CH629757A5 - Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives - Google Patents

Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives Download PDF

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CH629757A5
CH629757A5 CH250881A CH250881A CH629757A5 CH 629757 A5 CH629757 A5 CH 629757A5 CH 250881 A CH250881 A CH 250881A CH 250881 A CH250881 A CH 250881A CH 629757 A5 CH629757 A5 CH 629757A5
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Klaus-Dieter Dr Kampe
Hartmut Dr Ertel
Guenther Dr Heubach
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Hoechst Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib
CH.
OH
C
H
C
0
V
/ w
0
NC
(Ia)
NC
/ I ^
0
H
(Ib)
3
629757
in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze.
Bevorzugt bedeuten die Reste
R1 ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe;
R2 ein WasserstofFatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe;
R3 ein Wasserstoffatom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung.
Besonders bevorzugt bedeuten die Reste
R1 ein Fluor-, Chlor oder Bromatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe;
R3 ein Wasserstoffatom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung.
CH, 0
' 12
NC-C-COOR l
H
Als Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen Alkalisalze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze; Ammoniumsalze; Erdalkalisalze wie Magnesium- und Calciumsalze; Zinksalze; Eisensalze sowie Salze mit organi-s sehen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkyl-ammoniumhydroxiden in Betracht.
Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, Triäthyl-io amin, N-Äthylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Cyclohexyl-amin oder Diäthanolamin.
Als erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien ausser den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten beispielsweise folgende genannt: 15 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-brom-, -3-fluor-, -3-jod-, -3-(r,r,2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy-, -4-chlor-, -4-fluor-, -3,4-di-chlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -2,6-dichlor-, -3-chlor-2-methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-dioxymethylen-, -3-äth-2o oxy-, 3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-, -3-methyl-thio- und -4-äthylthio-anilid).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2-Cyanacetessigsäureester der Formel IIa bzw. IIb
C II
12
NC COOR
25
(IIa) bzw.
in der R12 eine Q- bis C4-Alkylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine Methyl-, Nitro- oder Cyanogruppe und/ oder 1 oder 2 Chlor- oder Bromatome substituierten Phenyl-oder Naphthylrest bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 0 und + 250 °C, vorzugsweise unter Mitverwendung von Lö- . sungsmitteln und gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen einer Base, mit einem substituierten Anilin der Formel III
in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilids der Formel I durch Zusatz einer starken Säure in eine Verbindung der Formel I überführt oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Zusatz einer Base in ihr Salz überführt.
Bevorzugt werden für das erfindungsgemässe Verfahren solche 2-Cyanacetessigsäureester der Formel IIa bzw. deren tautomeren Form IIb eingesetzt, in denen R12 eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Insbesondere werden
(Hb),
Ester der Formel IIa bzw. IIb verwendet, worin R12 die Methylgruppe bedeutet.
Bevorzugte Aniline der Formel III sind solche, bei denen R1 eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, eine durch 3 Fluoratome und 1 Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe oder eine Methylthiogruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten. Die Aniline der Formel III werden vorteilhaft in Mengen von 0,8 bis 1,5 Mol pro Mol 2-Cyanacetessigsäureester eingesetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von gegenüber den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmitteln in Gegenwart katalytischer Mengen von Basen, vorzugsweise organischen Basen, in einem Temperaturbereich von + 50 bis +160 °C durchgeführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäs-sen Verfahrens besteht darin, dass man zu einer siedenden Lösung eines 2-Cyanacetessigsäureesters der Formel IIa bzw. IIb in einem über 109 °C siedenden, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Xylol oder Chlorbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen einer Base, das entsprechende Anilin der Formel III, gegebenenfalls in verdünnter Form in einem solchen Mass langsam zutropft, wie der bei der Umsetzung entstehende Alkohol, insbesondere
55
60
629 757
z.B. Methanol aus der Reaktionsmischung, zweckmässig über eine Destillierkolonne abdestilliert und nach Zugabe des Anilins gegebenenfalls noch eine Zeitlang beim Siedepunkt der Mischung weiter erhitzt.
Für das Verfahren geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, To-luol, Xylol und Cumol oder Chlorbenzol, Dioxan, 1,2-Di-methoxyäthan, Acetonitril, Nitrobenzol, Tetrachloräthylen, Dichlorbenzole, Anisol und/oder tert.-Butanol.
Sofern Basen bei dem erfindungsgemässen Verfahren mitverwendet werden, werden diese vorteilhaft in Mengen von 0,1 bis 5,0 Mol-%, bezogen auf den 2-Cyanacetessig-ester, angewendet. Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, N-Methyl-pyrrolodin, N-Äthylpiperidin, Triäthanolamin, 1,4-Diazabi-cyclo[2,2,2]octan oder Pyridin, Picoline, Chinolin sowie N,N-Dimethylanilin.
Die bei der erfindungsgemässen Umsetzung gebildeten (l-Hydroxyäthyliden)-cyanacetanilide der Formel I werden nach Abdampfen der vorteilhafterweise mitverwendeten Lösungsmittel zweckmässig in der Weise isoliert, dass man die rohen Reaktionsprodukte mit verdünnten wässrigen Alkalien behandelt, wobei die Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Alkalisalze übergehen. In diesem Zustand lassen sich dann neutrale oder basische Nebenprodukte, wie z.B. auch überschüssige bzw. nichtumgesetzte Ausgangsstoffe durch Extraktion mit unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Isopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan sowie Benzin entfernen. Durch Ansäuern der wässrigalkalischen Lösung werden dann die (1-Hydroxy-äthyliden)-cyanacetanilide, meist in kristalliner Form, ausgefällt.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen 2-Cyanacetessig-säureester IIa bzw. IIb sind überwiegend bekannte Verbindungen und können nach den von Haller und Held, Annales de Chimie [6] 17,222 (1889) und von Guinchant, Annales de Chimie [9] 9, 80 (1918) sowie von Dahn und Hauth, Helvetica Chim. Acta 42,1214 (1959) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ausserdem sind diese Ausgangsstoffe aus entsprechenden Cyanessigsäureestern zugänglich, die mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart von vorteilhaft 2 Äquivalenten Base acetyliert werden können.
Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren NMR-Spektren überwiegend in der Enolform Ia vorliegen. Sie geben beim Zusatz von FeCl3 eine braunrote bis weinrote Farbreaktion.
Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen I zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer Basen gebildet werden und als solche in Lösung vorliegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Anderseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, zweckmässig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen, hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln, die zur Abscheidung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Al-koholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumcarbonat oder -bicarbonat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, dienen. Bei
Verwendung von Alkali- oder Erdalkaliallcoholaten ist es vorteilhaft, neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols zu arbeiten. Werden vorstehend genannte Hydroxide, Carbonate und/ oder Bicarbonate als Basen verwendet, ist es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel mitverwendet werden können.
Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kaliumme-thylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Ka-lium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium- oder Kalium-carbonat oder -bicarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet.
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf. Die antiphlogistischen Wirkungen Hessen sich am Carrageenin-pfotenödemtest [Winter, C.A. et al. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) und an der Adjuvansarthritis der Ratte (Pearson, C. M., Wood, F. D. - Arthrit. Rheumat. 2,440 (1959)] nachweisen.
Die analgetischen Wirkungen wurden am «writhing-test» der Maus [Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95,729 (1957)] und am Randall-Selitto-Test der Ratte [Randall, L.O., Selitto, J. J. - Arch. int. Pharmacodyn. III, 409 (1957)] ermittelt.
Die neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalze, sind als Arzneimittel verwendbar. Die neuen Verbindungen können als Antiphlogistica und Analgetica in Mischimg mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien verabreicht werden können oder auch flüssige Zubereitungen, die z.B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 3 bis 90% von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib enthalten.
Darüber hinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthische, antimykotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen.
Beispiel 1
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
Eine Lösung von 7,05 g (0,05 Mol) 2-Cyanacetessig-säuremethylester und 14 g (0,11 Mol) 3-Chloranilin in 30 ml Dioxan wurde 10 Stunden unter Rüclcfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzte man mit 20 ml Methanol und 50 ml Wasser, schüttelte das entstandene Gemisch durch und säuerte die zweiphasige Mischung dann mit Salzsäure schwach an. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Den verbliebenen Rückstand versetzte man mit 80 ml In Natronlauge und Äther und schüttelte dieses Gemisch durch.
Nach dem Trennen der Phasen wurde die alkalische wässrige Phase mit Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (5: 1) und wenig Methanol ausgewaschen und getrocknet. Nach dem Trocknen erhielt man 1,40 g ( = 12% Ausbeute) reines Hydroxyäthyli-den-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 168 bis 169°C.
Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden, ausgehend von
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
14.1 g (0,1 Mol) 2-Cyanacetessigsäuremethylester und
32.2 g (0,2 Mol) 3-Trifluormethylanilin
2,22 g (=8,2% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyan-essigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 180 bis 182°C und ausgehend von 5
14,1 g (0,2 Mol) 2-Cyanacetessigsäuremethylester und 22,0 g (0,17 Mol) 4-Chloranilin 3,20 g ( = 13,5% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyan-essigsäure-(4-chloranilid) vom Fp. 202 bis 206 °C erhalten. io
Beispiel 2 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammoniumsalz 27 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-tri-fluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Methylenchlorid sus- 15 pendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Anschliessend wurde das entstandene Gemisch eingedampft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich mit Cyclohexan auswaschen liess. Nach dem Trocknen wurden 27 g (=73% Aus- 20 beute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammoniumsalz vom Fp. 157 bis 159 °C erhalten.
629 757
Analyse: C18H22F3N302 berechnet: C 58,5 H 6,0 N 11,4 MG 369,4%
gefunden: C 58,5 H 6,0 N 11,1%
Beispiel 3 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz 30 g (0,11 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11,5 g (0,11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens homogen. Beim Eindampfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand, der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g (=76% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluor-methyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz-hemihydrat vom Fp. 96 bis 98 °C lieferte.
Analyse: C16H2oF3N304 berechnet mit V2 HzO:
C 50,0 H 5,5 N 10,9 MG 375,4%
gefunden:
C 50,3 H 5,8 N 11,0%

Claims (3)

  1. 629757
    PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib
    NC
    /1
    in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder
    20
    25
    H
    (Ib)
    Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2-Cyanacetessigsäure-ester der Formel IIa bzw. IIb
  2. CH.
    /
    0
  3. CH.
    (IIa)
    C t
    NC-C-COOR I
    H
    /
    OH
    12
    bzw.
    in der R12 eine Q- bis C4-Alkylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine Methyl-, Nitro- oder Cyanogruppe und/ oder 1 oder 2 Chlor- oder Bromatome substituierten Phenyl-oder Naphthylrest bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 0 und +250 °C, mit einem substituierten Anilin der Formel III
    (III)
    xc\ 12
    NC COOR (IIb)j in der R\ R2 und R3 die oben bei den Formeln Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-anilids der Formel Ia bzw. Ib durch Zusatz einer starken Säure in eine Verbindung der Formel Ia bzw. Ib überführt oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel Ia bzw. Ib durch Zusatz einer Base in ihr Salz überführt.
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