Die vorliegende Erfindung bezweckt die Schaffung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R2 einen niederen Alkylrest darstellt und jeder der Ringe A und B unabhängig voneinander keinen Substituenten oder einen oder mehrere Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl- oder Alkoxysubstituenten trägt, wobei diese Verbindungen sich als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Formel:
EMI1.2
worin R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet und jeder der Ringe A und B keinen Substituenten trägt oder einen oder mehrere Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl- oder Alkoxysubstituenten trägt, eignen.
Die in Frage kommenden Umsetzungen lassen sich summarisch wie folgt wiedergeben:
EMI1.3
worin R2 einen niederen Alkylrest. X ein Halogenatom, und M ein Alkalimetall bedeuten, während die übrigen Bedeutungen den obigen Definitionen entsprechen.
Als in den Ringen A und B als Substituenten vorhandene Halogenatome kommen beispielsweise Chlor-, Brom-, Fluoroder Jodatome in Frage.
An den Ringen A und B gegebenenfalls haftende Alkylreste sind vorzugsweise solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylreste.
Die an den Ringen A und B gegebenenfalls vorhandenen Alkoxyreste sind vorzugsweise solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-. Butoxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-Butoxyreste. Die durch die Reste R. und R zu wiedergegebenen niederen Alkylreste sind vorzugsweise solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-. sek.-Butyl- oder tert.-Butylreste.
Als Halogenatome für das Symbol X kommen Chlor-.
Brom- oder Jodatome in Frage.
Als durch M wiedergegebene Alkalimetalle kommen heispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium in Frage.
Die Verbindungen der Formel II lassen sich so herstellen.
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.4
worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: MN, (VII) worin M ein Alkalimetall bedeutet. umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.5
worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben, zu erhalten, und dass man schliesslich die so erhaltene Verbindung der Formel VIII einer reduktiven Ringschlussreaktion unterwirft, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält.
Nachstehend finden sich ausführliche Angaben hinsichtlich der Herstellung der Verbindungen der Formel II.
Im ersten Arbeitsgang wird eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines geeigne ten Lösungsmittels, wie z.B. einem Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid, und dies vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Die Reaktionstemperatur kann allerdings unterhalb oder oberhalb Zimmertemperatur liegen.
In der Praxis wird man vorzugsweise ungefähr 1 Mol bis ungefähr 2 Mol einer Verbindung der Formel VII pro Mol der Verbindung der Formel VI verwenden.
Beim weiteren Arbeitsgang wird eine Verbindung der Formel VIII einer reduktiven Ringschlussreaktion unterzogen, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält.
Die reduktive Ringschlussbildung wird so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel VIII unter solchen Bedingungen hält, dass eine Azidogruppe unter Reduktion zu einer Aminogruppe reduzieren vermag, wodurch die Azidogruppe der Verbindungen VIII zu einer Aminogruppe reduziert wird und die Ringschlussbildung nachher erfolgt.
Die soeben genannten Bedingungen können üblicher Art sein. So kann man beispielsweise ein Reduktionsmittel, wie z.B. Raneynickel, Zink oder Eisen, auf eine Verbindung der Formel VIII einwirken lassen oder aber eine Verbindung der Formel VIII unter katalytischen Reduktionsbedingungen halten. Dabei kann man sich eines Lösungsmittels, wie z.B. eines Alkohols, beispielsweise Methanol oder Äthanol, bedienen, wobei man das Reaktionssystem vorzugsweise unter neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels hält.
Das bei diesem Reaktionsverlauf erzeugte Zwischenprodukt entspricht der folgenden allgemeinen Formel:
EMI2.1
worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben.
Diese reduktive Ringschlussbildung kann auch so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel VIII mit trisubstituierten Phosphinderivaten der allgemeinen Formel:
P(R4)3 (X) worin R einen Alkylrest, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, einen Aralkylrest, z.B. den Benzylrest, oder einen Arylrest, wie z.B. den Phenylrest, bedeutet, umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Benzol oder Toluol.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei Zimmertemperatur, doch kann man gegebenenfalls auch niedrigere oder höhere Temperaturen anwenden. In der Praxis wird man ungefähr äquimolare Mengen der Verbindungen der Formel X oder einen kleinen Überschuss davon pro Mol der Verbindungen der Formel VIII verwenden. Diese reduktive Ringschlussreaktion empfiehlt sich insbesondere dann, wenn in der Verbindung der Formel VIII eine Gruppe vorhanden ist, welche sich leicht reduzieren lässt, so z.B., wenn eine Nitrogruppe vorhanden ist.
Bei dieser Umsetzung wird angenommen, dass eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
EMI2.2
worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben. als Zwischenprodukt anfällt.
Die Verbindungen der Formel II, sowie deren pharmazeutische zulässigen Säureadditionssalze sind neue Verbindungen und sind wertvoll beispielsweise als Tranquillizer, Sedativa, krampflösende Mittel oder Muskelrelaxantien.
Diese Verbindungen werden in Form von geeigneten, üblichen pharmazeutischen Präparaten, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Injektionslösungen, zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Trägermitteln oder Hilfsstoffen verabreicht. Die Dosierungen schwanken je nach der Art der Verbindungen, je nach dem Erkrankungszustand usw. Im allgemeinen liegt die Dosierung bei Erwachsenen im Bereiche von ungefähr 1 bis 30 mg pro Tag.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile jeweils Gewichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen den Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht jenem zwischen g und cm3.
Herstellung von Verbindungen der Formel 11
Beispiel I
1) Zu einer Lösung von 3,8 Teilen 2-(2-Brom-l-äthoxy- äthylidenamino)-5-chlorbenzophenon in 30 Vol.-Teilen Dimethylformamid gibt man 0,72 Teile Natriumazid hinzu.
Das Gemisch wird dann während 10 Minuten auf 80"C erhitzt und hierauf in 60 Vol.-Teile Eiswasser gegossen. Der entstandene, ölige Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 2-(2-Azido -1-äthoxyäthylidenamino)-5-chlorbenzophenon in quantitativer Weise als ölige Substanz. Das Produkt zeigt eine Absorptionsbande bei 2100 cm l wegen des N3, wie dies mittels des Infrarotabsorptionsspektrums feststellbar ist.
2) Einer Lösung von 0,35 Teilen 2-2-(Azido- 1 -äthoxy- äthylidenamino)-5-chlorbenzophenon, erhalten nach dem obigen Absatz 1 in 10 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 2 Vol.-Teile Raneynickel, welches in ausreichender Weise mit Äthanol gewaschen worden ist, hinzu. Das Gemisch wird dann während 25 Stunden unter Rückfluss erhitzt und filtriert, um das Raneynickel zu entfernen. Das Filtrat wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das 7-Chlor-2-äthoxy-5-phenyl-3H- I,d-benzodiazepin in Form einer öligen Substanz erhält.
Sowohl das magnetische Kernresonanzspektrum als auch andere physikochemische Daten bestätigen die Strukturformel dieses Produktes. Wird dieses Produkt mit methanolischem Hydrogenchlorid behandelt, so erhält man 7-Chlor 1 ,3-dihydro-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in Form von Kristallen, welche bei 211 bis 2130C schmelzen.
Beispiel 2
Einer Lösung von 1,7 Teilen 2-(2-Azido-1 -äthoxyäthyliden amino)-5-chlorbenzophenon, erzeugt nach dem Absatz 1 von
Beispiel 1, in 50 Vol.-Teilen Methanol gibt man eine Lösung von 1,6 Teilen Ammoniumchlorid in 5 Vol.-Teilen Wasser hinzu. In dieses Gemisch wird dann 1 Teil Zinkpulver ein gerührt. Nach 10 Minuten wird der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird in 100 Vol.-Teile Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 7-Chlor -2-äthoxy-5-phenyl-3H- 1 4-benzodiazepin als ölige Substanz erhält.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 1 durchaus in Einklang, wie dies durch Infrarotabsorptionsspektrum und magnetisches Kernresonanzspektrum feststellbar ist.
Beispiel 3
1) Zu einer Lösung von 3,3 Teilen 2-(2-Brom-l-äthoxy äthylidenamino)-5-nitrobenzophenon in 15 Vol.-Teilen Dimethylformamid gibt man 0,5 Teile Natriumazid bei Zimmertemperatur unter Rühren hinzu. Nach weiterem Rühren während 40 Minuten versetzt man das Reaktionsgemisch unter kräftigem Schütteln mit Äthylacetat und Wasser. Die abgetrennte Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(2-Azido-1 -äthoxy- äthylidenamino)-5-nitrobenzophenon als ölige Substanz. Dieses Produkt besitzt eine Absorptionsbande bei 2077 cm¯l zufolge N3, wie dies beim Infrarotabsorptionsspektrum nachweisbar ist.
2) Zu einer Lösung von 2,5 Teilen 2-(2-Azido-1 -äthoxy- äthylidenamino)-5-nitrobenzophenon, erhalten nach dem obigen Absatz 1, in 30 Vol.-Teilen Benzol gibt man unter Rühren 1,78 Teile Triphenylphosphin hinzu. Das Gemisch wird dann während weiteren 1 Y2 Stunden gerührt und das Lö- sungsmittel hierauf durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in einer Mischung von n-Hexan und Aceton (Mischungsverhältnis 7:3) extrahiert und die lösliche Fraktion durch Chromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel gereinigt, wobei man 2-Äthoxy-7-nitro-5 -phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von blassgelben Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und n-Hexan erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 143 bis 145 C.
Elementaranalyse für Ci7HirN3O3
Berechnet: C 66,01 H 4,89 N 13,59
Gefunden: C 66,13 H 4,81 N 13,63
Beispiel 4 2-(2-Brom-l -äthoxyäthylidenamino)-5-chlor-4'-methoxybenzophenon wird in 15 Vol.-Teilen Dimethylformamid gelöst und die Lösung hierauf mit 0,36 Teil Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird anschliessend während 5 Minuten auf 80"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun in 40 Vol.-Teile Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(2-Azido-l-äthoxyäthyliden- amino)-5-chlor-4'-methoxybenzophenon. Zu einer Lösung des so erhaltenen Produktes in 50 Vol.-Teilen Methanol gibt man 1,6 Teile Ammoniumchlorid in 5 Vol.-Teilen Wasser hinzu. Dieses Gemisch wird mit 1 Teil. Zinkpulver portionenweise unter Rühren versetzt. Nach 20 Minuten wird der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Das Filtrat wird bis zur Hälfte seines Volumens eingeengt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Isopropyläther behandelt, wobei man 7-Chlor-2-äthoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin als Kristalle erhält. Dieses Produkt wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 119 bis 1200C erhält.
Elementaranalyse für ClsHl?ClN2O2
Berechnet: C 65,75 H 5,21 N 8,52
Gefunden: C 65,96 H 5,32 N 8,44