g (= 95% Ausbeute) reines Hy-droxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 169-170°C.
Das IR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der gleichen Verbindung, die auf einem anderen Weg gemäss der DE-OS 2 524 929 erhalten worden war.
Beispiel 2 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-
(3-trifluormethyl-anilid) a) Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
Eine Mischung aus 68,5 g (0,3 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 66 g (0,41 Mol) Orthoessigsäuretri-äthylester, 77 g (0,75 Mol) Acetanhydrid und 40 mg Zinkchlorid wurde 3 Stunden bei 110 °C Badtemperatur am Rückfluss gekocht.
Anschliessend destillierte man über eine 20 cm hohe Vi-greux-Kolonne langsam in 2,5 Stunden bei 120 °C Badtemperatur leichtsiedende Anteile ab, wobei zuletzt 5 Minuten lang der Destillationsdruck auf 350 Torr vermindert wurde.
Nach Abkühlen und 16stündigem Stehen war die Reak-tionsmisefiung durchkristallisiert. Man verdünnte mit 200 ml Äther: Isopropyläther 1:1, saugte das Kristallisat ab und wusch es mit Isopropyläther nach. Nach dem Trocknen wurden 49,5 g einer Stereoisomerenmischung (laut DC und NMR-Spektrum) von Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) [3-Äthoxy-2-cyano-crotonsäure-(3-tri-
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fluormethyl-anilid)] mit einem Fp. von 135-137 °C erhalten (55,5% Ausbeute).
Analyse: C14Hj3F3N202 ber.: C 56,4 H 4,4 F 19,2 N 9,4% MG 298,3 gef.: C 56,4 H 4,5 F 19,3 N9,2% MG 298 Ein analog ausgeführter Ansatz, bei dem kein Zinkchlorid zugesetzt wurde, lieferte 41,5 g einer Stereoisomerenmischung des Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluor-methyl-anilids), in dem eine Form (Z- oder E-) stark angereichert war, mit einem Fp. von 125-127 °C.
b) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
Eine Mischung aus 30 g (0,1 Mol) Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 1,3 Liter Äthanol und 750 ml 6n Salzsäure wurde 12 Stunden auf 64-65 °C unter Rühren erwärmt und dann warm abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 21 g reines Hydroxyäthyliden-cyanessig-säure-(3-trifluormethyl-anilid) [2-Cyano-3-hydroxy-croton-säure-(3-trifluormethyl-anilid)] vom Fp. 181-182°C(= 78% Ausbeute).
Dieses Produkt stimmt im Schmp. und IR-Spektrum mit der gleichen auf anderem Weg gemäss der DE-OS 2 524 929.0 hergestellten Verbindung überein.
Beispiel 3
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) a)Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid)
Eine Mischung aus 115 g (0,5 Mol) Cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid), 110 g (0,675 Mol) Orthoessigsäuretriäthyl-ester, 128 g (1,25 Mol) Acetanhydrid und 50 mg Zinkchlorid wurde 2,5 Stunden bei 115 °C Badtemperatur am Rückfluss gekocht. Danach destillierte man über eine 20 cm Vigreux-Kolonne unter Rühren über eine Zeitspanne von 2 Stunden bei 118-120 °C Badtemperatur leichtsiedende Anteile ab. Die nach Abkühlen und lOstündigem Stehen durchkristal-lisierte Reaktionsmischung wurde mit Isopropyläther verdünnt und abgesaugt. Der mit Äther ausgewaschene Feststoff (134 g) stellte laut DC eine Mischung aus beiden Stereoisomeren der Äthoxyäthyliden-Verbindung und nicht umgesetztem Ausgangsanilid dar. Man löste das Produkt in 650 ml kochendem CHC13, setzte 200 ml Äther zu und saugte das auskristallisierte Produkt ab. Man erhielt 61g eines reinen Stereoisomeren (Z- oder E-Form) des Äthoxyäthy-liden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilids) [3-Äthoxy-2-cyano-crotonsäure-(3,4-dichloranilid)] (= 41% Ausbeute) vom Fp. 155-157°C.
Analyse: C13H12C12N202 ber.: C52,0 H 4,4 Cl 23,6 N9,4% MG 299,2 gef.: C 52,0 H 3,9 Cl 24,0 N9,4%
MG 298; 300; 302 (massenspektroskopisch)
Die CHC13/Äther-Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand mit 700 ml CC14 ausgekocht. Es verblieben ungelöst 26 g Cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid). Der CC14-Extrakt wurde eingedampft. Den verbleibenden Rückstand löste man in 200 ml CHC13, filtrierte von geringen Mengen Ungelöstem ab und gab zum Filtrat 50 ml Äther. Daraufhin kristallisierten 9 g des anderen reinen Stereoisomeren (E-oder Z-Form; es handelt sich hier um dasjenige Stereoisomere mit dem grösseren RF-Wert im DC; Laufmittel CH2C12/ C2H5OH 10:1, Kieselgel-Fertigplatten Merck F 254) mit einem Fp. von 159-161 °C aus (= 6% Ausbeute). Die Verbindung ergab die der Bruttoformel entsprechenden korrekten Analysenwerte.
b) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid)
Analog der im Beispiel (1) unter (b) beschriebenen Methode wurden ausgehend von 30 g (0,1 Mol) der Äthoxy-äthylidenverbindung 25,5 g (94% Ausbeute) Hydroxyäthyli-den-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) vom Fp. 208-210 °C erhalten.
Beispiele 4-8
Nach der in den Beispielen (2) und (3) jeweils unter (a) beschriebenen Arbeitsweise wurden erhalten: Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-[3-(l, 1,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-anilid], C1sH14C1F3N203, Fp. 102-103 °C (Z-oder E-Form), Ausbeute: 21%. Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid),
C13H13BrN202, Fp. 196-197 °C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 50%.
Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-methoxy-anilid), Ci4H16N203, Fp. 166-167 °C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 30%.
Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid), C14H15C1N202, Fp. 171-173 °C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 42%.
Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), C14H15C1N202, Fp. 208-210 °C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 72%.
Methoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) als zusätzliche Vorstufe für die gemäss Beispiel (lb) herzustellende Hydroxyäthyliden-Verbindung C12HUC1N202, Fp. 118-120 °C (E- oder Z-Form), Ausbeute 7%; Fp.
157-158 °C (Z- oder E-Form), Ausbeute 10%.
Zur Trennung beider Stereoisomerer sowie zur Abtrennung von geringen Anteilen Cyanessigsäure-(3-chloranilid) ist es in diesem Fall zweckmässig, eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Merck) aus Methylenchlorid/Benzol 1: 1, wobei die Säule dann mit CH2C12 eluiert wird, auszuführen. Die Zusammensetzung der Eluat-Fraktionen wurde mittels DC kontrolliert. Die Verbindungen werden in der Reihenfolge:
a) Niedrigschmelzendes Stereoisomeres,
b) höherschmelzendes Stereoisomeres,
c) Cyanessigsäure-(3-chloranilid)
eluiert.
Die vorstehenden Äthoxyäthylidenverbindungen wurden nach der im Beispiel (1) unter (b) beschriebenen Arbeitsweise in die entsprechenden 2-Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide überführt; man erhielt demgemäss:
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-[3-(l, 1,2-trifluor-2-chlor-
äthoxy)-anilid], Fp. 140-141 °C. Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid), Fp. 178-179°C.
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-methoxy-anilid), Fp. 151-152 °C.
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid),
Fp. 164-165 °C. Hydroxyäthylideh-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), Fp. 127-129 °C.
Beispiel 9
560 mg (2 mMol) Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) wurden mit 8 ml Methanol und 70 ml 0,5n Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 65 °C gerührt. Nach Filtration der Lösung über Kieselgur säuerte man das Filtrat mit Schwefelsäure an, saugte den Niederschlag ab, wusch diesen mit Wasser salzfrei und trocknete ihn. Erhalten wurden 465 mg (= 93% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyan-essigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) vom Fp. 128-129 °C.
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Beispiel 10 Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
In eine Mischung aus 20,9 g (0,07 Mol) Äthoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) und 80 ml 1,2-Dimethoxyäthan leitete man bei 30-46 °C unter Rühren bis zur Übersättigung einen Dimethylamin-Gasstrom ein. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde unter Durchleiten eines schwachen Dimethylamin-Stromes gerührt und danach im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde in Äther suspendiert, abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhielt nach dem Trocknen 16 g (= 80% Ausbeute) Di-methylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-ani-lid) [2-Cyano-3-dimethylamino-crotonsäure-(3-trifluor-methyl-anilid)] vom Fp. 127-128 °C.
Analyse: Ci4H14F3N30 ber.: C56,6 H4,7 F 19,2 N14,l% MG297,3 gef.: C 56,3 H 4,7 F 19,5 N 14,2% MG 297
(massenspektroskopisch) Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden hergestellt:
Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid),
C13H14C1N30 (MG 263,7), Fp. 146-148 °C. Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid), C13H14BrN30 (MG 308,2), Fp. 141-142 °C (aus Äthylacetat).
Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid), C14H16C1N30 (MG 277,8), Fp. 134-135 °C (aus Äthylacetat).
Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), C14H16C1N30 (MG 277,8), Fp. 142-143 °C (aüs 1,2-Dimethoxyäthan).
Beispiel 11
(4-Methyl-piperazinoäthyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
Zu einer Mischung aus 15 g (0,05 Mol) 2-Äthoxyäthyli-den-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) und 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropfte man in 15 Minuten bei 30 °C eine Lösung von 5,3 g (0,053 Mol) N-Methylpiperazin in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan und rührte 1 Stunde bei 45 °C, wobei eine Lösung entstand. Diese wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte bei der Zugabe von Äther. Man kochte die Mischung auf und saugte das Kristallisat (11 g) ab. Aus dem Filtrat wurden nach Einengen und Zugabe von Isopropyläther weitere 4,5 g kristalline Verbindung isoliert. Die Kristallisate wurden aus CC14 umkristallisiert. Man erhielt 12,4 g (70,5% Ausbeute) reines (4-Methyl-piperazinoäthyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluor-methyl-anilid), Fp. 129-130 °C.
Analyse: C17H19F3N40 ber.: C 58,0 H 5,4 F 16,2 N15,9% MG 352,4 gef.: C 58,0 H 5,2 F 15,8 N 15,6% MG 352
(massenspektr.) Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden ausserdem hergestellt:
Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid),
C16H18C1N30 (MG 303,8), Fp. 138-139 °C (aus Äthylacetat).
Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-ani-lid), Ci7H20C1N3O (MG 317,8), Fp. 133-134 °C (aus Äthylacetat).
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Beispiel 12
Eine Mischung aus 9 g (0,03 Mol) Dimethylaminoäthyli-den-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 60 ml Äthanol und 200 ml 2n Salzsäure wurde 4,5 Stunden bei 35 °C gerührt. Anschliessend saugte man den Feststoff ab, wusch ihn mit Wasser salzfrei und neutral und trocknete ihn.
Man erhielt 8,0 g ( = 99% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp.
179-180°C.
Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden hergestellt:
a) aus Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid), Fp. 170-171 °C (94% Ausbeute).
b) aus (4-Methylpiperazinoäthyliden)-cyanessigsäure-(3-tri-fluormethyl-anilid) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid), Fp. 179-181 °C (98% Ausbeute).
c) aus Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromani-
lid) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid), Fp. 178-179 °C (96% Ausbeute).
Beispiel 13
Eine Mischung aus 4,5 g (0,015 Mol) Dimethylamino-äthyliden-cyanessigsäure-(3-trifiuormethyl-anilid), 70 ml Äthanol und 100 ml 0,1 n Salzsäure wurde 10 Stunden bei 30 °C gerührt, anschliessend wurde abgesaugt. Der mit Wasser neutral gewaschene und getrocknete kristalline Stoff wog 3,7 g (=91,5% Ausbeute) und stellte reines Hydroxyäthyli-den-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp.
179-181 °C dar.
Beispiel 14
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl
-anilid)-cyclohexylammonium-Salz 27 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-tri-fluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Anschliessend wurde das entstandene Gemisch eingedampft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich mit Cyclohexan auswaschen liess. Nach dem Trocknen wurden 27 g (= 73% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammonium-Salz vom Fp. 157-159 °C erhalten.
Analyse: Ci8H22F3N302 ber.: C58,5 H6,0 NI 1,4% MG369,4 gef.: C 58,5 H 6,0 N 11,1%
Beispiel 15
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-
anilid)-diäthanolammonium-Salz 30 g (0,11 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-(trifluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11,5 g (0,11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens homogen. Beim Eindampfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand, der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g (= 76% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifiuor-methyl-anilid)-diäthanolammonium-Salz-Hemihydrat vom Fp. 96-98 °C lieferte.
Analyse: mit 1/2 H2OC16H20F3N3O4 ber.: C50,0 H 5,5 N 10,9% MG 375,4 gef.: C50,3 H5,8 NI 1,0%
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Claims (5)

  1. 632487 2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyäthylidencyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tauto-meren Form Ib
    OH
    C
    II
    c
    o
    NC
    (Ia)
    in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthyl-
    25
    grappe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyanessigsäureanilid der Formel II
    (II),
    in der R1, R2 und R3 die vorstehend bei den Formeln Ia und in der R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, in Ib angegebene Bedeutung haben, mit einem Ortho- Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Fettsäure, bei ei-
    essigsäureester der Formel III 40 ner Temperatur zwischen + 20 und +180 °C zu einem Alk-
    oxyäthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV
    CH3-C(OR4)3 (III),
    und/oder
    (IV),
    h r 0
    ch-
    C
    II
    G
    NC
    0
    e-
    in der R\ R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Be- tur zwischen — 30 und +150 °C hydrolysiert und gegebenen-
    deutung haben, umsetzt und anschliessend das Alkoxyäthy- falls eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Zusatz liden-cyanessigsäureanilid der Formel IV bei einer Tempera- 65 einer Base in ihr Salz überführt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyäthylidencyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tauto-
    meren Form Ib
    632 487
  3. ch.
    oh
    C
    II
    C
    / \ /
    NC C
    I
    HN
    (la)
    V
    0
    R
    r"
    ./IV
    • h y
    HN
    (Ib)
    0
    R
    R
    R-
    R"
    in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder
    Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder 20 eine Methoxygruppe bedeuten, oder R2 und R1 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyanessigsäureanilid der Formel II
    in der R1, R2 und R3 die vorstehend bei den Formeln Ia und Ib angegebene Bedeutung haben, mit einem Ortho-essigsäureester der Formel III
    CH3-C(OR4)3 (III),
    in der R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, in 35 Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Fettsäure, bei einer Temperatur zwischen + 20 und +180 °C zu einem Alk-oxyäthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV
  4. CH.. * \ 3
    , or
    R^O
  5. CH.
    C
    II
    C
    und/oder
    NC
    Z-
    / \ ^
    (IV),
    c i
    HN
    R
    R-
    C
    II
    c
    / \ ^
    NC C
    I
    HN
    E-
    0
    R
    R"
    R-
    R'
    in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und anschliessend das Alkoxyäthy-liden-cyanessigsäureanilid der Formel IV bei einer Temperatur zwischen — 40 und -1-160 °C mit einem sekundären Amin der Formel V
    hm:
    R-
    R
    (v)
    60
    in der R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, eine -CH2CH2-Q-CH2CH2- oder eine
    65
    -ch2ch2n
    r
    7
    -Gruppe,
    ch2CH2-
    632487 4
    in der R7 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl steht, bedeuten, umsetzt und das dabei gebildete Dialkylamino-äthyliden-cyanessigsäureanilid-Derivat der Formel VI
    R
    ■CH, \?/ \6
    C
    Ii c
    / \ ^
    NC C
    Z-
    0
    und/oder
    (vi),
    in der R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene und R5 und drolysiert imd gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der R6 die bei der Formel V angegebene Bedeutung haben, hy- 25 Formel I durch Zusatz einer Base in ihr Salz überführt.
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