CH629756A5 - Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives - Google Patents

Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives Download PDF

Info

Publication number
CH629756A5
CH629756A5 CH250781A CH250781A CH629756A5 CH 629756 A5 CH629756 A5 CH 629756A5 CH 250781 A CH250781 A CH 250781A CH 250781 A CH250781 A CH 250781A CH 629756 A5 CH629756 A5 CH 629756A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
hydroxyethylidene
formula
salts
sodium
acid
Prior art date
Application number
CH250781A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus-Dieter Dr Kampe
Hartmut Dr Ertel
Guenther Dr Heubach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752555685 external-priority patent/DE2555685A1/de
Priority claimed from DE19752557003 external-priority patent/DE2557003A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CH629756A5 publication Critical patent/CH629756A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

629756 2
PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder
20 Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetessigsäureanilid der 25 Formei ii
(II) j in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel Ia und Ib an- nenfalls ein so erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyan-
gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen essigsäureanilids der Fomel Ia bzw. Ib durch Zusatz einer
Verbindung bei einer Temperatur zwischen —40 und 45 starken Säure in eine Verbindung der Formel Ia bzw. Ib
+ 50 C mit Chlorcyan oder Bromcyan umsetzt und gegebe- überführt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib
in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2~0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze.
Bevorzugt bedeuten die Reste
R1 ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe;
R3 ein Wasserstoffatom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung.
Besonders bevorzugt bedeuten die Reste
R1 ein Fluor-, Chlor oder Bromatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe;
R3 ein Wasserstoffatom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung.
Als Salze der erfmdungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen Alkalisalze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze; Ammoniumsalze; Erdalkalisalze wie Magnesium- und Calciumsalze; Zinksalze; Eisensalze sowie Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkyl-ammoniumhydroxiden in Betracht.
Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, Triäthyl-amin, N-Äthylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Cyclohexyl-amin oder Diäthanolamin.
Als erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien ausser den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten beispielsweise folgende genannt:
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-brom-, -3-fluor-, -3-jod-, -3-(r,r,2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy, -4-chlor, -4-fluor-, -3,4-dichlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -2,6-dichlor-, -3-chlor-2-methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-dioxymethylen-, -3-äthoxy-, 3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-, -3-methylthio- und -4-äthylthio-anilid.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetessigsäureanilid der Formel II
C
2
HN
629 756
in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel Ia und Ib angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung, zweckmässig unter Mitverwendung von Lö-sungs- bzw. Verdünnungsmitteln, bei einer Temperatur zwischen — 40 und + 50 °C, vorzugsweise — 40 und + 30 °C, mit Chlorcyan oder Bromcyan umsetzt und nachfolgend gegebenenfalls die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von bis zu -I-150 °C erwärmt und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilids der Formel I durch Zusatz einer starken Säure in eine Verbindung der Formel I überführt.
Die Reaktionszeiten können bis zu 24 Stunden betragen. Bevorzugt wird die erfindungsgemässe Reaktion unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln bei einer Temperatur zwischen —10 und +25 °C unter nachträglichem Erwärmen bis auf eine Temperatur von +80 °C ausgeführt.
Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen alle bekannten, gegenüber den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, Mono- oder Dichlorbenzole, Nitrobenzol, Anisol, Di-methoxyäthan, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetoni-tril, Tetrachloräthylen, Aceton, niedere Alkohole, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlor-äthan oder Dimethylformamid in Betracht.
Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind
I,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Acetonitril, Anisol, Toluol, Chlor- und Dichlorbenzol, Aceton, tert.-Butanol und Chloroform, wobei die Wahl des gegebenenfalls bei der erfindungsgemässen Reaktion mitzuverwendenden Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels von der verwendeten basischen Verbindung beeinflusst wird. Das bedeutet, dass bei Anwendung von starken Basen, wie Hydriden, Alkaliamiden, Lithiumbutyl oder Kalium-tert.-buty-lat, beispielsweise zweckmässig keine protischen Lösungsmittel oder Halogenalkane verwendet werden, dass letztere jedoch bei Anwendung einer schwächer basischen Verbindung, wie Kaliumcarbonat, oder bei Verwendung von Al-koholaten ohne weiteres verwendet werden können.
Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind ausser den als bevorzugt genannten Lösungsmitteln noch niedere (Cj bis C4)-Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und/oder Butanol.
Als basische Verbindungen können hierbei erfindungsgemäss beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydride, Natriumoder Kaliumalkoholate von niederen Alkoholen, Alkali-amide, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Alkalihydroxide, Lithiumbutyl und/oder tertiäre Amine verwendet werden.
Bevorzugt werden Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat, Natriummethylat oder -äthylat und/oder Natrium- oder Kaliumcarbonat als basische Verbindungen verwendet.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung fallen die gebildeten Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide der Formel I in Form ihrer Salze an.
Die sauren Verbindungen der Formel I werden daraus durch Ansäuern aus der wässrigen Lösung freigesetzt, wobei das (l-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilid meistens als kristalliner Niederschlag ausfällt.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Acetessigsäure-anilide der Formel II können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von Acetessigsäureestern mit entsprechend substituierten Anilinen bei erhöhten Temperaturen (vgl. Ullmanns Encyklopädie der techn. Chemie,
II. Auflage, 1953, Band 3, Seite 35) hergestellt werden. Acet-essigsäureanilide sind ausserdem in bekannter Weise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Anilinen mit
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629756
Diketen sehr leicht zugänglich. Beispielsweise können folgende Acetessigsäureanilide als Ausgangsstoffe verwendet werden:
Acetessigsäure-4-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -3-meth-oxy-, -3-(r,l/,2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(r,l',2',2'-te-trafluoräthoxy)-, -3,5-dichlor-, -2,4-dichlor-, -3-chlor-6-me-thyl-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluormethyl-4-chlor-, -3-methylthio-, -4-äthoxy-, -2,3-dichlor-, -2,6-dichlor-, -4-brom-2-methyl-, -2,6-dimethyl-, -2-brom-4-äthoxy-, -2-methoxy-4-brom-oder -4-äthylthioanilid.
Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren NMR-Spektren überwiegend in der Enolform Ia vorliegen. Sie geben beim Zusatz von FeCl3 eine braunrote bis weinrote Farbreaktion.
Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen I zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer Basen gebildet werden und als solche in Lösung vorliegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Anderseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, zweckmässig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen, hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln, die zur Abscheidung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Al-koholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Calcium -, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumcarbonat oder -bicarbonat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, dienen. Bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten ist es vorteilhaft, neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols zu arbeiten. Werden vorstehend genannte Hydroxide, Carbonate und/ oder Bicarbonate als Basen verwendet, ist es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel mitverwendet werden können.
Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kaliumme-thylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet.
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf. Die antiphlogistischen Wirkungen liessen sich am Carrageeninpfoten-ödemtest [Winter, C. A. et al. - Proc. Soc., Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)] und an der Adjuvansarthritis der Ratte [Pearson, C.M., Wood, F.D. - Arthrit. Rheumat. 2,440 (1959)] nachweisen.
Die analgetischen Wirkungen wurden am «writhing-test» der Maus [Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95,729 (1957)] und am Randall-Selitto-Test der Ratte [Randall, L.O., Selitto, J. J. - Arch. int. Pharmacodyn. 111,409 (1957)] ermittelt.
Die neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalze, sind als Arzneimittel verwendbar. Die neuen Verbindungen können als Antiphlogistica und Analgetica in Mischung mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien verabreicht werden können oder auch flüssige Zubereitungen, die z.B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 3 bis 90% von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib enthalten.
Darüber hinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthische, antimykotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt.
Die erfmdungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen.
Beispiel 1
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid)
In eine Mischung aus 1,90 g (0,063 Mol) 80%iger Natriumhydrid-Öl-Suspension und 15 ml absolutem 1,2-Di-methoxyäthan wurde bei 18 bis 22 °C unter Rühren eine Lösung von 5,85 g (0,030 Mol) Acetessigsäure-(4-fluoranilid) in 40 ml absolutem Dimethoxyäthan und nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei 0 °C eine Lösung von 3,20 g (0,030 Mol) Bromcyan in 15 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft. Man rührte die Reaktionsmischung dann je 30 Minuten bei 0 °C und bei 0 bis 28 °C und 1 Stunde bei 56 bis 60 °C. Danach verdampfte man das Lösungsmittel im Vakuum, schüttelte den Rückstand mit einer Mischung aus 100 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure intensiv durch und trennte die wässrige Phase von der ungelösten harzigen Masse ab. Aus der filtrierten wässrigen Lösung wurde beim Ansäuern mit Salzsäure ein kristalliner Niederschlag erhalten, den man absaugte und nacheinander mit Methanol/Wasser (4:1) und wenig Methanol auswusch. Man erhielt nach dem Umkristallisieren des Filterrückstandes aus Methanol 1,97 g ( = 30% Ausbeute) reines Hy-droxyäthylidencyanessigsäure-(4-fluoranilid) vom Fp. 170 bis 171 °C.
Beispiel 2
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid)
In eine Mischung aus 3,3 g (0,11 Mol) 80%iger Natrium-hydrid-Öl-Suspension und 15 ml absolutem 1,2-Dimethoxy-äthan wurde bei 22 bis 28 °C unter Rühren eine Lösung von 12,81 g (0,05 Mol) Acetessigsäure-(3-bromanilid) in 70 ml absolutem Dimethoxyäthan und nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei —10 bis — 5 °C eine Lösung von 4,0 g (0,065 Mol) Chlorcyan in 15 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft. Die entstandene braune Suspension wurde 30 Minuten bei 0 °C und 1 Stunde bei 54 bis 56 °C gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der verbliebene feste Rückstand wurde mit 150 ml Wasser intensiv durchgeschüttelt. Der ungelöst verbliebene Stoff wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Äther ausgewaschen und in einer Mischung aus 160 ml In Natronlauge, 250 ml Wasser und 60 ml Äthanol gelöst. Nach Filtration über Kieselgur säuerte man die Lösung mit konzentrierter Salzsäure an und saugte dann den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wog nach dem Auswaschen mit Wasser und Methanol und dem Trocknen 5,35 g (38% Ausbeute) und stellte reines Hydroxy-äthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) dar (Fp. 178 bis 179 °C). Das saure wässrige Filtrat wurde 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten CH2C12-Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand (1,90 g) gab man 10 ml Methanol und saugte das ungelöste kristalline Material ab. Dieses Produkt wog nach dem Trocknen 1,40 g (Fp. 178 bis 179 °C; 10% Ausbeute) und stellte reine Hydroxyäthyliden-Verbin-dung dar.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Das ursprüngliche wässrige Filtrat wurde einmal ausge-äthert und dann mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Methanol ausgewaschen und getrocknet. An dieser Stelle wurden 4,5 g ( = 32% Ausbeute) reines Hydroxyäthyli-den-cyanessigsäure-(3-bromanilid) vom Fp. 178 bis 179 °C erhalten. Die Gesamtausbeute an dieser Verbindung betrug demnach 80%.
In analoger Weise wurden Hydroxyäthyliden-cyanessig-säure-(4-fluoranilid) (Ausbeute 73%), -(3-trifluormethyl-anilid) (Ausbeute 71%), -(3-chloranilid) (Ausbeute 81%) und -(3,4-dioxymethylenanilid) (Ausbeute 22%) hergestellt.
Beispiel 3
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer Mischung aus 6,36 g (0,03 Mol) Acetessigsäure-(3-chloranilid), sowie 4,85 g (0,035 Mol) K2C03 und 60 ml absolutem 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter Rühren bei 18 bis 25 °C in 35 Minuten eine Lösung von 3,20 g (0,030 Mol) Bromcyan in 30 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft. Nachdem die Mischung dann je 30 Minuten bei 27 und 40 °C und 2 Stunden bei 60 °C weitergerührt worden war, verdampfte man das Lösungsmittel im Vakuum und schüttelte den Rückstand mit 100 ml Wasser durch. Die wässrige Lösung wurde von einer ungelöst verbliebenen harzigen Masse abfiltriert und mit Salzsäure schwach angesäuert. Dabei erhielt man nach der üblichen Aufarbeitung 60 mg reine Hy-droxyäthyliden-Verbindung vom Fp. 168 bis 169 °C. Die harzige Masse wurde mit je 60 ml In Natronlauge und Äther versetzt und intensiv durchgeschüttelt. Nach dem Trennen der Phasen säuerte man die wässrig-alkalische Phase mit konzentrierter Salzsäure schwach an, saugte den gefällten Niederschlag ab und wusch ihn mit Methanol aus. Man erhielt nach dem Trocknen 0,95 g ( = 13,4% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 168 bis 169 °C.
Beispiel 4 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethylanilid)
Eine Mischung aus 23,2 g (0,083 Mol) Acetessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethylanilid), 12,4 g (0,090 Mol) K2C03 und 100 ml absolutem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 5 bis 10 °C unter Rühren in 40 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 5,6 g (0,090 Mol) Chlorcyan in 60 ml absolutem Dimethoxyäthan versetzt und dann je 30 Minuten bei 10 bis 25 °C, bei 28 bis 30 °C und bei 44 bis 46 °C und 1,5 Stunden bei 60 °C nachgerührt. Nach dem anschliessenden Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 400 ml Wasser versetzt. Der ungelöst verbliebene Anteil wurde abgesaugt, mit wenig Wasser ausge-
629 756
waschen und dann zusammen mit 100 ml 0,5n Natronlauge 30 Minuten lang geschüttelt. Der bei dieser Behandlung ungelöst gebliebene Anteil (12,6 g) wurde nacheinander mit Methylenchlorid und Äther ausgewaschen und dann in einer Mischung aus 50 ml In Natronlauge, 100 ml Wasser und 100 ml Methanol gelöst. Nach der Filtration über Kieselgur säuerte man die Lösung mit konzentrierter Salzsäure schwach an. Der ausgefällte Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser und wenig Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 9,9 g ( = 39% Ausbeute) reines Hydroxy-äthyliden-cyanessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethylanilid) vom Fp. 132 bis 133 °C erhalten.
Beispiel 5 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammoniumsalz 27 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-tri-fluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Anschliessend wurde das entstandene Gemisch eingedampft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich mit Cyclohexan auswaschen liess. Nach dem Trocknen wurden 27 g ( = 73% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammoniumsalz vom Fp. 157 bis 159 °C erhalten.
Analyse: Ci8H22F3N302
berechnet: C 58,5 H 6,0 N 11,4 MG 369,4%
gefunden: C 58,5 H 6,0 N 11,1%
Beispiel 6 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz 30 g (0,11 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11,5 g (0,11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens homogen. Beim Eindampfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand, der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g ( = 76% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluor-methyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz-hemihydrat vom Fp. 96 bis 98 °C lieferte.
Analyse: CltìH20F3N3O4 berechnet mit ViH^O:
C 50,0 H 5,5 N 10,9 MG 375,4%
gefunden:
C 50,3 H 5,8 N 11,0%.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
S
CH250781A 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives CH629756A5 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752555685 DE2555685A1 (de) 1975-12-11 1975-12-11 Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE19752557003 DE2557003A1 (de) 1975-12-18 1975-12-18 Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH629756A5 true CH629756A5 (en) 1982-05-14

Family

ID=25769723

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1560476A CH632487A5 (en) 1975-12-11 1976-12-10 Process for preparing novel cyanoacetanilide derivatives
CH250481A CH630341A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of novel cyanoacetic anilide derivatives.
CH250581A CH629755A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives
CH250681A CH630342A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of novel cyanoacetic acid anilide derivatives.
CH250781A CH629756A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives
CH250881A CH629757A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1560476A CH632487A5 (en) 1975-12-11 1976-12-10 Process for preparing novel cyanoacetanilide derivatives
CH250481A CH630341A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of novel cyanoacetic anilide derivatives.
CH250581A CH629755A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives
CH250681A CH630342A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of novel cyanoacetic acid anilide derivatives.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH250881A CH629757A5 (en) 1975-12-11 1981-04-14 Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS5273830A (de)
CA (1) CA1092133A (de)
CH (6) CH632487A5 (de)
DK (1) DK545976A (de)
ES (6) ES453963A2 (de)
FR (1) FR2334350A2 (de)
GB (1) GB1571990A (de)
IE (1) IE44047B1 (de)
IT (1) IT1124789B (de)
LU (1) LU76354A1 (de)
MX (1) MX4758E (de)
NL (1) NL7613547A (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3361451D1 (en) * 1982-03-05 1986-01-23 Fbc Ltd Fungicidal cyanopropenoates and compositions containing them
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US6355678B1 (en) 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
EP2303835A1 (de) 2008-07-29 2011-04-06 Alembic Limited Verfahren zur herstellung von teriflunomid

Also Published As

Publication number Publication date
CH630341A5 (en) 1982-06-15
IE44047L (en) 1977-06-11
FR2334350B2 (de) 1980-03-07
CH629757A5 (en) 1982-05-14
ES475108A2 (es) 1979-08-01
LU76354A1 (de) 1977-06-24
CH632487A5 (en) 1982-10-15
GB1571990A (en) 1980-07-23
MX4758E (es) 1982-09-03
FR2334350A2 (fr) 1977-07-08
ES475111A1 (es) 1979-05-01
IT1124789B (it) 1986-05-14
CA1092133A (en) 1980-12-23
ES466542A2 (es) 1979-01-16
NL7613547A (nl) 1977-06-14
ES475109A1 (es) 1979-04-16
DK545976A (da) 1977-06-12
ES453963A2 (es) 1978-05-01
JPS5273830A (en) 1977-06-21
ES475110A1 (es) 1979-05-01
CH630342A5 (en) 1982-06-15
IE44047B1 (en) 1981-07-29
CH629755A5 (en) 1982-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0002246B1 (de) Oximester, diese enthaltende Unkrautbekämpfungsmittel, deren Verwendung als Unkrautbekämpfungsmittel sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
DE2537070C2 (de)
DE602004009030T2 (de) Phenyltetrazolverbindungen
DE2655009C2 (de)
EP0007019A1 (de) Neue 5-Phenylpyrazol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2555789A1 (de) Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
EP0021207B1 (de) Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten
CH629756A5 (en) Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives
DE2119730B2 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2-benzisothiazolin-3-onen
DD294257A5 (de) Verfahren zur herstellung von oxophthalazinyl-essigsaeuren, deren analogen und von zwischenprodukten
CH635092A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.
DD289526A5 (de) Neue chemische prozesse
EP0052798A1 (de) Oximester, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung, sowie diese Oximester enthaltende Mittel
EP0012435A2 (de) Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und bei dem Verfahren benötigte Zwischenprodukte
EP0302227B1 (de) 5-Halogen-6-amino-nikotin-säurehalogenide, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE1493797A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsaeuremonohydraziden
AT358563B (de) Verfahren zur herstellung von neuen hydroxy- aethyliden-cyanessigsaeure-aniliden sowie von deren physiologisch vertraeglichen salzen
CH498857A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
DE3217446A1 (de) Substituierte thiocarbamoyl-thenoylacetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
AT395004B (de) Verfahren zur herstellung von neuen nitrodiarylsulfoxiden
EP0035768A2 (de) Oximester, Verfahren und Mittel zu deren Herstellung, ihre Verwendung, sowie diese Oximester enthaltende Mittel
DE1695092A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
AT366673B (de) Verfahren zur herstellung neuer phthalazin-4ylessigs[uren und deren salze
DE954332C (de) Verfahren zur Herstellung neuer Ester
CH621550A5 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased