Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclopentanderivaten der Formel
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worin R1 die Gruppe -(CH2),-X bedeutet, in der X Carboxyl oder ein funktionelles Derivat davon, Halogen oder Hydroxyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 7, yl Formyl, Carboxyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyano, Z1 Carboxyl bedeutet.
Die Cyclopentanderivate der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten, z. B. von Prostaglandinen, welche eine pharmakologisch vielseitige Anwendungsmöglichkeit erlauben, z. B. als Mittel zur Erniedri- gung des Blutdruckes, Stimulans für erschlaffte Muskeln, Inhibitoren der Magensekretion, Herabsetzung der Klebrigkeit von Thrombozyten oder Verhinderung von Thrombosebildung, und deshalb auf medizinischem und pharmakologischem Gebiet starke Beachtung finden.
Es wurde festgestellt, dass diese wertvollen Prostaglandine und deren Homologe industriell mit Vorteil aus den Cyclo pentanderivaten der Formel I hergestellt werden können, z. B. nach folgendem Reaktionsschema:
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<tb> RdO <SEP> ChO
<tb> <SEP> Wittig
<tb> <SEP> / <SEP> I <SEP> )
<tb> <SEP> 3 <SEP> Reaktion
<tb> R2o <SEP> 20 <SEP> K2-COOlii3
<tb> <SEP> 2 <SEP> 0
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> 5H11 <SEP> Reduktion
<tb> <SEP> (0 <SEP> 26
<tb> <SEP> R2 <SEP> R <SEP> ) <SEP> -00R3
<tb> <SEP> K <SEP> OH
<tb> <SEP> S <SEP> l < X <SEP> C5H13
<tb> <SEP> CHii
<tb> <SEP> RO <SEP> (CM2) <SEP> 6-000R3
<tb> (Prostaglandin-F1;
R2 und R3 = H)
Prostaglandin-F2 kann auch aus dem Cyclopentanderivat der Formel I, worin X Halogen oder Hydroxy, n = 2, Y' Formyl, Cl < 4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyano und Z1 Acetoxy oder Hydroxy bedeutet, hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclopentanderivaten der Formel list nun dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R1H=CH-Y1 mit Cyclopentadien zu einem Bicycloheptenderivat der Formel
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umsetzt, das erhaltene Bicyclohepten unter Aufspaltung der Doppelbindung oxydiert.
Die bevorzugten Beispiele für die Gruppe R1 sind: 1substituiertes Methyl, 2-substituiertes Äthyl, 5-substituiertes Pentyl, 6-substituiertes Hexyl und 7-substituiertes Heptyl.
1. Verfahrensstufe
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Die erhaltenen Verbindungen der Formel II sind grösstenteils neu. Die Umsetzung erfolgt gemäss der Diels-Alder Reaktion. Dabei kann man wie folgt verfahren: Man mischt die Reaktionsteilnehmer direkt, oder man bringt sie in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Propanol, Essigsäure oder Methylenchlorid, zur Umsetzung, zweckmässig unter Erhitzung. Das Mengenverhältnis der Komponenten spielt bei der Umsetzung keine Rolle. Die Abtrennung des gebildeten Bicycloheptens aus dem Reaktionsgemisch kann nach bekannten Verfahren erfolgen sowie die Reinigung des Produktes z. B. durch Chromatographie und Destillation.
Es tritt, wie angenommen wird, in vier verschiedenen stereoisomeren Formen auf (Diastereomeren). Dieser Stereoisomerismus beschränkt sich allerdings nur auf den geometrischen Isomerismus - trans und cis - des Ausgangsstoffes der Formel III. Die Stereoisomeren können gewünschtenfalls z. B.
durch Säulen-Chromatographie oder Gas-Chromatographie getrennt werden.
Der Ausgangsstoff der Formel III ist neu und kann nach verschiedenen Methoden synthetisiert werden, z. B. wie folgt:
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<tb> <SEP> Wittigsche <SEP> Reaktion
<tb> 1. <SEP> Rl-CHO <SEP> Wittigsche <SEP> Reaktion <SEP> ç <SEP> III <SEP> III
<tb> <SEP> oder <SEP> Kondensation <SEP> nach
<tb> <SEP> Knövenagel
<tb> 2. <SEP> R1-C=-C-Y1 <SEP> partielle <SEP> III
<tb> <SEP> Hydrierung
<tb> 2. Verfahrensstufe
Die Bildung der neuen Cyclopentanderivate der Formel Ia erfolt durch Oxydation der in der ersten Stufe erhaltenen Bicycloheptene der Formel II, z. B. mit Ozon, unter Aufspaltung der Doppelbindung. Dies kann auf verschiedene Art und Weise durchgeführt werden. Die Art der Gruppe Z21, wie sie weiter oben angegeben ist, hängt von der Methode der Nachbehandlung ab.
Wenn zur Oxydation Ozon verwendet wird, dann richtet sich die Nachbehandlung auf diejenige des Azonids. Wenn letztere aus einer Hydrolyse oder einem thermischen Abbau besteht, so bildet die Gruppe Z1 des Produktes eine Formyl- oder Carboxylgruppe. Beim oxydativen Abbau wird die Gruppe Z' im Produkt in eine Carboxylgruppe übergeführt. Reduktiver Abbau führt hingegen für Z zu einer Formyl- oder Hydroxymethylgruppe.
Die Oxydation des Bicycloheptenderivates II mit Ozon erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Petroläther, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin, Nitromethan, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Essigsäure, Methylacetat oder Äthylacetat. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, doch wird Raumtemperatur oder eine niedrigere Temperatur bevorzugt. Das Ozon kann in stöchiometrischer Menge verwendet werden. Im allgemeinen ist es von Vorteil, das Ozon durch das Reaktionsgemisch perlen zu lassen, bis der Ausgangsstoff völlig aufgezehrt ist.
Die anschliessende Zersetzung des erhaltenen Ozonides kann durch direktes Erhitzen oder durch Erhitzen in Wasser oder einem inerten Lösungsmittel auf die gewünschte Temperatur erfolgen.
Die oxydative Spaltung des Ozonides kann z. B. in Gegenwart einer Mangan- oder Chromverbindung erfolgen, oder in Gegenwart von Salpetersäure, oder durch Behandeln mit einer Mischung von Wasserstoffperoxyd und einer organischen Säure, z. B. Essigsäure oder Ameisensäure, oder mit Wasserstoffperoxyd allein.
Die reduktive Zersetzung des Ozonids kann z. B. mit Schwefeldioxyd oder einem Sulfit, mit Zinkpulver und Essigsäure, durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Platin-Palladium-Katalysators usw., erfolgen. Man kann dazu auch ein Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminium-hydrid oder Natriumborhydrid, verwenden.
Zu dieser oxydativen Aufspaltung kann auch ein von Ozon verschiedenes Oxydationsmittel verwendet werden. Ferner kann die Oxydation des Bicycloheptens II zum entsprechenden Cyclopentan ohne Isolierung irgendeines dabei gebildeten Zwischenproduktes mit einem ziemlich starken Oxydationsmittel, z. B. Kaliumpermanganat, erfolgen.
Die Aufspaltung der Doppelbindung der Verbindung II kann auch in zwei Stufen erfolgen, nämlich 1. Oxydation zu vic. Glykol und 2. hierauf erfolgt erst die Oxydation unter Aufspaltung der C-C-Doppelbindung. Zur Durchführung der 1. Oxydationsstufe eignet sich z. B. Osmiumtetroxyd oder eine Persäure. Die zweite Oxydationsstufe erfolgt vorzugsweise mit Perjodsäure oder einem Metallsalz davon, ferner mit Bleitetracetat, einer Manganverbindung oder Chromverbindung. Man kann dazu auch eine Kombination von Osmiumtetroxyd-Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat-Natriumperjodat verwenden.
Das erhaltene Oxydationsprodukt kann hierauf abgetrennt und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Destillation und Chromatographie.
Dieses Produkt kann im ganzen 8 Stereoisomere (Diastereomere) auf Grund von 4 asymmetrischen Kohlenstoffatomen umfassen. Entsprechend der Reaktionsweise bilden zwei Z1-Gruppen eine cis-Konfiguration, während die Struktur der Gruppen R1 und yl auf die Konfiguration des Ausgangsstoffes der Formel II beschränkt bleibt. Durch geeignete Wahl des Ausgangsstoffes kann daher eine Stereoselektivität des Produktes erreicht werden.
Die folgenden Beispiele 1 bis 12 beziehen sich auf den
1. Verfahrensschritt; die Beispiele 13 bis 23 bezeiehen sich auf den 2. Verfahrensschritt.
Beispiel 1
3,0 g 9-Carboäthoxy-2-trans-nonenal und 10 g Cyclopentadien wurden mit 5 ml Toluol verdünnt, und die Lösung während 7 Stunden bei etwa 1200 C in einem Autoklav erhitzt. Es wurde eine ölige Substanz abgetrennt und diese über Silicagel chromatographiert. Es wurden 0,5 g Bicyclo (2,2,1 1)-hept-5-en-3-endo-(6-carboäthoxyhexyl)-2-exo- carboxaldehyd und 0,4 g Bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en-3-exo (6'-carboäthoxyhexyl)-2-endo-carboxaldehyd erhalten. Ferner wurden 1,8 g unverändertes Nonenalderivat wiedergewonnen.
Die öligen Produkte zeigten folgende Eigenschaften:
Das 2-Exo-carboxaldehydderivat zeigte eine Infrarotabsorption (Filmmethode) bei 2810, 2720, 1735, 1720, 1240 und 1170 cml. Kernmagnetische Resonanz (60 Mc Einheiten Teile pro Million (ppm) aus TMS (in Cd14): Das Aldehyd-Proton erschien bei 9,7 als Doublet (Kupplungskonstante J= 2 cps).
Das 2-Endo-carboxaldehydderivat zeigte eine Infrarotabsorption bei 2820, 2720, 1735, 1720, 1240, 1170 cml.
Kernmagnetische Resonanz (in CCL, Einheit ö-Wert, ppm aus TMS): Das Alddehydproton erschien bei 9,3 als Doublet (J=3 cps).
Beispiel 2
2,1 g 9-Carboäthoxy-2-cis-nonenal und 1,4 g Cyclopentadien wurden in 15 ml Toluol gelöst und die Lösung während 4 Stunden bei ca. 1300 C in einem Autoklav erhitzt.
Durch Chromatographie über Silicagel wurde eine ölige Substanz der Formel Bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en-3-(6'-carbo äthoxyhexyl)-2-carboxaldehyd gewonnen. Es wurden auch 1,3 g unverändertes Nonenalderivat zurückgewonnen.
Infrarotabsorption des Produktes (Filmmethode) bei: 2820, 2720, 1735, 1720, 1240, 1170 cml.
Beispiel 3
Das nach Beispiel 1 erhaltene Bicyclohepten-(2-exo-carboxaldehyd)-derivat wurde in kaltem wässrigem Natriumhydroxyd gelöst, um die Estergruppe der Seitenkette abzuspalten, dann die freie Säure mit einer Säure gefällt und gereinigt.
Es wurde Bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en-3-(6' carboxyhexyl) -2- carboxaldehyd erhalten. Deren Hauptkomponente war ein Aldehydderivat mit einer sterischen Konfiguration, die bei der kernmagnetischen Resonanz das Aldehydproton bei 9,7 (in CDCls) als Doublet (J = 2cps) erscheinen liess.
Beispiel 4
Eine gerührte Lösung von 0,5 g 9-Carboxy-2-trans-nonenal, 1 g Cyclopentadien in 3 ml Xylol wurde bei 130"C während 7 Stunden in einem Autoklav erhitzt.
Aus dem Reaktionsgemisch wurde eine sauer reagierende Substanz gewonnen, welche hierauf durch Behandlung mit Diazomethan in ihren Methylester übergeführt wurde. Nach Reinigung durch Chromatographie wurde ca. 0,1 g Bicyclo (2,2,1)-hept-5-en-3-(6'-carbomethoxyhexyl)-2-carboxal- dehyd erhalten, welcher dem Methylester der im Beispiel 3 erhaltenen Verbindung entspricht.
Beispiel 5
0,3 g Äthyl-9-carboäthoxy-2-trans-noneat-(diäthyl)octen-1,8-dicarboxylat und 2 g Cyclopentadien wurden in 15 ml Toluol gelöst und die Lösung bei 120 C während 7 Stunden in einem Autoklav erhitzt.
Das Produkt wurde wie beschrieben behandelt und die erhaltene rohe ölige Substanz über Silicagel chromatographiert. Man erhielt 0,1 g Äthyl-bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en- 3-(6'-carboäthoxyhexyl)-2-carboxylat. Infrarotabsorption: 1735, 1240, 1170 cm-l.
In der kernmagnetischen Resonanz (in CCL) erschien ein Multiplet entsprechend den olefinischen Protonen bei 6,2 und ein Multiplet gemäss dem Methinproton bei 2,85 und 3,0.
Es wurden 0,5 g unveränderte Nonensäureäthylester zurückgewonnen.
Beispiel 6
2 g 10-Carboäthoxy-2-trans-decenonitril und 4 g Cyclopentadien wurden in 10 ml Toluol gelöst und die Lösung bei 1200 C während 7 Stunden in einem Autoklav erhitzt.
Die erhaltene rohe ölige Substanz wurde über Silicagel chromatographiert, wobei man 1,5 g Bicyclo-(2,2, 1)-hept-5- en-3-(7'-carboäthoxyheptyl)-2-carbonitril erhielt: Infrarotabsorption bei 2230, 1740, 1240, 1170 cm-t. In der kernmagnetischen Resonanz (in CCL) erschien ein Multiplet, basiert auf den olefinischen Protonen, bei 6,1 und ein Multiplet (Methinproton) bei 2,9 und 3,1.
Es wurden 0,5 g unverändertes Decanonitril zurückgewonnen.
Beispiel 7
12 g 9-Carboäthoxy-2-trans-nonenonitril und 35 g Cyclopentadien wurden während 7 Stunden in einem Autoklav auf etwa 150 C erhitzt. Die erhaltene rohe ölige Substanz wurde über Silicagel chromatographiert und ergab 6,9 g Bicyclo (2,2,1) -hept-5-en-3-endo-(6'-carboäthoxyhexyl)-2-exo- carbonitril und 1,8 g Bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en-3-exo-(carbo äthoxyhexyl)-2-endo-carbonitril. Es wurden ferner 2,7 g unverändertes Nonenonitril zurückgewonnen.
2-Exo-carbonitrilderivat: Infrarotabsorption: 2250, 1735, 1245, 1180 cml. Kernmagnetische Resonanz (in Cis4): 6,1-6,3 (Multiplet), 2H, (olefinische Protonen), 3,1 (Multiplet, H, Methinproton in 1-Stellung), 2,9 (Multiplet, H, Methinproton in 4-Stellung).
2-Endo-carbonitrilderivat: Infrarotabsorption bei 2250, 1735, 1245, 1180 cnit. Kemmagnetische Resonanz (in CCL): 6,4 (doppeltes Doublet, H, olefinisches Proton in 6-Stellung), 3,1 (Multiplet, H, Methinproton in 1-Stellung), 2,6 (Multiplet, H, Methinproton in 4-Stellung).
Beispiel 8
0,5 g 9-Chlorcarbonyl-2-trans-nonylsäurechlorid und 1 g Cyclopentadien wurden in 10 ml Toluol gelöst und die Lösung während 5 Stunden bei 80" C in einem Autoklav erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in eine wässrige Lösung von Na triumcarbonat gegossen und daraus ca. 0,4 g einer sauren Substanz gewonnen, die Bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en-3-(6'carboxyhexyl)-2-carbonsäure enthielt. Diese wurde mit Diazomethan umgesetzt und der so erhaltene Methylester über Silicagel chromatographiert. Das erhaltene Methylbicyclo (2,2, 1)-hept-5-en-3-(6'-carbomethoxyhexyl)-2-carboxylat zeigte eine Infrarotabsorption bei 1735, 1240 und 1170 cm1.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum (in CCI4) erschien eine Multiplet bei etwa 6,2, basiert auf olefinischen Protonen.
Beispiel 9
10,9 g 5-Chlor-2-trans-pentonitril und 83 g Cyclopentadien wurden bei ca. 155 C während 4 Stunden in einem Autoklav erhitzt. Die dabei gebildete rohe ölige Substanz wurde über Silicagel chromatographiert. Es wurden 9,6 c Bicyclo-(2,2, 1)-hept-5-en-3-endo-(2'-chloräthyl)-2-exo- carbonitril und 3,2 g Bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en-3-exo-(2'- chloräthyl)-2-endo-carbonitril erhalten.
Infrarotabsorption des 2-Exo-carbonitrilderivates (Filmmethode) bei 3080, 2250, 1450, 1435, 1340, 1280 cm-t.
Kernmagnetische Resonanz (in CCL) 6,15 (Multiplet, 2H, olefinische Protonen); 3,15 (Multiplet, H, Methin-Proton in
1-Stellung); 3,0 (Multiplet, H, Methin-Proton in 4-Stellung); 3,55 (Triplet ähnlich, 2H, Methylen-Protonen dem Chlor benachbart).
Infrarotabsorption des 2-Endo-carbonitrilderivates bei 3080, 2250, 1450, 1435, 1340, 1280 cm". Kernmagnetische Resonanz (in CCL): 6,45 (doppeltes Doublet, H, olefinisches Proton in 5-Stellung; 6,2 (doppeltes Doublet, H, olefinisches Proton in 6-Stellung); 3,15 (Multiplet, H, Methin Proton in 1-Stellung); 2,7 (Multiplet, H, Methin-Proton in 4-Stellung; 3,6 (Triplet, 2H, Methylen-Proton dem Chlor benachbart).
Beispiel 10
1,4 g Methyl-5-chlor-2-trans-pentenoat und 5 g Cyclopentadien wurden während 5 Stunden bei etwa 145" C erhitzt.
Die dabei erhaltene rohe ölige Substanz wurde über Silicagel chromatographiert. Man erhielt 0,85 g Methyl-bicyclo (2,2,1) -hept-5-en-3 -endo-(2'-chloräthyl) -2-exo-carbonylat und 0,55 g Methyl-bicyclo-(2,2, l)-hept-5-en-3-exo-(2'- chloräthyl) -2-endo-carboxylat.
Infrarotabsorption des 2-Exo-carboxylderivates (stets Filmmethode) bei 3040, 1730, 1420, 1320, 1260, 1190, 1160 cm-t. Kemmagnetische Resonanz (in Cd14): 6,15 (Multiplet, 2H, olefinische Protonen); (Singlet, 3H, Methylester-Protonen); 3,5 (Triplet, 2H, Methylen-Protonen, dem Chlor benachbart); 2,95 (Multiplet, 2H, zwei Methinprotonen in 1- und 4-Stellung).
Infrarotabsorption des 2-Endo-carboxylderivates bei 3040, 1730, 1420, 1320, 1260, 1190, 1160 cml. Kernmagnetische Resonanz (in CCL): 6,25 (doppeltes Doublet, H, olefinisches Proton in 5-Stellung); 6,0 (doppeltes Double, H, olefinisches Proton in 6-Stellung); 3,60 (Singlet, 3H, Methylester-Protonen); 3,58 (Triplet, 2H, Methylen-Protonen dem Chlor be nachbart); 3,15 (Multiplet, H, Methinproton in 1-Stellung); 2,60 (Multiplet, 4, Methinproton in 4-Stellung).
Beispiel 11
0,3 g 5-Chlor-2-trans-pentencarbonsäure und 3,0 g Cyclopentadien wurden während 5 Stunden auf 140 C erhitzt. Aus daraus gewonnenem saurem Material wurden 0,3 g einer isomeren Mischung von Bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en-3-(2'chloräthyl)-2-carbonsäure abgetrennt. Infrarotabsorption bei 3200-2600, 1730, 1420, 1330, 1320, 1290, 1270, 1260.
Beispiel 12
0,2 g 5-Hydroxy-2-trans-pentenonitril und 2,0 g Cyclopentadien wurden während 5 Stunden auf ca. 1500 C erhitzt.
Man arbeitete das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 9 auf und erhielt 0,1 g einer isomeren Mischung von Bicyclo-(2,2,1) hept-5-en-3-(2'-hydroxyäthyl)-2-carbonitril.
Beispiel 13
3,1 g Bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en-3-endo-(6'-carboäthoxy- hexyl)-2-exo-carbonitril wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und Ozon bei -40" C durch die Lösung geperlt, bis das Ausgangsmaterial vollständig aufgebraucht war.
Die das Ozonid enthaltende Reaktionsmischung wurde tropfenweise einer gerührten Mischung von 18 ml Ameisensäure und 18 ml einer 30%gen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxyd, die auf 40 " C erwärmt war, beigefügt, und gleichzeitig das Methylenchlorid abdestilliert. Man rührte weiter während 30 Minuten unter Erhitzung auf 60-70 C. Nach Zusatz von 100 ml Äthylacetat wurde eine saure Substanz mittels wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und auf übliche Weise aus dem Extrat 3,1 g 2-(6'-Carbonäthoxyhexyl)3,5-dicarboxy-cyclopentan-carbonitril in Form einer öligen Substanz abgetrennt.
Die Carboxylgruppen der Substanz befanden sich in 3 und 5-Stellung und die Carboäthoxyhexylgruppe in 2-Stellung, alle in cis-Stellung zueinander, während die Carbonitrilgruppe in 1-Stellung in trans-Stellung dazu war.
Infrarotabsorption des Produktes bei 3200-2650, 2250,
1735, 1710, 1180 cm1. Es wurde hierauf durch Behandlung mit Diazomethan in ein 3,5-Dicarbomethoxyderivat überge führt, das folgende Eigenschaften aufwies:
Infrarotabsorption bei 1735, 2250, 1260, 1170. Kern magnetische Resonanz (in Cd14): 4,08 (2H, Quartet-Signal);
Methylester-Singlet-Signal bei 3,7 und 3,8. Das Methin-Proton in 3- und 5-Stellung erschien als Multiplet bei etwa 3,0.
Beispiel 14
1,7 g Bicyclo-(2,2, 1)-hept-5-en-3-endo-(6'-carboäthoxy- hexyl)-2-exo-carbonitril wurden in 40 ml Äthanol gelöst und bei -40" C mit Ozon behandelt. Es wurden weitere 90 ml Äthanol zugefügt. Bei -100 C wurden 1,5 g Natriumborhydrid zugesetzt und die Lösung während 30 Minuten gerührt, dann bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten. Es wurde Aceton beigefügt, um den Überschuss an Borhydrid zu zerstören. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und hierauf eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid addiert, um die gebildeten Komplex-Verbindung zu zerstören. Die sich dabei abschei dende Ölphase wurde mit Äthylacetat extrahiert und wie üb lich gereinigt. Man erhielt 1,6 g 2-(6'-Carboäthoxyhexyl) 3,5 -bis-hydroxymethyl-cyclopentancarbonitril in Form einer öligen Substanz.
Infrarotabsorption bei 2250, 1735, 1250, 1180 cni.
Kernmagnetische Resonanz (in CCL1): Das Carbinol-methy len-proton-Signal in 3- und 5-Stellung erschien bei ca. 3,8.
Beispiel 15
Wie im Beispiel 13 beschrieben, wurden 0,55 g einer Mischung von Methyl-bicyclo-(2,2,l)-hept-5-en-3-endo- (6'-carboäthoxyhexyl)-2-exo-carboxylat und Methyl-bicyclo (2,2,1)-hept-5-en-3 -exo-(6' -carboäthoxyhexyl)-2-endo- carboxylat, (wobei erstere Verbindung in überwiegender Menge vorlag) umgesetzt, und nachbehandelt. Es wurden 0,4 E Methyl-2- (6' -carboäthoxyhexyl)-3 ,5-dicarboxy-cyclo-pentan- carboxylat in Form einer öligen Substanz erhalten, die mit Diazomethan umgesetzt wurde . Nach Reinigung wurden 0,41 g des Tricarbomethoxyderivates in Form einer farblosen öligen Substanz abgeschieden.
Infrarotabsorption bei 2250, 1735, 1250, 1180 cnit. Kernmagnetische Resonanz (in CCL): Es wurden beinahe keine chemische Differenzen bezüglich der Methylprotonsignale der drei Methylestergruppen festgestellt, die bei etwa 3,6 erschienen.
Beispiel 16
Wie im Beispiel 13 beschrieben, wurden 0,46 g Bicyelo (2,2,1)-hept-5-en-3-endo-(2'-chloräthyl)-2-exo-carbonitril umgesetzt und nachbehandelt. Es wurden 0,35 g 2-(2' Chloräthyl)-3,5-dicarboxy-cyclopentan-carbonitril erhalten.
Die darin vorkommenden Carboxylruppen in 3- und 5-Stellung und die Chloräthylgruppe in 2-Stellung liegen alle in cis Stellung zueinander und die Carbonitrilgruppe in 1-Stellung steht in trans-Stellung dazu.
Infrarotabsorption bei 3200-2500, 2270, 1715, 1215,
1050, 1030, 1000 cml. Kemmagnetische Resonanz (in CO (CD3)2): 3,73 (Triplet, 2H, Methylenprotonen dem Chlor benachbart); 2,5-3,3 (sich überdeckende Signale für drei Methinprotonen in den 1-, 3- und 5-Stellungen.
Beispiel 17
Wie im Beispiel 13 beschrieben, wurden 0,69 Methyl bicyclo-(2,2, 1)-hept-5-en-endo-(2'-chloräthyl)-2-exo- carboxylat umgesetzt und nachbehandelt. Es wurden 0,4 g Methyl-2-(2' -chloräthyl)-3 ,5-dicarboxy-cyclopentan-carboxy- lat erhalten. Darin sind die Carboxylgruppen in 3- und 5-Stellung und die Chloräthylgruppe in 2-Stellung alle in cis-Konfiguration zueinander und die Carbomethoxygruppe in 1-Stellung in trans dazu.
Infrarotabsorption bei 3500-2600, 1730,1710, 1440, 1375,
1260, 1180. Kemmagnetische Resonanz (in CDCl3): 3,61 (Triplet, 2H, Methylenprotonen in Nachbarstellung zum Chlor); 3,77 (Singlet, 3H, Methylesterprotonen).
Beispiel 18
Wie im Beispiel 13 beschrieben, wurden 0,265 g Methyl bicyclo-(2,2, 1 )-hept-5-en-3-exo-(2' -chloräthyl)-2-endo- carboxylat umgesetzt und nachbehandelt. Es wurden 0,265 g Methyl-2-(2' -chloräthyl- (3,5 -dicarboxy-cyclo-pentancarboxy- lat) erhalten. Darin stehen die Carboxylgruppen in 3- und 5 Stellung und die Carbomethoxygruppe in 1-Stellung in cis Konfiguration zueinander und die Chloräthylgruppe in 2 Stellung steht in trans-Konfiguration dazu.
Infrarotabsorption: 3200-2500, 1735-1710, 1250, 1190, 1025, 1000 cni1. Kernmagnetische Resonanz (in CO(CD2)2): 3,63 Triplet, 2H, Methylenprotonen dem Chlor benachbart); 3,67 (Singlet, 3H, Methylesterprotonen).
Beispiel 19
Wie im Beispiel 13 beschrieben, wurden 0,25 g Methyl bicyclo-(2,2, 1)-hept-5-en-3-endo-brommethyl-2-exo-carboxy- lat umgesetzt und nachbehandelt. Es wurden 0,15 g Methyl-2 brommethyl-3 , 5-dicarboxy-cyclopentancarboxylat erhalten.
Infrarotabsorption: 3500-2600, 1740-1710, 1440, 1375, 1250, 1200, 1050, 1020.
Beispiel 20
0,36 g Bicyclo-(2,2, 1)-hept-5-en-3-endo-(2'-chloräthyl)- 2-exo-carbonitril, gelöst in 2,5 ml Äthylacetat, wurde, wie im Beispiel 13 beschrieben, der Ozonolyse unterworfen. Das erhaltene Ozonid wurde während t/2 Stunde mit wässriger Natriumbisulfitlösung bei 80" C und dann eine Stunde bei 60 " C mit 60 %iger Schwefelsäure behandelt. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 0,3 g einer rohen öligen Substanz erhalten, die chromatographisch gereinigt wurde. Die kernmagnetische Resonanz der Aldehydprotonen des erhaltenen 2-(2' Chloräthyl)-3,5-difonmyl-cyclopentancarbonitrils erschien bei etwa 9,8.
Beispiel 21
Wie im Beispiel 14 beschrieben, wurden 1,4 g Bicyclo (2,2,1)-hept-5-en-3-(6'-carboäthoxyhexyl)-2-carboxalde- hyd-äthylenglycol-acetat umgesetzt und nachbehandelt. Es wurden 1,3 g 2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-3,5-bis-hydroxym thyl-cyclopentan-carboxaldehyd-äthylen-glycol-acetat erhalten. Infrarotabsorption: 3425, 1735, 1460, 1370, 1180, 1040.
Kernmagnetische Resonanz (in CCh): 3,6 (Multiplet, 4H, zwei Methylenprotonen in benachbarter Stellung zur Hydroxygruppe; etwa 3,85 (Multiplet, 4H, zwei Acetalmethylenprotonen).
Beispiel 22
Wie im Beispiel 13 beschrieben, wurden 0,6 g Methyl bicyclo-(2,2, 1)-hept-5-en-3-endo-cyanomethyl-2-exo- carboxylat umgesetzt und nachbehandelt. Es wurden 0,3 g erhalten. Infrarotabsorption: 3500-2650, 2250, 1720, 1440, 1375, 1175. Kemmagnetische Resonanz (in CDCl3): 3,6 (Singlet, 3H, Methylesterprotonen); 2,35 (Doublet, 2H, Methylenprotonen benachbart zur Cyanogruppe).
Beispiel 23
Einer Mischung von 0,36 g Bicyclo-(2,2,1)-hept-5-en-3- endo-(2'-chloräthyl)-2-exo-carbonitril, 25 mg Osmiumtetroxyd, 6 ml Wasser und 6 ml Äther wurden portionenweise 0,93 g Natriummetaperjodat innerhalb 40 Minuten bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 80 Minuten weitergerührt und hierauf wie beschrieben nachbehandelt. Es wurden 0,30 g eines öligen Gemisches von 2 (2' -Chloräthyl)-3 ,5-diformyl-cyclopentancarbonitril und unverändertem Bicycloheptanderivat erhalten. Im Spektrum der kernmagnetischen Resonanz erschienen die Aldehydprotonensignale bei ca. 9,8.