CH593931A5 - 4,5-Cis-didehydro-16,16-dimethyl-prostaglandin derivs - prepd by reacting Wittig reagents with lactol precursors - Google Patents

Description

  
 



   Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
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 oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin   R7    einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 1 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit Ausnahme des n-Pentylrests, darstellt und   -    die Bindung der Hydroxylgruppe in a- oder   ss-Konfiguration    bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) einen optisch aktiven Äther der Formel
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 oder einen racemischen Äther entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild,

   worin   RG    einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und THP den Tetrahydropyranylrest darstellen und   -   die Bindung des O-Tetrahydropyranylrests in   a-    oder   ,8-Konfiguration    bezeichnet, herstellt durch Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
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 oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin THP, Rx und   -   die obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkoxymethylentriphenylphosphoran der Formel    R GOCH    =   P(CGH5)3    worin R,

   die obige Bedeutung besitzt,  (2) den in Stufe 1 gebildeten Äther hydrolytisch in ein optisch aktives Lactol der Formel
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 oder ein racemisches Lactol entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild überführt und  (3) das in Stufe 2 gebildete Lactol mit einem Carboxypropylentriphenylphosphoran der Formel    (CGH5)sP    =   CH(CH2),COOH    umsetzt.



   Bei der weiteren Entwicklung der Prostaglandinderivate hat sich inzwischen herausgestellt, dass insbesondere der neue Methylester von   4,5-cis-Didehydro-16,16-dimethyl-PGF1α    und die entsprechende freie Säure in bezug auf ihre pharmakologischen Eigenschaften von besonderer Bedeutung sind.



  Die pharmakologischen Eigenschaften sowie auch die Verwendungsmöglichkeiten werden im Hauptpatent ausführlich beschrieben.



   Es wurde nun weiter gefunden, dass die oben genannte Verbindung nach dem Verfahren gemäss Hauptpatent hergestellt werden kann; erfindungsgemäss setzt man in Stufe (3) des Verfahrens gemäss Hauptpatent   3z,      Sz-Dihydroxy-      -2h-(3      sc-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-    1 -octenyl)-1   oc-cyclopen-      tanpropionaldehyd-8-lactol    der Formel
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 mit einer Verbindung der Formel   (C,;Hs) BPCH(CH2)2COOH    um und überführt die erhaltene Säure gegebenenfalls mit Diazomethan in ihren Methylester.



   Die Herstellung der Ausgangsprodukte kann analog Haupt.



  patent erfolgen.



   Im folgenden Beispiel wurden die Infrarotabsorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Atlas CH-4 mit einer TO-4 Quelle (Ionisationsspannung 70 ev) aufgenommen. Die NMR Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60 in Deuterochloroformlösung aufgenommen, mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts).



   Präparat   1      
3α,5α-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1 -octe- nyl)-1α-cyclopentanproponaldehyd-α-lactol   
I. Bezugnahme auf Reaktionsschema B des Hauptpatentes.



  Das Ausgangsmaterial der Formel XXXVI, worin   R      l,l-Di-    methylpentyl bedeutet, kann erhalten werden, indem man als Ausgangsmaterial die optische aktive Verbindung der Formel XXVII einsetzt. Das auf diese Weise erhaltene Dimethyl   -2-oxo-3 ,3-dimethyl-heptylphosphonat    wird verwendet, um das entsprechende Produkt der Formel XXXII zu erhalten: Anschliessend stellt man die Verbindung der Formel XXXVI her, nämlich   3α,5α-Dihydroxy-2ss-(3α-hYdroxy-4,4-dimethyl-    -trans- 1   -octenyl)- 1 rj..cyclopentanacetaldehyd.y.lactol      3 ,3'-bis-      -(Tetrahydropyranyl)- ther,    in welcher Formel   Rs    den 1,1 -Dimethylpentylrest bedeutet.



   Eine Mischung, die aus 2,77 g 59%-igem Natriumhydrid und 40 ml Dimethylsulfoxyd besteht, wird etwa 2 Stunden  lang auf eine Temperatur von 65 bis   70"C    erhitzt und anschliessend auf eine Temperatur von etwa   15"C    abgekühlt.



  Zu der klaren Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, die auf diese Weise erhalten wurde, gibt man unter heftigem Rühren 23,8 g   Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid.   



  Nach etwa 10 Minuten, indem man kühlt, gibt man 15 g des weiter oben erwähnten Lactols (Verbindung Nr. XXXVI) in 30 ml Dimethylsulfoxyd hinzu, wobei die Zugabe tropfenweise geschieht und man zulässt, dass sich die Mischung auf eine Temperatur von etwa 250C erwärmt. während man etwa 16 Stunden lang rührt. Nach dem Abkühlen ergibt diese Mischung etwa 10 g an Nebenprodukten, die mit Diäthyläther gewaschen werden und welche man dann abfiltriert. Anschliessend wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein ölartiges Produkt erhält. Dieses öl wird anschliessend der Chromatographie unter Verwendung von Silicagel unterworfen, und man eluiert mit Aceton- Skellysolve B  (15-85).

  Diejenigen Fraktionen, in welchen durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden konnte, dass sie Zwischenverbindungen der Formel XXXVII enthalten, werden vereinigt und konzentriert, wobei man dann den Enol-Äther erhält.



   II. Die entstandene Zwischenverbindung der Formel XXXVII wird dann stufenweise in die im Titel erwähnte Verbindung der Formel XXXVIII umgewandelt, wobei das Verfahren nachfolgend beschrieben ist.   9.91    g des Enol-Äthers behandelt man in 500 ml Methanol mit 200 ml einer Pufferlösung, die einen pH-Wert von 2 aufweist, wobei man dann anschliessend den Methyläther des Lactols der Formel XXXVIII isoliert. Für diese Zwecke wird das Methanol teilweise entfernt, man gibt Kochsalzlösung hinzu und extrahiert die erhaltene Mischung mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden gewaschen, getrocknet und zu einem öl konzentriert, dessen Menge 6,72 g beträgt.



   Die im Titel genannte Verbindung wird erhalten, indem man den weiter oben genannten Methyläther, der sich in 250 ml Tetrahydrofuran befindet, mit 125 ml einer Pufferlösung, die einen pH-Wert von 1,0 aufweist, bei einer Temperatur von etwa   25"C    behandelt. Wenn die Reaktion vollständig ist, was durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden kann, etwa 27 Stunden, gibt man Kochsalzlösung und festes Natriumchlorid zu der Reaktionsmischung. Die organische Schicht wird gewaschen. getrocknet und konzentriert, wobei man 6,0 g des Lactols der Formel XXXVIII erhält. Die erhaltene Verbindung weist NMR-Peaks bei 5,55 und 0,89   8,    sowie Ergebnisse der Infrarotabsorption bei 3380, 1665 und 975 cm-l auf.



   Beispiel I
Aus 156,8 g Triphenylphosphin und 100 g 4-Brombuttersäure in 125 ml Methanol wird unter 18-stündigem Kochen am   Rüdcfluss    die Verbindung 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid dargestellt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus   xthanol/Acetoni-      tril/ < ther    umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 150 g, Schmelzpunkt   247-249 CC.   



   10,6 g des obigen Phosphoniumbromids werden zu Natriummethylsulfinylcarbanid (dargestellt aus 2,08 g Natriumhydrid [57%] und 30 ml Dimethylsulfoxyd) zugegeben und das resultierende   Wittig-Reagens    wird mit 0,5029 des Lactols von Präparat 1 in 20 ml Dimethylsulfoxyd vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Äthylacetat/isomeren Hexanen (3:1).

  Die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und man erhält 0,856 g des   4,5-cis-Didehydro-16,16-dimethyl-PGF,,    in Form eines öls.

 

   Beispiel 2
0,717 g des nach Beispiel 1 erhaltenen sauren Produktes werden in Dichlormethan-Äthyläther mit Diazomethan umgesetzt. Man konzentriert die erhaltene Reaktionsmischung, und der Rückstand wird der Chromatographie an Silicagel unterworfen, wobei man dann mit Aceton-Dichlormethan (1:1) eluiert. Man erhält dabei 0,721 g des Methylesters der im Beispiel 1 genannten Verbindung, die die folgenden Massenspektral-Peaks aufweist (für das Trimethylsilyl-Derivat) bei 581, 522, 513, 423 und 217): die Infrarot-Absorption liegt bei   3380,.1740    und 970   cm-l;    und NMR-Peaks bei 5,43, 4,393,60, 3,67, 2,34 und 0,88   6.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren gemäss Hauptpatent zur Herstellung von 4,5 -cis-Didehydro-16,16-dimethyl-PGFla der Formel EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (3) 30, 5sc-Dihy- droxy-2-(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l -octenyl)-l.a-cyclo- pentanpropionaldehyd-8-lacton der Formel EMI2.2 mit der Verbindung der Formel (C,;H5)3P = CH-(CH2)2COOH UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit Diazomethan in ihren Methylester überführt.