CH625556A5 - - Google Patents
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- CH625556A5 CH625556A5 CH1450077A CH1450077A CH625556A5 CH 625556 A5 CH625556 A5 CH 625556A5 CH 1450077 A CH1450077 A CH 1450077A CH 1450077 A CH1450077 A CH 1450077A CH 625556 A5 CH625556 A5 CH 625556A5
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Description
La présente invention concerne des pénicillines, la déacyla-tion enzymatique de pénicillines pour former l'acide 6-aminopé-nicillanique.
L'acide 6-aminopénicillanique, couramment appelé 6-APA, est un composé intermédiaire dans la préparation de pénicillines synthétiques et on l'obtient, entre autres, par déacylation de pénicillines. Cette transformation a été effectuée par des techniques tant chimiques que biochimiques. La transformation chimique, dont on trouve l'illustration dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 499 909, présente l'inconvénient d'être un procédé à plusieurs étapes qui nécessite le maintien de basses températures avec une grande dépense d'énergie et un appareillage spécialisé. La transformation biochimique utilise l'enzyme appelé pénicilline-acylase ou pécilline-amidase. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 260 653, l'activité enzymatique est fournie par certaines bactéries ou certains extraits bactériens. Ce mode d'obtention ne donne pas entière satisfaction pour la production industrielle de 6-APA, attendu que le produit est contaminé par l'enzyme et/ou par des cellules microbiennes, que l'on doit ensuite éliminer lorsqu'on isole le produit, et l'enzyme est utilisé une seule fois. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 953 291 tente de remédier aux problèmes de la contamination du produit et de l'utilisation non rationnelle de l'enzyme en utilisant des cellules microbiennes immobilisées produisant de la pénicilline-amidase. Toutefois, un tel procédé utilisant des cellules immobilisées est encore caractérisé par une faible productivité, attendu que lorsqu'il est mis en œuvre en régime discontinu, il souffre de sa discontinuité et des manipulations excessives de la matière cellulaire immobilisée, tandis que dans sa mise en œuvre sur colonne, il présente l'inconvénient d'un réglage insuffisant du pH et d'une exploitation de l'enzyme au-dessous des conditions optimales.
L'utilisation d'un catalyseur formé d'une couche peu épaisse de cellules microbiennes pour I'isomérisation continue du glucose en fructose a été décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 694 314 et N° 3817 832. Il y est indiqué que la couche est utilisée sous faible épaisseur pour minimiser la chute de pression de part et d'autre du catalyseur, la transformation désirée étant obtenue par passage de la charge aqueuse traitée sur plusieurs lits alignés en série.
On vient de découvrir que des pénicillines peuvent être transformées en 6-APA d'une manière simple et efficace par un recyclage rapide d'une solution aqueuse de pénicilline sur un lit peu profond formé de particules catalytiques de pénicilline-acylase dans des conditions réglées de température et de pH. En conséquence, la présente invention concerne un procédé de transformation enzymatique d'une pénicilline en 6-APA, pro-5 cédé qui consiste à recycler une solution aqueuse de la pénicilline à travers un lit dont l'épaisseur peut atteindre 6 cm et qui est formée d'un catalyseur en particules immobilisées contenant de la pénicilline-acylase, à un débit d'au moins 0,4 volume de lit par minute tout en maintenant la solution à une température de io 15 à 45 °C et à un pH de 6,5 à 9,0 et en poursuivant le recyclage jusqu'à ce que la pénicilline soit à peu près totalement transformée en 6-APA. De préférence, la pénicilline est le sel de potassium de la pénicilline G, le lit a une profondeur de 2 à 3 cm, le catalyseur en particules est formé de cellules immobilisées de 15 Proteus rettgeri contenant l'enzyme, la température est égale à 35-40 °C et le pH est égal à 7,5—8,2.
Par un recyclage rapide de la charge traitée sur un lit peu profond de catalyseur en particules, le procédé de la présente invention est donc capable d'optimiser la transformation des 2o pénicillines en 6-APA, attendu qu'il remédie aux problèmes jusqu'à présent restés sans solution du réglage de pH et de débit dans le cas d'une déacylations continue sur colonne, et de la manipulation excessive de catalyseur dans le cas de déacylations discontinues. L'aptitude du procédé de l'invention à régler le pH 25 est très importante, attendu que la déacylation engendre un acide carboxylique qui doit être neutralisé, que l'enzyme a son optimum d'activité dans une plage étroite de pH et que le corps réactionnel et le produit sont tous deux sensibles aux extrêmes de pH. Etant donné que ce réglage peut être effectué avec un 30 minimum de chute de pression de part et d'autre du lit, le procédé présente en outre l'avantage de pouvoir utiliser l'appareillage classique de traitement.
Le procédé de l'invention se prête à la déacylation de toute pénicilline hydrosoluble. Des exemples représentatifs de péni-35 cillines comprennent, à titre non limitatif, la pénicilline G (ben-zylpénicilline), la pénicilline X (parahydroxybenzylpénicilline) et la pénicilline V (phénoxyméthylpénicilline). On donne la préférence à la pénicilline G sous la forme de son sel de potassium ou de sodium. La concentration de la pénicilline utilisée comme 40 substrat dans la solution aqueuse n'est pas déterminante et varie normalement d'environ 1 à 20 g/100 ml de solution.
L'expression «catalyseur en particules contenant la pénicil-Iine-acylase immobilisée» ou toute expression équivalente signifie que la pénicilline-acylase ou tout micro-organisme élaborant 45 cet enzyme est emprisonné dans une masse de particules insolubles dans l'eau, d'origine organique ou inorganique, ou attaché à ces particules ou fixé à leur surface de telle manière que l'activité de l'enzyme soit retenue. Des exemples convenables de micro-organismes producteurs de pénicilline-acylase compren-50 nent des micro-organismes appartenant aux genres Proteus, Escherichia, Streptomyces, Nocardia, Micrococcus, Pseudomonas, Alkaligenes et Aerobacter, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 260 653 et N° 3 953 291 précités. Les procédés usuels utilisés pour immobiliser de la sorte des enzymes et des cellules microbiennes comprennent la liaison par covalence au support, l'emprisonnement dans le support, l'ad-sorption physique sur le support et la réticulation avec un réactif bifonctionnel pour former le support. Des exemples de ces techniques d'immobilisation sont donnés dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 645 852, N° 3 708 397, N° 3 736 231, N° 3 779 869, N° 3 925 157, N° 3 953 291 précité et N° 3 957 580. Comme indiqué dans ces références, le support est habituellement un polymère ou un copolymère de monomères tels que le méthacrylate de glycidyle, l'anhydride d'acide métha-crylique, l'acryloylamide, Facrylamide, le styrène, le divinylben-zène ou le glucose, ou bien il peut s'agir de substances telles que la bentonite, le carbone en poudre, l'oxyde de titane, l'alumine ou le verre. Un catalyseur très avantageux est un catalyseur dans
60
3
625 556
lequel des cellules de Proteus rettgeri renfermant de la pénicil-line-acylase sont immobilisées par le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 957 580. De tels catalyseurs en particules ont normalement une activité d'environ 200 à 5000 unités (micromoles de pénicilline G déacylée par heure) par gramme de catalyseur sur base sèche.
Le catalyseur en particules est utilisé sous la forme d'une couche peu épaisse à travers laquelle on recycle rapidement la charge traitée. On entend désigner par couche peu épaisse une couche ayant une épaisseur pouvant atteindre 6 cm. L'épaisseur réelle de la couche est déterminée par la productivité désirée du groupe de transformation, par l'activité du catalyseur en particules et, dans le cas d'un catalyseur formé de cellules microbiennes immobijisées, par la concentration des cellules dans le catalyseur en particules. La couche doit être assez profonde pour fournir une activité enzymatique suffisante pour la productivité désirée du groupe de transformation et elle ne doit pas être assez profonde pour s'opposer à l'écoulement désiré, comme indiqué ci-après. Parfois, il peut être judicieux d'adjoindre au catalyseur une matière en particules telle que de la terre de diatomées, de la perlite ou de la cellulose en poudre que l'on ajoute en quantité pouvant atteindre environ 80% en volume du lit, de manière que ce dernier ait une structure plus poreuse. Des lits de 1 à 6 cm de profondeur satisfont normalement aux conditions requises de productivité et de débit. Des dispositifs particulièrement convenables pour la préparation de lits de ce genre comprennent un appareillage classique de filtration tel qu'un filtre à feuillets horizontaux travaillant sous pression ou un filtre-presse formé de plaques filtrantes séparées par des cadres.
La transformation est conduite dans des conditions réglées de température et de pH pour maximiser la productivité tout en minimisant la dégradation du substrat du produit et du catalyseur. La température est limitée à une valeur comprise entre 15 et 45 °C et de préférence entre 35 et 40 °C. L'activité du catalyseur diminue considérablement à des températures très inférieures à 15 °C, tandis qu'à des températures dépassant beaucoup 45 °C, il y a une décomposition considérable de la pénicilline et du 6-APA et une dénaturation sensible du catalyseur. Comme indiqué précédemment, le réglage du pH est déterminant pour l'obtention d'un taux élevé de transformation de la pénicilline en 6-APA, et le pH utilisé dans le procédé est donc limité à une valeur de 6,5 à 9,0. Un pH très inférieur à 6,5 entraîne une réduction considérable de l'activité enzymatique et favorise la dégradation de la pénicilline, tandis qu'un pH très supérieur à 9,0 accélère non seulement la dégradation de la pénicilline, mais aussi la dénaturation de l'enzyme. Le pH est de préférence maintenu entre 7,5 et 8,2 lorsque le catalyseur est préparé à partir de cellules de Proteus rettgeri.
Dans la pratique, la majeure partie de la charge traitée est maintenue à la température et au pH désirés dans une cuve ou un bac équipé d'un agitateur. Une petite portion de la charge est amenée à passer en continu sur le lit de catalyseur et elle est rapidement recyclée dans la cuve où l'acide formé au cours du passage à travers le lit est neutralisé à l'aide d'une base convenable telle que l'hydroxyde de sodium pour maintenir le pH dans la plage désirée. Un tel circuit peut être conçu pour un fonctionnement discontinu, semi-continu ou continu.
Le débit de la charge traitée sur le lit de catalyseur revêt également une importance déterminante pour assurer la transformation optimale de pénicillines en 6-APA et il doit être au moins égal à 0,4 volume de lit par minute. Des débits très inférieurs à cette valeur entraînent non seulement une réduction considérable de l'exploitation du catalyseur par suite d'une moins bonne diffusion du substrat et du produit dans le lit de catalyseur, mais favorisent également la dégradation du substrat, du produit et du catalyseur par suite d'une concentration locale de l'acidité présente dans le lit.
Le recyclage de la charge traitée sur le lit de catalyseur est poursuivi jusqu'à ce que la pénicilline contenue dans la charge traitée ait été sensiblement transformée (au moins 80%). Le 6-APA contenu dans la charge traitée peut ensuite être isolé ou 5 amené à réagir afin de former une pénicilline désirée, par des moyens classiques.
Le procédé de l'invention est illustré par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
Exemple 1
10 Un bouillon de fermentation de Proteus rettgeri [ATCC 31052 (ATCC 9250) ; culture Pfizer 18470-76-60], produit en immersion dans des conditions aérobies à 28 °C et à un pH égal à 6,8-7,0 sur un substrat de caséine lactique, est centrifugé et les cellules séparées sont lavées avec de l'eau. Une suspension de 15 317 kg des cellules lavées dans 2120 litre d'eau est traitée avec 16,3 kg de glutaraldéhyde en solution aqueuse à 25 % en poids et agitée pendant 17 minutes à 21 °C. On ajoute à la suspension traitée sous atmosphère d'azote 162,6 kg de méthacrylate de glycidyle et on agite la suspension pendant 2 heures à 22 °C. 20 Ensuite, on ajoute 30,4 kg de N,N'-méthylènebisacrylamide, 27,6 kg de diméthylaminopropionitrile et 3,3 kg de persulfate d'ammonium et on agite le mélange pendant 2 heures à 25-33 °C, à un pH de 7,1. On filtre la suspension réactionnelle et on la lave avec de l'eau pour obtenir un catalyseur de déacylation 25 en particules humides contenant 918 unités de pénicilline-acy-lase par gramme de catalyseur sur base sèche.
Un mélange de catalyseur humide (5,1 kg sur base sèche) et de 7,1 kg de terre de diatomées (auxiliaire de filtration) est dilué avec de l'eau pour former une suspension dont la teneur en 30 matières solides est d'environ 160 g/1. Un filtre-presse à feuillets horizontaux, formé de 8 feuillets de 46 cm de diamètre, est maintenu sous pression manométrique d'eau de 2,7 bars. La suspension de catalyseur est ensuite chargée sur le filtre à un débit d'environ 20 litres/minute, le filtrat étant recyclé dans la 35 cuve de suspension jusqu'à ce qu'il soit essentiellement clair. Le lit de catalyseur résultant est chargé uniformément sur les feuillets du filtre en une épaisseur de 2,3 cm sur le feuillet supérieur et de 2,8 cm sur chacun des 7 feuillets restants. Le volume de lit est d'environ 37 litres, la charge totale d'activité étant de 40 4,32 X106 unités.
On prépare une solution aqueuse de sel de potassium de pénicilline G en dissolvant 3,0 kg de la pénicilline (pureté 97,1 %) dans un volume suffisant d'eau, dans un réservoir 45 équipé d'un agitateur, pour que le volume final soit égal à 130 litres. La solution est ensuite recyclée à travers la couche de catalyseur et ramenée au réservoir, la solution réactionnelle dans le réservoir étant maintenue à une température de 37 à 29 °C à l'aide d'un échangeur externe de chaleur dans le conduit so de retour et à un pH égal à 7,8-8,1 par l'addition par portions d'hydroxyde de sodium 1 N. On poursuit le recyclage jusqu'à ce que la pénicilline ait été transformée à plus de 90% en 6-APA, ce que l'on détermine d'après la quantité ajoutée de NaOH. On vide ensuite le circuit et on le rince avec environ 12 litres d'eau, 55 on prépare une solution neuve de pénicilline et on reprend le recyclage. Un échantillon du liquide obtenue en rassemblant le produit et la liqueur de rinçage du circuit est extrait deux fois à un pH égal à 2,3 et à une température de 10 °C avec 0,25 volume d'acétate d'éthyle et l'échantillon extrait est analysé 60 pour déterminer le titre de 6-APA.
Le tableau I récapitule les résultats obtenus lorsque plusieurs cycles consécutifs ont été accomplis dans le circuit:
Tableau I
65 Cycle'1 ' 1 3 4 5 6
Charge, en kg de sel de potassium de pénicilline G 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
625 556
4
Tableau I
Cycle'1'
1
3
4
5
6
Chute de pression
de part et d'autre
du lit, bars
Stade initial
2,9
3,0
2,9
2,8
2,8
Stade final
2,9
3,0
2,8
2,8
2,8
Débit de recyclage,
litre/minute
Stade initial
66
50
50
50
50
Stade final
58
50
50
48
48
Durée de réaction,
heures/mole
0,83
0,86
1,01
1,03
1,20
Taux de transfor
mation, %
93
96
96
93
96
Rendement en
6-APA, %(2)
94
82
89
94
86
(1) Le cycle 2 a avorté en raison d'une panne d'électricité; les résultats ne sont pas significatifs.
(2) Rendement stoechiométrique sur la base de la pénicilline transformée.
Le produit extrait au solvant peut être concentré à 40 °C et à un pH égal à 7 et le 6-APA contenu dans le concentré peut être cristallisé à un pH égal à 3,6 ou transformé par acylation en une pénicilline désirée.
Le circuit ci-dessus peut avantageusement être conduit à un pH égal à 9,0 et à 45 °C ou un pH égal à 6,5 et à 15 °C en utilisant un lit de catalyseur de profondeur comprise entre 1 et 6 cm, avec un débit de recyclage à travers le lit de 0,4 volume de lit par minute ou plus.
Exemple 2
Des cellules immobilisées de Proteus rettgeri en particules humides (5,1 kg sur base sèche) préparées comme indiqué dans l'exemple 1 et contenant 690 unités de pénicilline-acylase par gramme de catalyseur sur base sèche sont rassemblées avec 5,1 kg de terre de diatomées (auxiliaire de filtration) dans un volume d'eau suffisant pour former une suspension ayant une teneur en matières solides d'environ 90 g/1.
Un filtre-presse à plaques et cadres comportant 16 cadres délimitant chacun une chambre de 2,54 cm de profondeur et de 723 cm2 de superficie, pour un volume total des chambres de 29,4 litres, est mis sous pression manométrique d'eau de 1,4 à
1,7 bar. La suspension de catalyseur est ensuite introduite dans ce filtre à un débit constant jusqu'à ce que le lit soit entièrement formé, la chute de pression de part et d'autre des lits étant portée à 2,7 bars et le filtrat étant recyclé jusqu'à ce qu'il soit 5 limpide. On réalise ainsi une charge uniforme des chambres, chacune de ces dernières étant remplie à 85-90%. La charge totale d'activité est de 3,5 X106 unités.
On prépare des solutions aqueuses de pénicilline et on fait fonctionner le circuit de recyclage comme dans l'exemple 1 en io utilisant le sel de potassium de la pénicilline G (pureté 96,7 %), un volume de solution de 50 litres, une température de travail de 37 à 39 °C et un pH de 7,8 à 8,0, ainsi qu'un volume de rinçage du circuit de 20 litres. Le tableau II récapitule les résultats obtenus dans la conduite de cet ensemble:
15
Tableau II Cycle
Charge, kg de sel de potassium de pénicilline G 2G Chute de pression de part et d'autre du lit, bars Stade initial Stade final
Débit de recyclage, I/min 25 Stade initial Stade final
Durée de réaction, h/mole Taux de transformation, %
Rendement en 6-APA, %
30
(1 ) Le lit de catalyseur est déchargé du filtre après le cycle 3, remis en suspension dans l'eau et rechargé sur le filtre pour le quatrième cycle.
(2) Rendement en 6-APA isolé: 91 %.
35 Des cellules d'Escherichia coli ATCC 9637 contenant de la pénicilline-acylase peuvent avantageusement remplacer les cellules de Proteus rettgeri dans cette transformation.
La pénicilline-acylase isolée de cellules microbiennes productrices de pénicilline-acylase, telles que Proteus rettgeri 40 ATCC 31052 et Escherichia coli ATCC 9637, et immobilisée de la manière indiquée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 925 157 pour former un catalyseur de déacylation en particules d'activité équivalente, peut aussi être substituée au catalyseur formé de cellules microbiennes immobilisées dans le 45 procédé de l'invention.
1
2
3(n
4
2,0
3,0
2,0
3,0
1,2
2,0
3,9
2,2
1,8
3,1
4,5
3,1
25
26
22
25
24
23
20
24
0,77
0,78
0,97
0,87
95
95
96
93
93
89
94
90<2)
C
Claims (5)
1. Procédé de transformation enzymatique d'une pénicilline en acide 6-aminopénicilIanique, dans lequel une solution aqueuse de ladite pénicilline est mise en contact avec un catalyseur en particules renfermant de la pénicilline-acylase immobilisée, caractérisé par le fait que la solution de pénicilline est recyclée sur un lit formé d'un catalyseur en particules à un débit d'au moins 0,4 volume de lit par minute, cependant que cette solution est maintenue à une température de 15 à 45 °C et à un pH de 6,5 à 9,0 et ce recyclage est poursuivi jusqu'à ce que la pénicilline soit pratiquement totalement transformée en ledit acide, la profondeur du lit pouvant atteindre 6 cm.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la pénicilline est le sel de potassium de la pénicilline G.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le lit a une profondeur de 2 à 3 cm.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le catalyseur en particules consiste en cellules immobilisées de Proteus rettgeri contenant ledit enzyme.
5. Procédé suivant la revendication î, caractérisé par le fait que la température de la solution est comprise entre 35 et 40 °C et le pH est compris entre 7,5 et 8,2.
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