JPS5955829A - 脳内の器質性障害に起因する精神機能症状の改善・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、脳内の器質性障害に起因する精神機能症状の
改善・治療剤に関する。

更に詳しく述べれば、２−（４−メチルアミノブトキシ
〕ジフェニルメタンまたはその薬理的忙許容されうる塩
を有効成分とする脳内の器質性障害に起因する精神機能
症状の改善・治療剤に関する。

脳内の器質性障害とは、脳卒中（脳梗塞、脳出血〕、脳
動脈硬化症など脳の血管病変に由来する病変である脳血
管障害、老年痴呆、頭部外傷、脳手術、脳腫瘍、脳膜瘍
、を髄小脳変性症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症
、パーキンソン病、舞踏病、アテトーゼ、片側バリズム
、ウィルソン病などに起因する器質性障害を意味する０ 脳卒中（脳梗塞、脳出血〕、脳動脈硬化症などの脳血管
障害は、近年、脳神経外側領域にお（・て治療技術の進
歩がみもれるが、なお、死因の１〜２位を占めており、
長期間にわたって精神障害を残す症例が多く、医学が進
歩した今日においても、なお（′１殉足すべきものはな
い。

脳血管障害患者の症状とし′Ｃは、頭痛、頭重感、めま
い、耳鳴、手足のしびれなどの自覚症状、言１ｆｎ障害
、上下肢の麻痺、知覚障害などの神経症状、記憶力、記
憶力などの知的機能低下、自発性低下、感情障害、睡眠
障害などの４ｔＴ神症状など多彩な症状をきたすが、こ
の中で、最も困雉なものとして精神症状がある。この精
神症状は脳血管障害患者の約７０％に何らかの形で呈す
るといわれ、積極的社会復帰をめざす治療に大きな支障
をきたしている。ことに高令者となると老化による機能
低下をもつ脳に脳血管障害がある場合は、史に負荷な与
え、精神機能の低下に拍車をかけると思われる。

脳血管障害乞内科的に治療する場合、これまで各オ…の
脳循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用
されてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の
改善は認められるものの、神経症状および精神症状の改
善はほとんど認められない。

また老年痴呆患者は、６５歳以上の１．２％が罹患し、
その多様な精神機能症状のために看祿にあたる家族など
忙大きな苦労を強いている。

これら精神機能症状の発現に関し、多（の医学的研究が
なされているが、未解決の問題が山積して（・る。

そこで本発明者等は、上記のノ悩内の器質性障害に起因
する精神機能症状の改善・治療に効果のある薬剤につい
て長年鋭意研究を重ねてきたが、２−（４−メチルアミ
ノブトキシ）ジフェニルメタンまたはその薬理的に許容
されうる塩を患者に投与′１−ることにより、治療困難
であった精神機能ツｉド状が著明に改善されることを見
い出し、本発明を完成した。

本発明の対象としている諸症状は、上述の脳血管障害、
老年痴呆の苑ならず、頭部外傷、脳手術、脳腫瘍、脳ｍ
瘍、を髄小脳変性症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化
症、ノく−キンノン病、舞踏病、アデトーゼ、片側バリ
ズム、ウィルソン病などの場合にもみられるが本発明を
よ、もちろん、これらの場合にみられる諸症状をも含む
ものである。

したがって、本発明は脳内の器質障害に起因する精神機
能症状の岩１規な改善・治療剤を提供するにｋ）る。

本発明において、脳内の器質性障害に起因する鞘神ｔａ
能症状とは、例えば自発性低下、記憶力・記憶力などの
知的機能低下、感情障害、睡眠障害などをあげることが
できる。

本発明において用いる２−（４−メチルアミノブトキシ
）ジフェニルメタンは下記の構造式（） を有し、その薬理的に許容される塩とは、例えば塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸塩、マレ
イン酸、フマール酸、コハク酸、酢酸、マロン酸、クエ
ン酸、安息香酸などの有機酸塩などがあげられる。

本発明において用いられる２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタンのｉ！方法は種々考えられるが
代表的な方法を述べれば次のとおりである。

すなわち、下記の一般式（１） （式中Ｘはハロゲン原子を意味する） で表わされる２−（ω−ハロゲノアルコキシ〕ジフェニ
ルメタンと、構造式　ＧＨ５ＮＨ２で表わされるメチル
アミンとを反応さぜることにより、本発明化合物を得る
ことができる。

上記反応を更に詳しく説明すれば次のとおりである。す
なわち、上Ｍｅ一般式（１）で表わされる２−（ω−ハ
ロゲノアルコキシ）ジフェニル７２７１モルに対し、メ
チルアミン１〜１００モル使用−ノーる。過剰のアミン
類を使用すれ（」、反応速度を高めることができる。

反応は、無溶媒でも十分進行するが、反応を均−系でお
こなうために不活性溶媒を用いてもよ（゛。溶媒として
は、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシド、低級アルコールまたはこれら２種以上の溶
媒の混合物が月１いられる。反応温度は特に限定されな
いが、辿常室〃、７１から１５０℃程度である。反応時
間は、反応温度オ６よび原料の反応性により異なるが、
Ｊ１０常１０分から４０時間の範囲から選ばれる。

また反応により生ずるハロゲン化水素を補集して反応を
促進させるために塩基類を添加してもよい。塩基類とし
ては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、トリエ
チルアミン等の第三級アミン力」が使用される。塩基力
１の使用量は、２−（ω−ハロゲノアルコキシ）ジフェ
ニルメタン１モルに対し、通常１〜５モルである。

上記の塩基類を添加しない場合には、２−（４−アミノ
アルコキシクジフェニルメタンは、反応で生成するハロ
ゲン化水素と更に反応してその酸付加塩に変化する。望
ましい酸付加塩を得るためには、過剰のアミンラＪ１お
よび溶媒を留去し、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等の強塩基水溶液を加えて２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタンの酸付加塩を遊離の２−（４−
メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンとし、エーテ
ル、クロロホルム、ベンゼン等の溶媒でこれを抽出する
。更に望ましい酸を加えて中和すると、目的物質である
２−（４−メヂルアミノブトキシ〕ジフェニルメタンの
酸付力ｌＪ塩を得ることができる。

上記反応によって得られる２−（４−メチルアミノブト
キシクジフェニルメタンまたはその酸付加塩は、アルコ
ール、エーテル等の適当な溶媒を用いて肖結晶すること
により精製される。

次に、本発明の効果を詳細に説明するため、臨床例を示
す。

臨床ｆコ・す１ ４２才男子：脳出血 膜力前の患者の状況（Ｊ二次のようであった。

仕１」を中、会、Ｋ　、ｉ’ｓ、識を消失し、左片麻痺
を起こし、入院後数日間意識レベルが低下し、て（・だ
が、その後を・よｙ正常化し、左片麻痺も弛緩ｔｈから
次第に痙１〈）、ハ麻痺げ一移行１−た。約２ケ月後が
らりハビリデーうヨンを９ケ月ｒ用にわたっておこノよ
（・、’Ａ＋７．下肢装具をつけて杖歩行が可能となっ
た。

しかＩ−ながら、左」−肢は撥用手となったほか、左痙
性片麻痺、右上下肢反射抗進、構語障吉をｉ）３め、更
に積極性に乏しく、周凹への関心も低下し、ｌ１ｉｋが
少ｌよく表情も乏しくかつ暗いなどの症状が認められた
。ＯＴでは中等度人の外側型出血後のものと；Ｉ６えら
れる低吸収域を右被殻部圧認めた。

このような患者に本発明化合物である２−（４−メチル
アミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩を１日７５
ｍ２を経口投与したところ、２週間１頃より表情が明る
くなり呼び力・けに対する反応もや〜増加し、４週間後
には、更に自発性、積極性が改善し、従来妻が付添って
来院していたのが、自分−人で来院するようになった。

左片麻痺、横飴障害などは不変であり副作用は全（なく
、臨床検査所見にも変化は認められなかった。

臨床例２ ７０才男子：脳血栓症 投与前の患者の状況は次のようであった。

患者は左不全片麻痺のほか右上下肢も筋力ははｇ正常で
あるが筋トーツスがｒｉｇｉｄｏｓｐａｓ　ｔｌ。

で両側に病的反射を認めた。また記憶ツバｕ１２億力、
計算力が中等度に低下し、表情に乏しく、また感情失禁
があって自分の気にいらないことがあると伺添いゃ家人
に乱暴することがあるが、医師に対してはそのようなこ
とはなく、おとなしく診察に応じた。自発性に乏しくテ
レビや新聞もあまり見ず散歩もほとんどしない。ＯＴで
は右基底核のほか小梗塞と考えられる低吸収域が散在し
、前頭葉に中等度に萎縮を認めた。種々の薬剤を使用し
たが、上記症状は改善せずむしろ少しずつ進み夜間せん
妄が時々みられ、また尿失禁もしばしばみられるように
なった。

上ＭＬのような患者に本発明化合物である２−（４−メ
チルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩を１日
１５０１１１ｐ経口投与したところ、表情が明かる（気
嫌がよ（なり乱暴行為も減少し、以前よりＡｒｔ極的に
散歩もするようになった。

また夜間帖妄も減り、尿失禁もみられなくなった。臨床
検査所見にも異常が認められン、Ｃかった。

臨床例３ ７４才女子：脳血栓症 膜力ｎ１１の患者の状況は次のようであった。

患者は、左片麻痺の発作を投与の３年前に起こしていた
が、麻痺は軽度で歩行も可能であり、兄作時に意識消失
もなかった。しかしこの発作を契俵とし℃しだいに自発
性、記憶力が低下した。その後右上肢も箸を持ちに（く
なり、構語障害も目立つようになった。テレビもあまり
みようとせず自発性欠如が目立つ反面、自分のしたいこ
と、例えば何か食べたいものがあると家人が少し待つよ
うにいっても抑制がきかす興奮するなどの感情失禁が目
立った。

上記のような患者に本発明化合物である２−（４−メチ
ルアミノブトキシクジフェニルメタン会塩酸塩１日１５
０■を投与したところ、２週間後に会話量、散歩量がふ
え、テレビを家人とみるなど自発性が改善してきた。こ
の傾向は４週後にをまよりはっきりとし、表情も明かる
く活発となり、感情失禁もかなり改善した。神経症状は
、あまり変化がみられなかったが、頭重は軽快した。副
作用は臨床検査が「見を含め全く認められなかった。

臨床例４ ４７オ男子：脳凌塞（脳血栓症） 投与前約１年５ケ月に発病し、当初から左片麻痺、構語
障害があった。投与時のＯＴでは右側脳室画角に接して
低吸収域を認め、脳血゛に写では、右向頚動脈閉塞を証
ψＪした。左上下肢の運動障害は中等度で杖歩行可能で
あったが、積極性の低下がみられた。この患者に、　　
２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・
塩酸塩１日７５ｍ９を経口投与したところ、８週間後の
成績では、自発性においてはテレビ、本などの興味、リ
ハビリテーション、散歩などに対する慈欲低丁が改善さ
れ、精神機能においては、記憶力低下、計算力低下に対
し、また情緒の面においても、表情低下に対し、改善３
認めた。しかし、構飴障害、左片麻痺の改善はみられな
かった。なお副作用は臨床検査ＰＪ’ｉ：児を含め、全
く認められなかった。

臨床例５ ５９才男子：脳梗塞（脳血栓） 入院前糸り１０日に発病し、急に石片麻痺、構６１１障
瞥、感情失禁が出現した。入院時のａｒｒｉｒ兄では脳
萎縮は認めたが、明らかな低吸収域は認められなかった
。また脳血管厚では左中大脳動脈水平部に著しい狭窄な
らびに左向頚動脈サイフオン部に壁不整を認めた。入院
後は、γ−アミノ酪酸、ベントフィリンを投与し、やや
症状の改善を認めたが、自発性、感情失禁などはあまり
改善を認めなかった。そこで、入院後４０日の時点より
、２−（４−メチルアミノブトキシクジフェニルメタン
・塩酸塩１日１５０■を経口投与したところ６．８週間
後では、自発性において、呼びかけ、挨拶に対する反応
はやや改善され、テレビ、本などへの興味、リノ・ビリ
チージョン、散歩などへの意欲も改善され、更に精神機
能においても、記憶力低下、計算力低下についても、改
善がみられた。また情緒においても、感情失禁、対人接
触障害に対しても改善が認められた。更に注目すべきこ
とに、石片麻痺の改善も認められた。副作用もな（、臨
床検査所見も異常がなかった。

臨床例６ ７８才男子：老年痴呆 患者は投与前約３年頃より記憶力、記憶力低下が出現し
くいた。ＣＴでは、全般的な脳萎縮を認め、脳血管病変
は認められｌよかったが、失見当、記憶力、記憶力低下
などの知的機能低下が出現するなど、典型的老年痴呆の
病状を示した。

このような患者に２−（４−メチルアミノブトキシ）ジ
フェニルメタン＠塩酸１　１　日１５０ｍ２ヲ経ロ投与
したところ投与２週間後より情緒面で改善し、扱い易（
、明るくなった感じがある一力、ｌ痔に尿失禁が全（な
（なった。副作用もなく臨床検査ツノｒ見も異常がなか
った。

臨床例７ ７２才男子：老年痴呆 患者は投与前約３年頃より記憶障害、自発性１］（下、
感情障害、多動、徘徊が出現していた。

ＧＴでは人混な脳萎縮が此められる老年痴呆であった。

この、’１．’４’Ｋ　２−　（４−メチルアミノブト
キシ〕ジフェニルメタン−・塩酸ノ畠１日１５０１ツタ
を経口投与したところ、投与２週間後より自うら性かで
℃、対人接触も扱い易くなった。ｌＩｉ＋」作用もな（
、゛臨床検査所見も異常がなかった。

次に本発明化合物の急性毒性試験（ＬＤ５ｏ・・・■／
ｋｙ）の結果な表１に示す。

表　　１ 上記の表１から、本発明化合物は安全性の高い薬剤であ
ることがわかる。

上記の臨床例で明らかな如く、本発明は脳血管障害、老
年痴呆、頭部外傷、脳手術、脳腫瘍、脳膜瘍、を髄小脳
変性症、筋萎縮性係累硬化症、多発性硬化症、パーキン
ソン病、舞踏病、アテトーゼ、片側バリズ入、ウィルソ
ン病などに伴なう器質性障害に起因する各種の精神症状
の改善・治療に効果があることが判明している。更に、
本発明化合物は毒性が極めて少なく安全性の高い化合物
である。したがって、本疾患の性ｔ□を上、長期間連続
投与が余儀なくされるが、長期間連続投与が可能であり
この意味でも、本発明の価１１σは極めて高（・。

本発明化合物を脳内の′ａ負性障害に起因１゛る（ｉｆ
神機能症状の改善・治療剤として使用する場合は、経口
投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内等）に
より投与される。投与−Ｌ、ｔは疾患の相違、症状の程
度、患者の年令、体重、同時処理があるならばその種類
、Ｄ［望の効果の性質等により異なり、特に限定されな
（・が、通常成人１日あたり約５〜３００〃夕好ましく
は約５０〜２００ｍ９程度である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、生薬等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤
、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤
としては例えは、ポリビニルアルコール、ホリヒニルエ
ーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビ
アゴム、トラガント、ゼチラン、シェラツク、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシグロビルスターチ、
ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては例えば、
デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カ
ルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、
デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えは、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬
品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤
としては、ココア末、ノーツカ脳、芳香酸、−・ツカ油
、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤
には糖衣、ゼラヂン衣、その他必咬により虐宜コーティ
ングすることはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合ｒコげ、生薬に必要によりＰＨ調
整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

本発明化合物は、前述の如く非゛帛に女全性の商い化合
物である。このことは、本発明化合物の薬効が長期連用
を余儀なくされるものであるので、）＋へめで重要なこ
とである。

次に本発明の製造例および製剤例の一部馨掲げる。

１に９ノ自、例 ２−（４−ブロモブトキシ）ジフェニルメタン５．０＆
　（０，０１６モルシンをエタノール１００ｍ１および
４０％メチルアミン水溶液２０ｍｅに溶）弄する。呈渦
にて８時間放置後、エタノールおよび過剰のメチルアミ
ンを減圧留去゛する。得られた油状物質に２Ｎ、−水酸
化ナトリウム水浴液を加え、エーテルで抽出する。

エーテルを留去して得られた粘稠油状物質に２Ｎ−塩酸
を加え減圧下留去すると、２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタン塩酸塩が得られる。エタノール
−エーテルより再結晶を行う。

収録　４゜７９（９６％） 融点　１１４〜１１９℃ 元累分析値　Ｇ、８Ｈ２５Ｎｏ　−ＨＧＩ！とじてＯＨ
Ｎ 理論値（％）　　７０．６８　７，９１　　４．５８実
験値（％）　　７０，９３７，９９　　４．５５製剤例
１　　（カプセル剤） マンニット　　　　　　　　　　　３００ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　４５０ｙ乳糖　　　　　　６０
０ｇ ヒドロキシグロビルセルロース　　　　　　　　　３８
ｙスフーアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　
１２．Ｐ常法にしたがって、上記各成分を混和し、１個
１２０　ｒｒｒ９　（１）　ｉ）　７’　−ｂ　ルアｉ
ｌＪ　Ｙ　Ｈ４！、’ｄ　９３する。

舎“！背すレＩＪ　　２　　　　　　（６乃と）皐ｊ　
〕コーンスターチ　　　　　　　　　２００Ｉ乳　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００．
Ｓ’カルボキシメチル士ルロースカルシウム　　　１５
０ｇポリビニルヒロリドン　　　　　　　　　　７５ｇ
クルク　　　　　　　　　　　　　　７５１１敵結晶セ
ルロース　　　　　　　　２５０ｙ常法にしたがって、
上記各成分を混イロし、願粒状とし、圧縮成層り、　−
（１錠１２０ｍ９０錠剤とする。

特許出願人　エーザイ株式会社 同　　　三菱化成工業株式会社 代理人古　谷　　　馨

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　２−（４−メチルアミノブトキシ〕ジンエニルメク
   ンまたはその薬理的に許容され５る塩を有効成分とする
   脳内の器質性障害に起因−ｆる精神機能症状の改善・治
   療剤。 ２　脳内の器質性障害が、脳血管障害である特許請求の
   ｉｆｆ＋Ｊ囲第１項記載の脳内の器質性障害に起因する
   精神機能症状の改善・治療剤。 ６　脳内の器質性障害が老年痴呆である特許請求の範囲
   第１項記載の脳内の器質性障害に起因Ｊ−る１、１神機
   能症状の改善・治療剤。 ４　脳内の器質性障害が■１部外傷、脳手術、脳腫瘍、
   脳膜瘍、を髄小脳変性症、筋萎縮性側索（＋史化症、多
   発性硬化症、パーキンソン病、舞踏病、アテトーゼ、片
   側バリズム、ウィルソン病から選択された１つまたは２
   つ以上である特許請求の範囲第１項記載の脳内の器質性
   障害に起因する精神機能症状の改善・治療剤。