CH623301A5 - Process for the preparation of ortho-substituted phenoxyalkylamino compounds - Google Patents

Description

623 301

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,

(I)

in der Rj eine Amino-, C^s-Alkylamino-, Di-(C1_3)-alkylami-no-, Morpholino-, 1-Piperidyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder 1-Pyrrolidinylgruppe und R2 eine Benzyl-, Phenoxy-, Phenyl-thio-, l-Phenyläthyl- oder Phenylgruppe bedeutet, n den Wert 3, 4 oder 5 hat, mit der Massgabe, dass n den Wert 4 oder 5 hat, wenn R2 die Phenylgruppe darstellt, und dass R! nicht die Dimethylaminogruppe bedeutet, wenn R2 die Benzylgruppe darstellt und n den Wert 3 hat, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man orthosubstituierte (cu-Halo-genalkoxy)-benzolderivate der allgemeinen Formel II

(II)

in der X ein Halogenatom darstellt und R2 und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

Ri-H (III)

in der Ri die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.

In einer Arbeit von L. C. Cheney und Mitarb., J. Am. Chem. Soc., Bd. 71 (1949), Seiten 60 bis 64, sind verschiedene Diphenylmethanderivate mit einem Substituenten in o-Stel-lung, beispielsweise einer 2-Dimethylaminoäthoxy-, 2-Diäthyl-aminoäthoxy-, 2-Morpholinoäthoxy-, 2-(l-Piperidyl)-äthoxy-, 2-Isopropylaminoäthoxy-, 3-(l-Piperidyl)-propoxy-, 3-Dime-thylaminopropoxy- und 3-Dibutylaminopropoxygruppe beschrieben. In dieser Veröffentlichung ist ferner beschrieben, dass 2-(2-Aminoäthoxy)-diphenylmethan und 2-(3-Amino-propoxy)-diphenylmethan im Tierversuch Antihistamin- und lokalanesthetische Wirkung zeigen.

Experimentell wurde festgestellt, dass das in der Veröffentlichung beschriebene 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-diphenyl-methan keine antidepressive Wirkung besitzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von orthosubstituierten Phenoxyalkylamino-Verbindungen der allgemeinen Formel I,

O-CCH^Ri *2

(I)

in der Ri eine Amino-, Cj_5-Alkylamino-, Di-(C1_3)-alkylami-no-, Morpholino-, 1-Piperidyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder 1-Pyrrolidinylgruppe und R2 eine Benzyl-, Phenoxy-, Phenyl-thio-, l-Phenyläthyl- oder Phenylgruppe bedeutet, n den Wert

3, 4 oder 5 hat, mit der Massgabe, dass n den Wert 4 oder 5 hat, wenn R2 die Phenylgruppe darstellt, und dass Rj nicht die Dimethylaminogruppe bedeutet, wenn R2 die Benzylgruppe darstellt und n den Wert 3 hat, und ihre Salze mit Säuren.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man orthosubstituierte w-Halogenalkoxybenzol-derivate der allgemeinen Formel II,

(II)

15

in der X ein Halogenatom darstellt und R2 und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

Ri-H (III)

)

in der Rj die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Ver-25 bindungen der allgemeinen Formel I sind:

2-i 2-2-2-

30 2-

2-2-2-2-

35 2-

2-2-2-2-

40 2-2-2-2-2-

45 2-

2-2-2-2-50 2-

2-2-2-2-

55 2-2-2-2-2-60 2-2-2 2-2-65 2-2-2-2-

4-Aminobutoxy)-diphenylmethan,

4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan,

4-Äthylaminobutoxy)-diphenylmethan,

4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylmethan,

5-Methylaminopentyloxy)-diphenylmethan, 5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenylmethan, 4-Morpholinobutoxy)-diphenylmethan, 4-(l-Piperidyl)-butoxy]-diphenyImethan, 4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-butoxy]-diphenylmethan, 3-Methylaminopropoxy)-diphenyläther,

3-Dimethylaminopropoxy)-diphenyläther, '

4-Aminobutoxy)-diphenyläther, 4-Methylaminobutoxy)-diphenyläther, 4-Dimethylaminobutoxy)-diphenyläther, 4-Morpholinobutoxy)-diphenyläther,

4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-butoxy]-diphenyläther,

5-Methylaminopentyloxy)-diphenyläther, 5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenyläther, 5-( 1 -Piperidyl) -pentyloxy] -diphenyläther, 3-Methylaminopropoxy)-diphenylsulfid,

3-Dimethylaminopropoxy)-diphenylsulfid,

4-Aminobutoxy)-diphenylsulfid, 4-Methylaminobutoxy)-diphenylsulfid, 4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylsulfid, 4-Morpholinobutoxy)-diphenylsulfid,

4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-butoxy]-diphenylsulfid,

5-Methylaminopentyloxy)-diphenylsulfid, 5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenylsulfid, 4-(l-Piperidyl)-butoxy]-diphenylsulfid, 3-Methylaminopropoxy)-diphenylmethan, 3-Äthylaminopropoxy)-diphenylmethan, 3-Methylaminopropoxy)-diphenylmethylmethan,

3-Dimethylaminopropoxy)-diphenylmethylmethan,

4-Aminobutoxy)-diphenylmethylmethan, 4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethylmethan,

4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylmethylmethan,

5-Methylaminopentyloxy)-diphenylmethylmethan, 5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenylmethylmethan, 4-Aminobutoxy)-diphenyl, 4-Methylaminobutoxy)-diphenyl, 4-Äthylaminobutoxy)-diphenyl, 4-Isopropylaminobutoxy)-diphenyl, 4-DimethyIaminobutoxy)-diphenyl,

3

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2-(5-Aminopentyloxy)-diphenyi, 2-(5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenyl, 2-(4-Morpholinobutoxy)-diphenyl und 2-[4-( 1 -Pyrrolidinyl)-butoxy]diphenyl.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von organischen oder anorganischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Essigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Propionsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Citronensäu-re, Benzoesäure, Toluolsulfonsäure, Methylsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan,

2-(4-Äthylaminobutoxy)-diphenylmethan,

2-(5-Methylaminopentyloxy)-diphenylmethan,

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyläther,

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenyläther,

2-(5-Methylaminopentyloxy)-diphenyläther,

2-(3-Methylaminopropoxy)-diphenylsulfid,

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylsulfid,

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylsulfid,

2-(5-Methylaminopentyloxy)-diphenylsulfid,

2-(3-Methylaminopropoxy)-diphenylmethan,

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethylmethan,

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylmethylmethan,

2-(3-Dimethylaminopropoxy)-diphenylmethylmethan,

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl,

2-(4-Aminobutoxy)-diphenyI und

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenyl.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden orthosubstituierten Phenole mit 1,3-Dihalogenpropan, 1,4-Dihalogenbutan oder 1,5-Diha-logenpentan in Gegenwart einer Base hergestellt werden.

Spezielle Beispiele für verfahrensgemäss eingesetzte Amine der allgemeinen Formel III sind Ammoniak, primäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin oder Isopropylamin, sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Diäthylamin, N-Methyläthylamin, Morpholin, Piperidin, 4-Methylpiperazin und Pyrrolidin.

Die Menge des eingesetzten Amins beträgt in der Regel 1 bis 100 Mol pro Mol orthosubstituiertes cy-Halogenalkoxyben-zolderivat. Vorzugsweise wird das Amin im Überschuss eingesetzt, weil es die Umsetzung beschleunigt. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Vorzugsweise wird sie in homogener Phase in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel ausgeführt.

Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, niedere aliphatische Alkohole und deren Gemische.

Die Umsetzung verläuft befriedigend in einem verhältnismässig breiten Temperaturbereich. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150° C ausgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsverbindungen ab; im allgemeinen beträgt sie 10 Minuten bis 40 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Halo-

genwasserstoffacceptors durchgeführt, da er die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.

Beispiele für verwendbare Halogenwasserstoffacceptoren sind anorganische Basen, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydro-5 xid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, und tertiäre Amine, wie Pyridin und Triäthylamin. Die Menge der eingesetzten Base beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Mol pro Mol orthosubstituiertes (u> -Halogenalkoxy)-benzolderivat.

Bei Abwesenheit eines Halogenwasserstoffacceptors re-10 agiert das orthosubstituierte (co-Aminoalkoxy)-benzolderivat mit dem während der Umsetzung entstehenden Halogenwasserstoff zum entsprechenden Salz.

Die Salze der orthosubstituierten (m-Aminoalkoxy)-ben-zolderivate werden durch Umsetzung der Verbindungen mit 15 Säure hergestellt.

Die orthosubstituierten (eu-Aminoalkoxy)-benzolderivate und ihre Salze werden durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Äthanol und Diäthyl-äther, gereinigt.

20 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit thymoleptischer und antikonvulsiver Wirkung. Dies haben Tierversuche ergeben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden an Mäusen auf ihre antidepressive, sedierende, antikonvulsive 25 und anticholinergische Wirkung untersucht. Zu diesem Zweck wurden die Verbindungen den Mäusen intraperitoneal injiziert und mit der Wirkung von 3-(3-DimethylaminopropyIiden)-l,2:4,5-dibenzocyclohepta-l,4-dien (Amitriptylin) verglichen.

Die antidepressive Wirkung wurde anhand des Antagonis-30 mus der durch Reserpin (5 mg/kg i.p.) hervorgerufenen Hypothermie untersucht; vgl. P.S.J. Spencer, «Antidepressant Drugs», Herausgeber S. Garattini und M.N.G. Duhes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, 1967, Seiten 194 bis 204. Die Antireserpinwirkung wurde als relative Wirkung 35 ausgedrückt (Amitriptylin hat die Wirkung 1).

Die akute Toxizität wurde nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet.

Die ZNS-dämpfende Wirkung wurde an der Fähigkeit der Verbindungen, Katalepsie hervorzurufen, gemessen durch den 40 Zugtest (vgl. S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, «Psychotro-pic Drugs», Herausgeber S. Garattini, V. Ghetti, (1957), Seite 373) und die Spontanmotilität zu beeinflussen, untersucht. Die spontane Motilität wurde mit einer Animex-Apparatur gemessen.

45 Die antikonvulsive Wirkung wurde anhand des Antagonismus auf die durch Elektroschock verursachten tonischen Streckkrämpfe bestimmt; vgl. L.S. Goodman, M. Singh Gre-wal, W.C. Brown und E.A. Swinyard, J. Pharmacol., Exptl. Therap., Bd. 108 (1953), Seite 168.

so Die zentrale anticholinergische Wirkung wurde anhand des durch Tremorin erzeugten Tremors bei Mäusen bestimmt; vgl. G.M. Everett, L.E. Bloucus und J.M. Sheppard, Science 124, (1956), Seite 79.

Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammenge-55 fasst, in denen die ED50 diejenige Dosis der untersuchten Verbindung bedeutet, die die entsprechende Reaktion zu 50% unterdrückt.

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4

Tabelle I Antireserpinwirkung

Tabelle I (Fortsetzung) Antireserpinwirkung

Verbindung

Relative

LDSo

Verbindung

Relative ld50

Aktivität

(mg/kg i.p.) 5

Aktivität

(mg/kg i.p.)

2-(4-Methylaminobutoxy-diphenyl-

2-(3-Dimethylaminopropoxy)-

methan-hydrochlorid

0,73

173

diphenylmethan-hydrochlorid

0,00

-

2-(4-Äthylaminobutoxy)-diphenyl-

2-(2-DimethyIaminoäthoxy)-

methan-hydrochlorid

0,53

120

io diphenylmethan-hydrochlorid

0,00

-

2-(5-Methylaminopentyloxy)-di-

2-(2-Methylaminoäthoxy)-di-

phenylmethan-hydrochlorid

0,54

160

phenylmethan-hydrochlorid

0,00

-

2-(3-Dimethylaminopropoxy)-di-

2-(4-Methylaminobutoxy)-di-

phenylmethan-hydrochlorid

0,00

phenylmethylmethan-hydrochlorid

0,66

140

2-(4-Methylaminobutoxy)-di-

15 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-di-

phenyläther-hydrochlorid

1,10

100

phenylmethylmethan-hydrochlorid

0,36

110

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-di-

2-(3 -Dimethylaminopropoxy)-di-

phenyläther-hydrochlorid

0,58

92

phenylmethylmethan-hydrochlorid

0,34

155

2-(5-Methylaminopentyloxy)-di-

2-(4-Methylaminobutoxy) -

phenyläther-hydrochlorid

0,57

85

20 diphenyl-hydrochlorid

0,99

78

2-(4-Methylaminobutoxy)-di-

2-(4-Aimnobutoxy)-diphenyl-

phenylsulfid-hydrochlorid

0,90

120

hydrochlorid

0,59

137

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-di-

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-

phenylsulfid-hydrochlorid

0,70

130

diphenyl-hydrochlorid

0,45

100

2-(3-Methylaminopropoxy)-di-

25 Amitriptyline

1,00

65

phenylsulfid-hydrochlorid

0,60

135

2-(3-Methylaminopropoxy)-di-

phenylmethan-hydrochlorid

0,56

160

Tabelle II

ZNS-dämpfende, antikonvulsive und zentral anticholinergische Wirkung

Verbindung

Anticonvulsive

Muskelre-

Dämpfung der

Antiremorine

Wirkung laxierende spontanen

Wirkung

Wirkung

Motilität

EDso

ED5o

EDso

EDso

(mg/kg i.p.)

(mg/kg i.p.)

(mg/kg i.p.)

(mg/kg i.p.)

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl-

methan-hydrochlorid

45

80

70

S>60

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl-

äther-hydrochlorid

32

60

60

30

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl-

sulfid-hydrochlorid

>60

50

>60

30

2-(3-Methylaminopropoxy)-diphenyl-

methan-hydrochlorid

40

65

90

42

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl-

methylmethan-hydrochlorid

25

>60

32

20

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl-

hydrochlorid

14

40

30

20

2-(4-Aminobutoxy)-diphenyl-hydrochlorid

14

50

40

60

Amitriptylin

16

15

18

4

Die Tabellen I und II zeigen, dass die orthosubstituierten Phenoxyalkylaminoderivate der allgemeinen Formel I eine dem Amitriptylin vergleichbare Antireserpinwirkung bei geringer Toxizität und schwacher ZNS-dämpfender sowie anti-cholinergischer Wirkung haben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, subcutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Dosierung richtet sich u. a. nach Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, nach der Schwere der Depression, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der erwünschten Wirkung. Im allgemeinen beträgt die Dosierung des Arzneistoffes 0,5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht und Tag.

Die Verabreichungsform der Arzneistoffe ist nicht begrenzt. Beispiele sind Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen oder Suspensionen zum oralen oder zum parenteralen Ge-55 brauch. Der Arzneistoffgehalt der Dosierungseinheiten beträgt 0,5 bis 90% des Gesamtgewichtes.

Neben dem Arzneistoff können die Arzneipräparate einen festen oder flüssigen Träger enthalten. Beispiele für verwendbare flüssige Träger sind Wasser, Erdnussöl, Sojabohnenöl, 60 Mineralöl und Sesamöl. Beispiele für Träger zum parenteralen Gebrauch sind Kochsalz- oder Zuckerlösung und Glykole, wie Äthylenglykol, Propylenglykol und Polyäthylenglykol. Die Kochsalzlösung enthält 0,5 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10 Gewichtsprozent des Arzneistoffes.

65 Die Beispiele erläutern die Erfindung.

5

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Beispiel 1

Eine Lösung von 5,0 g 2-(4~Brombutoxy)-diphenyläther und 30 ml einer 40prozentigen wässrigen Lösung von Dime-thylamin in 100 ml Äthanol wird 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Äthanol und das überschüssige Dimethylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2n-Natronlauge versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft, der Rückstand mit 2n-Salzsäure versetzt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 4,6 g 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenyläther-hydrochlorid vom F. 131 bis 135° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0 g 2-(5-Brompentyloxy)-diphenyläther und 6 g Methylamin in 100 ml Äthanol wird im Bombenrohr 2 Stunden auf 50° C erwärmt. Danach werden das Äthanol und das überschüssige Methylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2n-Natronlauge versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. In dem Ätherextrakt wird trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet und der entstandene

Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g 2-(5-Methylaminopentyloxy)-diphenyläther-hy-drochlorid vom F. 88 bis 90° C.

5

Beispiel 3

Eine Lösung von 5,0 g 2-(4-Brombutoxy)-diphenyl in 10 g Isopropylamin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das überschüssige Isopropylamin unter io vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 2n-Na-tronlauge versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft, der Rückstand mit 2n-SalzsäureIö-sung versetzt und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyl-15 äther umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g 2-(4-Isopropylaminobut-oxy)-diphenyl-hydrochlorid vom F. 172 bis 177° C.

Beispiele 4 bis 47 Gemäss Beispiel 1, 2 oder 3 werden die entsprechenden 20 Ausgangsverbindungen umgesetzt. Es werden folgende Produkte erhalten:

Beispiel Nr.

Verbindung Formel

Salz mit

Herstellung F., ' gem. Beispiel

0-(CH2)i,N<f™3

CHo

HCl

135-138

0— ( CHg ) ^NHCgH e-

HCl

104-106

0-(CH2)ZfNH2

HCl

112-113

o-(ch2)4nhch3

HCl

114-119

CH

/CH3

o-(ch2) n'

L < 2 \CH

HCl

87-91

Nr.

10

11

12

13

14

15

16

17

18

6

Verbindung Formel

Herstellung F., °C Salz mit gem. Beispiel

öJrCH2

O— (CHsV:»w°

HCl 1 173-177

chc

0-(CH

HCl 1 139-142

o-(ch2 )4-/^t-ch3

ch2

2HC1 1 129-133

0-(CH2)3NHCH3

0 —,

HCl 1 82,5-84,5

o-(ch2)3n

0

/ch3 X"ch.3

HCl 1 139-141,5

o-(ch2)^nhch3

0 "Tj^i HC1 2 112-116

o -rT^

O-(ch2)5N^CH3

HCl 1 104-108

0

o-(ch2)4nh2

HQ 1 93-95

/ \

0-(ch2)/+-n 0

0

HCl 1 141-144

Bei

Nr.

19

20

21

22

23

24

25

26

27

7

623 301

Verbindung Herstellung F., °C

Formel Salz mit gem. Beispiel

0-(CH2)5-it^>

o -r; nei l 106-110

/—\

o-(ch2)4-n ^t-ch3

o 2HC1 1 200-208

m

/CHo ck3 HCl 1 140-146

o-(ch2)3nhch3

S

HCl 2 99-102

301

8

Beispiel Verbindung Herstellung F., °C

Nr. Formel Salz mit gem. Beispiel

30

Ö~'~0

p-(cH2)4-e>

, \ /

28 S HCl 1 106-109

o-C^.-o

29 A. N ' HCl 1 126-128

(f^~ s

0-(chp)onhch o

31 HCl 1 148-152

0—(CH0)_NHCqH_

32 ^ 2 3 ^5 HCl 1 153-154 |p^CH2

?h3 0-(ch?)t,nhcho

33 _ • JL J HCl 1 155-158

CH

/OH-}

cho 0-(cho).n

34 ^ 1 JL \cH" HC1 2 117,5-119

CH1J

ch3 o-(ch;)).nhc(

35 I Jl 4 ^ HCl 1 109-111

Cr™TÒ

/ch3

36 ^H3 ?~(CH2 ^3N\h HCl 1 153-154

q-ch-a,

Beis

Nr.

37

38

39

40

41

42

43

44

45

9

623 301

Verbindung Formel

Salz mit

Herstellung F., °C gem. Beispiel ch3 0-(ch2)3n

I- ch

/CH3 ■ cho

HCl

142-144

h ch3 o-(ch2)5n' 1 1

ch ~

HCl 1 102-105

ch /°h3

1

ch

3 o-(ch2)5-nxch;

HCl 1 121-122

°-(CH2)4-N

/ch3

ch'

HCl

115-118

0—(cho)anho

4 HCl 1 155-158

o-(ch2Kn'

^ 4 ^CH3 HCl 1 " 142-144

o-(ch2)^nhch2ch3

HCl 1 146-148

/CH3

'2^5iN\CH, HCl 2 98-104

?-(ch9)cn _

9-(ch ) nh

5 ^ HCl 1 124-126

623 301

10

Beispiel Nr.

Verbindung Formel

Herstellung F., °C Salz mit gem. Beispiel

0-(ck2)^-n 0

46

47

0-(CKz)k-/j)

HCl

146-150

HCl

153-158

s