CH613451A5

CH613451A5 - Process for the preparation of novel tetrahydropyridine and piperidine derivatives

Info

Publication number: CH613451A5
Application number: CH1629577A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Schenker; Raymond Dr Bernasconi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-03-02
Filing date: 1974-02-08
Publication date: 1979-09-28

Description

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinund Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl einen in 3-Stellung durch einen Oxorest substituierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4-12 Kohlenstoff atomen, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyloder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring,

den 1,3-Butadienylen-rest, Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R2, R3, R4 und Rs die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, an eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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in welcher Ria, Reib, Rlc niedere Alkylreste oder Rlb und Rlc auch Wasserstoffatome bedeuten, welche die Gruppe
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zu einem unter die Definition von Rl fallenden, oxosubstituierten Rest ergänzen, addiert.

und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl eine 3-Oxobutylgruppe, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1 Hydroxycycloalkyl-, 1 -Cycloalk- 1 -enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R3 + R4 einen in 4,5-Stellung an kondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, Rs Wasserstoff oder eine Methylgruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine 3-Oxobutylgruppe, R2 und Rs Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren Säureadditionssalze herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-(3-Oxobutyl)-4-(Z-benzofuranyl)-piperi- din und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III Methylvinylketon verwendet.

H. J. Ziegler et al. beschrieben in Chimie therapeutique (Chimica therapeutica) 1971 (3), Seiten 159 bis 166, die Herstellung und pharmakologische Prüfung von 4-(2-Benzofuranyl)- und 2-)2-Benzofuranyl)-pyridinen, wobei auch hydrierte Derivate, nämlich das 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin (Verbindung 9 n) und das 1-Methyl-4benzofuranyl)-piperidin (Verbindung 9 o) hergestellt wurden.

Aus der Tabelle IV der genannten Publikation geht hervor, dass ein Teil der geprüften 4- und 2-(2-Benzofuranyl)-pyridine sowie die Verbindung 9 n eine gewisse neurodepressive Wirksamkeit, ersichtlich aus der Verminderung der motorischen Aktivität der Maus und der Potenzierung der Barbiturat Narkose an der Maus, besitzen, dagegen werden keine Angaben betreffend Wirkungen in für Antidepressiva charakteristischen Tests gemacht. Betreffend die Verbindung 9 o, das 1 Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin, sind keine pharmakolgischen Daten angegeben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyndin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl in 3-Stellung durch einen Oxorest substituierten, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4-12 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine 1 -Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlen

stoffatomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3-Butadienylen-rest, Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.

Durch die Bedingung, dass Ri keine Methylgruppe sein darf, wenn R2, R3, R4 und Rs je ein Wasserstoffatom bedeuten, werden die aus der oben zitierten Literaturstelle bekannten Verbindungen 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl) -1,2,3,6- tetrahydropyridin und 1 -Methyl-4-(2-benzofuranyl) -piperidin von der allgemeinen Formel I ausgeschlossen.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rl insbesondere ein 3-Oxobutylrest.

Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit
14 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.

Der Substituent R3 ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe eine solche mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe. Als niedere
1-Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe enthält R3 vorzugsweise 1-5 bzw. 2-5 Kohlenstoffatome und ist beispiels weise die Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypro- pyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-, 1-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxy- l-methylpropyl- oder 1-Hydroxy-1-äthylbutylgruppe bzw. die
Vinyl-, Prop-1-enyl-, Isopropenyl-, But-1-enyl-, 1-Methylprop-1-enyl- oder 1-Äthylprop-1-enylgruppe.

Als 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die 1-Hydroxycycloheptyl-, 1 -Hydroxycyclooctyl-, Cyclohept- 1 -enyl-, Cyclooct-1- enyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die 1-Hydroxycyclopentyl-, Cyclopent-1-enyl- oder Cyclopentylgruppe und vor allem die 1-Hydroxycyclohexyl-, Cyclohex-1 -enyl- oder Cyclohexylgruppe.

Als Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen R4 kommen beispielsweise die oben als entsprechende Substituenten R3 genannten Reste in Betracht.

Eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe R3 + R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung, während ein ankondensierter Benzolkern R3 + R4 sich in 5,6- oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden kann.

Rs ist als niedere Alkylgruppe beispielsweise eine Äthyl-, Propyl- oder n-Butylgruppe oder insbesondere eine Methylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/ kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der
Ratte bei oraler oder subcutaner Applikation von 2 bis
100 mg/kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.

Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl eine 3-Oxobutylgruppe bedeutet, während R2 eine Methylgruppe oder vorzugsweise Wasserstoff ist und R3, R4, Rs, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben.

Bevorzugt sind aus dieser Gruppe wie auch allgemein solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R3 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in 5-Stellung, und als R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, letztere vorzugsweise neben einer niederen Alkylgruppe R3 in 6-Stellung, oder als R3 + R4 einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, als Rs Wasserstoff oder eine Methylgruppe, und als X und Y eine zusätzliche Bindung oder vorzugsweise Wasserstoff enthalten.

Besonders wichtig sind Verbindungen mit Wasserstoff als Rl und R2, Wasserstoff, Chlor, Brom, der Methyl- oder Methoxygruppe als R3, vorzugsweise in 5-Stellung, Wasserstoff oder, vor allem neben einer Methylgruppe R3, der Methylgruppe als R4, Wasserstoff als Rs, und einer zusätzlichen Bindung oder vorzugsweise Wasserstoff als X und Y.

Die neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R2, R3, R4 und Rs die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, an eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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in welcher R1", Rll', RlC niedere Alkylreste oder Rib und Ri auch Wasserstoffatome bedeuten, welche die Gruppe
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zu einem unter die Definition von Rl fallenden, oxosubstituierten Rest ergänzen, addiert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die Addition von Verbindungen der allgemeinen Formel II an ungesättigte Oxoverbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt beispielsweise in einem inerten organischen Lösung mittel, wie z. B. Benzol, bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III bedeutet vorzugsweise mindestens eines der Symbole Rib und RlC Wasserstoff; durch gute Reaktionsfähigkeit und leichte Herstellbarkeit zeichnen sich solche Verbindungen aus, in denen beide Symbole Wasserstoff bedeuten.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI
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in welcher R2, R3, R4 und Rs die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, herstellen. Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin sowie das 2-(2-Benzofuranyl)-6-methylpyridin und weitere im Pyridinring methylsubstituierte oder im Benzolring durch Chlor oder Methyl substituierte Analoge und ihre Hydrochloride bereits in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 (vgl. auch französ. Patentschrift Nr. 5337 M, USA-Patentschrift 3 470 192) beschrieben. Das in der schweiz. Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J. Org.

Chem. 21, 1039 1041 956)j mit 4-Picolin, 2-Picolin oder geeigneten Dime- thylpyridinen in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4- oder 2-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1 ,2-Dibrom-2-(4- oder 2-pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV cyclisieren lassen.

Gemäss einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr.

501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit gegebenenfalls methylsubstituiertem Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden C-acylierten (o-Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyndin cyclisiert. In dieser Reaktionsfolge können auch andere, durch Niederalkylgruppen substituierte Isonicotinsäure-niederalkylester eingesetzt werden.

Es wurde nun eine weitere Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem gegebenenfalls 3-niederalkylierten 4-(Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)-pyridin oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel IV,
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umsetzt, in welchen R2, R3, R4 und Rsdie unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,

und diesen Äther durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind mit Ausnahme der in den obengenannten schweizerischen Patentschriften beschriebenen Vertreter neue Stoffe.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit 4- oder 2-(Chlormethyl)- oder 4- oder 2-(Brommethyl)pyridinen kann z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500, vorzugsweise bei ca.

70-100o durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z. B. durch Erhitzen der isolierten aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel VI auf Temperaturen zwischen ca. 240 und 3200 vollzogen. Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken kann.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden entweder direkt zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II hydriert, oder zunächst mit Methyl-, Allyl- oder Benzylhalogeniden zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
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umgesetzt, in welcher Rle die Methyl-, Allyl- oder Benzylgruppe und Hal ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Jod, bedeutet, während R2, R3, R4 und Rs die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden mittels Natrium- oder Kaliumborhydrid partiell zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
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in welcher Rle die unter der Formel VII und R2, R3, R4 und Rs die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen Rie eine Benzylgruppe ist, können durch Hydrierung unter gleichzeitiger hydrogenolytischer Abspaltung der Benzylgruppe direkt in Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II übergeführt werden. Bei der analogen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen Rle eine Methylgruppe ist, werden die entsprechenden Verbindungen mit einer Methylgruppe als Rl erhalten, aus denen man durch Abspaltung der Methylgruppe in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung der betreffenden Verbindungen mit Chlorameisensäureniederalkylester oder mit Bromcyan und anschliessende hydrolytische Abspaltung der an der Stelle der Methylgruppe eingetretenen Niederalkoxycarbonyl- bzw.

Cyanogruppe Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II herstellt, in denen X und Y Wasserstoffatome bedeuten.

Analog kann man durch direkte Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen Rio eine Allyl-, Benzyloder vorzugsweise ebenfalls eine Methylgruppe ist, mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder Bromcyan und anschliessende hydrolytische Abspaltung der Niederalkoxycarbonylbzw. Cyanogruppe Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhalten, in denen X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.

Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60"C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35"C, eingehalten wird.

Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, VII und VIII kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100ob und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel VIII geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII und insbesondere solchen der allgemeinen Formel IV.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.

Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.

Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freiegsetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 6,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin und 6,0 g Methylvinylketon in 100 ml Benzol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft (Badtemperatur maximal 45. Der Eindampfrückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt und das entstandene 1-(3-Oxo butyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid([2-[4-(2 B enzofuranyl)-piperidino]-äthyl]-methyl-ketonhydrochlorid) abfiltriert. Es schmilzt bei 184-1860C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(2-Benzofuranyl)pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 146,4 g Salicylaldehyd, 196,8 g 4-(Chlormethyl)-pyridinhydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 3 Litern Dimethylformamid unter Rühren 15 Stunden auf 80-900 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 Liter 2-n. Natriumhydroxid und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe o-[(4-Pyridyl)-methoxyj-benzaldehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.

b) 290 g o-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd werden 30 Minuten bei 300O unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4 (2-Benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132-133".

c) 81,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin werden in 1,5 Liter Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10,0 g Palladium-Kohle (5 %mg) bei einer Temperatur zwischen 70 bis 80 " und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden sind 25,8 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 122" bis 129 und 0,10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 228-2300.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinund Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I EMI1.1 in welcher Rl einen in 3-Stellung durch einen Oxorest substituierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4-12 Kohlenstoff atomen, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyloder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring,

den 1,3-Butadienylen-rest, Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI1.2 in welcher R2, R3, R4 und Rs die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, an eine Verbindung der allgemeinen Formel III EMI1.3 in welcher Ria, Reib, Rlc niedere Alkylreste oder Rlb und Rlc auch Wasserstoffatome bedeuten, welche die Gruppe EMI1.4 zu einem unter die Definition von Rl fallenden, oxosubstituierten Rest ergänzen, addiert.

und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl eine 3-Oxobutylgruppe, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1 Hydroxycycloalkyl-, 1 -Cycloalk- 1 -enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R3 + R4 einen in 4,5-Stellung an kondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, Rs Wasserstoff oder eine Methylgruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine 3-Oxobutylgruppe, R2 und Rs Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren Säureadditionssalze herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-(3-Oxobutyl)-4-(Z-benzofuranyl)-piperi- din und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III Methylvinylketon verwendet.

H. J. Ziegler et al. beschrieben in Chimie therapeutique (Chimica therapeutica) 1971 (3), Seiten 159 bis 166, die Herstellung und pharmakologische Prüfung von 4-(2-Benzofuranyl)- und 2-)2-Benzofuranyl)-pyridinen, wobei auch hydrierte Derivate, nämlich das 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin (Verbindung 9 n) und das 1-Methyl-4benzofuranyl)-piperidin (Verbindung 9 o) hergestellt wurden.

Aus der Tabelle IV der genannten Publikation geht hervor, dass ein Teil der geprüften 4- und 2-(2-Benzofuranyl)-pyridine sowie die Verbindung 9 n eine gewisse neurodepressive Wirksamkeit, ersichtlich aus der Verminderung der motorischen Aktivität der Maus und der Potenzierung der Barbiturat Narkose an der Maus, besitzen, dagegen werden keine Angaben betreffend Wirkungen in für Antidepressiva charakteristischen Tests gemacht. Betreffend die Verbindung 9 o, das 1 Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin, sind keine pharmakolgischen Daten angegeben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyndin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I EMI1.5 in welcher Rl in 3-Stellung durch einen Oxorest substituierten, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4-12 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine 1 -Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlen **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.