CH622495A5 - Process for the preparation of novel polypeptide derivatives - Google Patents
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Polypeptidderivate der Formel 1 A-B-Gly-D-E-F (I) worin A für einen Rest der Formel EMI1.1 R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 für Wasserstoff oder zusammen mit R1 für eine Äthy- lenbrücke, Z für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Alkinyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl, wobei die HO-Gruppe sich in meta- oder para-Stellung zum EMI1.2 Rest befindet, B für -Gly-, -D-Ala-, -Sar- oder -Pro-, D für -Phe-, -D-Phe-, -Tyr- oder -D-Tyr-, E für -D- oder -L-Methionin oder -D- oder -L-Methioninsulfoxid, F für einen Rest der Formel EMI1.3 worin R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 a) -(CH2)m-CH20H m = O bis 6 EMI1.4 worin R5 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen steht, d) (CH2)nCONH2 n = 1 oder 2 e) (CH2)n-COOR6 worin n für 1 oder 2 und R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen steht, EMI1.5 p = 0 oder 1 EMI1.6 n = 1 oder 2 h) -CH2-CH2-S-CH3 EMI1.7 EMI1.8 bedeuten, stehen, wobei die Reste A und F die Konfiguration der Loder D-Reihe haben können, sowie Säureadditionssalze dieser Polypeptidderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Aminosäuren bzw. der Aminoalkohol in der in der obigen Formel festgelegten Reihenfolge einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft, wobei die Aminosäuren und Peptide aktivierte terminale Carboxylgruppen oder aktivierte a-Aminogruppen enthalten können und nicht an der Reaktion teilnehmende freie funktionelle Gruppen intermediär durch geeignete Schutzgruppen geschützt werden können und gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Polypeptide bzw. Polypeptiddert- vate in ihre Säureadditionssalze überführt. 2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Polypeptide der Formel I zur Herstellung von Komplexen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Polypeptide der Formel I mit komplexbildenden anorganischen Metallverbindungen umsetzt. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Polypeptidderivate der Formel I A-B-Gly-D-E-F (I) worin A für einen Rest der Formel EMI1.9 R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 für Wasserstoff oder zusammen mit R1 für eine Äthylenbrücke Z für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Alkinyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl. wobei die HO-Gruppe sich in meta- oder para-Stellung zum EMI2.1 Rest befindet, B für -Gly-, -D-Ala-, -Sar- oder -Pro-, D für -Phe-, -D-Phe-, -Tyr- oder -D-Tyr-, E für -D- oder -L-Methionin oder -D- oder -L-Methioninsulfoxid, F für einen Rest der Formel EMI2.2 worin R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 a) (CH2)rnCH2OH m = 0 bis 6 EMI2.3 worin Rs für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen steht, d) (CH2)nCONH n = 1 oder 2 e) -(CH2)n-COOR6 worin n für 1 oder 2 und R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen steht, EMI2.4 p = () oder 1 EMI2.5 n = 1 oder 2 h) -CH2-CH2-S-CH3 EMI2.6 j) -(CH2)4-NH2 EMI2.7 bedeuten, stehen, wobei die Reste A und F die Konfiguration der Loder D-Reihe haben können, sowie Säureadditionssalze und Komplexe dieser Polypeptidderivate. Als Säureadditionssalze kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren und Salze mit anorganischen Säuren in Frage. Unter den Komplexen sind z. B. anorganische Verbindungen, die sich von Metallen wie Calcium, Magnesium, Aluminium, Cobalt und insbesondere von Zink ableiten lassen, zu nennen. In den obigen Verbindungen hat der Rest A bevorzugt die Konfiguration der L-Reihe, und es steht R1 als Alkylgruppe bevorzugt für Methyl oder zusammen mit R2 für die Äthylenbrücke, Z als Alkylgruppe bevorzugt für Methyl, als Alkenylgruppe für Allyl und als Alkinylgruppe für 2-Propinyl, B bevorzugt für den -D-Ala-Rest. Aus Nature 258, 567-8 (1975) ist es bekannt, dass die natürlichen Enkephaline die nachfolgende Struktur besitzen: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-X-OH (X = Leu oder Met-) Die neuen Polypeptidderivate der obigen Formel können nach für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemeinen bekannten Methoden hergestellt werden, wobei die Aminosäuren bzw. der Aminoalkohol in der festgelegten Reihenfolge einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden. Die Verknüpfung der Aminosäuren und/oder Peptideinheiten erfolgt z. B. in der Weise, dass man eine Aminosäure mit geschützter a-Aminogruppe und aktivierter terminaler Carboxylgruppe mit einer Aminosäure oder einem Peptid mit freier a -Amino- gruppe und freier oder geschützter terminaler Carboxylgruppe umsetzt oder dass man eine Aminosäure oder ein Peptid mit aktivierter o -Aminogruppe und geschützter terminaler Carboxylgruppe mit einer Aminosäure oder einem Peptid mit freier terminaler Carboxylgruppe und geschützter a-Aminogruppe umsetzt. Die Aminosäuren und Peptide können während der Synthese auch mit löslichen (Bayer-Methode) oder unlöslichen (Merrifield-Methode) hochmolekularen Polymer-Schutzgruppen versehen werden. Das Einbauen des Aminoalkohols in die Polypeptide geschieht auf analoge Weise wie für die Aminosäuren. Die Carboxylgruppe kann beispielsweise durch tSberfüh- rung in ein Säureazid, -anhydrid, -imidazolid, -isoxazolid oder einen aktivierten Ester oder durch Reaktion mittels eines Carbodiimids oder N,N'-Carbonyldiimidazols aktiviert werden. Vorzugsweise wird als Kondensationsmethode die Carbodiimidmethode, die Azidmethode, die Methode der aktivierten Ester und die Anhydridmethode verwendet. An der Reaktion nicht beteiligte freie, funktionelle Gruppen können beim Aufbau des erfindungsgemässen Peptids durch die von der Synthese langkettiger Peptide her bekannten Schutzgruppen geschützt werden. Die Umwandlung einer nicht mehr benötigten geschützten Aminogruppe in eine freie Gruppe sowie die Umwandlung einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe im Laufe des Verfahrens zur Herstellung der neuen Polypeptide erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Behandlung mit hydrolysierenden bzw. reduzierenden Mitteln. Die Ausgangsprodukte zur Herstellung der neuen Polypeptidderivate können, sofern sie bisher nicht bekannt waren, nach den für die Peptidchemie bekannten Methoden erhalten werden, wobei die Aminosäuren bzw. der Aminoalkohol einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden. Die durch den Rest Z substituierten Hydroxyphenylalaninderivate können z. B. hergestellt werden, indem man das Hydroxyphenylalanin mit einer entsprechenden Carbonylverbindung umsetzt und das entstandene Addukt durch katalytisch erregten Wasserstoff oder durch komplexe Hydride zum N-Alkylderivat reduziert. Letzteres wird auf bekanntem Wege mit einer N-Schutzgruppe, z. B. der tert. Butyloxycarbonylgruppe, versehen und zur Peptidsynthese eingesetzt. Auch kann man ein Hydroxyphenylalanin, dessen Stickstoffatom, phenolische Hydroxylgruppe und Carboxylgruppe geschützt sind, z. B. Boc-Tyr(Boc)-OCH3, in einem inerten Lösungsmittel mit einer starken Base, z. B. NaH, und dem entsprechenden Halogenderivat ZHal zum alkylierten N,O,O'-geschützten Hydroxyphenylalanin, z. B. Boc-N-Z-Tyr(BOC)-OCH3, umsetzen. Dieses Derivat wird zur Peptidsynthese, z. B. nach der Azidmethode, eingesetzt. Vorgängig können auch die O-Schutzgruppen entfernt werden. Das Methioninolsulfoxid kann z. B. durch Oxidation des Schwefelatoms des Methioninols zu einer Sulfoxidgruppe hergestellt werden. Diese Oxidation kann nach an sich für die Umsetzung von Thioäthern in Sulfoxide bekannten Verfahren durchgeführt werden. Vorteilhaft findet die Reaktion in saurer wässriger Lösung oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel statt. Als Säure kann man sowohl eine starke (z. B. HCl) als auch eine schwache Säure (z. B. Essigsäure) benützen. Als mit Wasser mischbares Lösungsmittel kann man z. B. Methanol verwenden. Als Oxidationsmittel verwendet man vorzugsweise Wasserstoffperoxid. Das Oxidationsmittel wird in der theoretischen Menge eingesetzt. Die Polypeptidderivate der Formel I und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Komplexe dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Die Verbindungen zeigen z. B. eine hohe Affinität zum Opiatrezeptor im Rattenhirn. Die Testierung erfolgt wie beschrieben bei C. B. Pert and S. H. Snyder, Molecular Pharmacology 10, 868 (1974). Die ED50, d.h. die Konzentration bei der 50% des spezifisch gebundenen t3Hj-Naloxans verdrängt werden, liegt bei diesen Verbindungen bei 10-5 bis 10-'1 Mol/Liter. Die analgetischen Eigenschaften zeigen sich auch im Tail Flick-Test an der Maus mit Dosen von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht i.v. Die neuen Verbindungen können deshalb als Heilmittel, insbesondere zur Linderung von Schmerzzuständen verschiedenster Genese, verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,4 bis 60 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 350 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 7,5 bis 175 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel Verwendung finden. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden. Im folgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Es werden folgende Ahkürzungen verwendet: Boc = tert. Butyloxycarbonyl DMF = Dimethylformamid CBO = Benzyloxycarbonyl Met (o) = Methioninsulfoxid-rest Beispiel H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-Serinol (Tritluoracetat) 2 g Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-Serinol werden bei Raumtemperatur in 10 ml CF3COOH/CH2Cl2 1:1 gelöst. Nach 30 Minuten engt man am Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Äther. Das feste Produkt wird aus Methanol Äther umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom Zers.p. 2000: [am20 = +2,10 (c = 1,0 in DMF). Das als Ausgangsmaterial verwendete Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-Serinol wird wie folgt hergestellt: a) Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-OCH3 53 g CBO-D-Ala-Gly-Phe-OCH3 werden in 400 ml Dioxan und 50 ml Wasser nach Zugabe von 5 g eines Pd-Katalysators bei Raumtemperatur unter Normaldruck bis zur konstanten Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft ein und nimmt den Rückstand in 200 ml DMF auf. Zur Lösung bei 0 gibt man 15 g Hydroxisuccinimid, 30 g Boc-Tyrosin und 26 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach einem Tag bei 0 und einem Tag bei Raumtemperatur filtriert man vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab, engt ein und nimmt in Essigester auf. Man wäscht mit verdünnter HCI und Wasser und engt ein. Aus der konzentrierten Lösung kristallisiert die Titelverbindung auf Zusatz von Äther aus. Zers.p. 100 ; [alD20 = -9,5 (c = 1 in DMF). b) Boc-Tyr-D-Al a-Gly-Phe-N HNH2 43 g Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-OCH3 werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 35 ml Hydrazinhydrat versetzt. Nach einem Tag bei Raumtemperatur dampft man ein und trituriert den Rückstand mit Wasser, welches mit HCI auf pH = 3 abgesäuert wird. Man filtriert vom ausgefallenen Produkt, trocknet und erhält die Titelverbindung vom Zers.p. 195 ; [c/.lD20 = -20,9 (c = 1 in DMF). c) Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-Serinol Zu 2,5 g Boc-Tyr-D-AlaGly-Phe-NHNH2 in 40 ml DMF gibt man bei -20" 2,7 ml HCl-5,6n in Dioxan, 0,52 ml tert.-Butylnitrit und nach 10 Minuten 3,4 ml Triäthylamin und 2 g H-Met-Serinol-Trifluoracetat. Nach 4 Stunden bei 0 und 15 Stunden bei Raumtemperatur engt man am Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht wiederholt mit verdünnter HCI und Wasser und dampft die organische Phase ein. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol-Äther und man erhält die Titelverbindung vom Zers.p. 140"; [am20 = -15 (c = 1 in DMF). Analog zu dem Beispiel 1 wurden, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen, auch folgende Polypeptide hergestellt: Beispiel 2 H-Tyr-DAla-Gly-Phe-Met(O)-Serinol CF3COOH [oJ020 = +0,30 (c = 1 in DMF) Beispiel 3 H-Tyr-DAla-Gly-Phe-Met-Asparaginol CF3COOH [sIlD22 = 2,10 (c = (),33 in DMF) Beispiel 4 H-Tyr-DAla-Gly-Phe-Met-Glutaminol CF,COOH []022 = ¯3,() (c = (),4 in DMF) Beispiel 5 H-Tyr-DAla-G Iy-Phe-Met-Threoninol CF3COO H [α]D22 = +4,7 (c = 1 in DMF) Beispiel 6 H-Tyr-DAla-Gly-Phe-Met(O)-Threoninol . CF3COOH [α]D22 = +25,60 (c = 1,07 in CH3COOH 95%) Beispiel 7 H-Tyr-DAla-Gly-Phe-Met(O)-Asparaginol CF3COOH [α]D22 = +12,8 (c = 1,1 in CH3COOH 95%) Beispiel 8 H-Tyr-DAla-Gly-Phe-Met(O)-Glutaminol CF3COOH [α]D 22= = +18,50 (c = 0,93 in CH3COOH 95%)
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Polypeptidderivate der Formel 1 A-B-Gly-D-E-F (I) worin A für einen Rest der Formel EMI1.1 R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 für Wasserstoff oder zusammen mit R1 für eine Äthy- lenbrücke, Z für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Alkinyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl, wobei die HO-Gruppe sich in meta- oder para-Stellung zum EMI1.2 Rest befindet, B für -Gly-, -D-Ala-, -Sar- oder -Pro-, D für -Phe-, -D-Phe-,-Tyr- oder -D-Tyr-, E für -D- oder -L-Methionin oder -D- oder -L-Methioninsulfoxid, F für einen Rest der Formel EMI1.3 worin R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 a) -(CH2)m-CH20H m = O bis 6 EMI1.4 worin R5 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen steht, d) (CH2)nCONH2 n = 1 oder 2 e) (CH2)n-COOR6 worin n für 1 oder 2 und R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen steht, EMI1.5 p = 0 oder 1 EMI1.6 n = 1 oder 2 h) -CH2-CH2-S-CH3 EMI1.7 EMI1.8 bedeuten, stehen, wobei die Reste A und F die Konfiguration der Loder D-Reihe haben können, sowie Säureadditionssalze dieser Polypeptidderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Aminosäuren bzw.der Aminoalkohol in der in der obigen Formel festgelegten Reihenfolge einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft, wobei die Aminosäuren und Peptide aktivierte terminale Carboxylgruppen oder aktivierte a-Aminogruppen enthalten können und nicht an der Reaktion teilnehmende freie funktionelle Gruppen intermediär durch geeignete Schutzgruppen geschützt werden können und gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Polypeptide bzw. Polypeptiddert- vate in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Polypeptide der Formel I zur Herstellung von Komplexen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Polypeptide der Formel I mit komplexbildenden anorganischen Metallverbindungen umsetzt.Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Polypeptidderivate der Formel I A-B-Gly-D-E-F (I) worin A für einen Rest der Formel EMI1.9 R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 für Wasserstoff oder zusammen mit R1 für eine Äthylenbrücke **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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