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Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zum Teil neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel :
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in der R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und die Benzolringe A und B einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy tragen können.
Bedeutet in der Formel (I) das Symbol R eine Alkylgruppe, so entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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steht jedoch das Symbol H für Wasserstoff, dann haben die Verbindungen die allgemeine Formel :
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Die Verbindungen der Formel (I") können auch in Form ihrer Isomeren der Formel :
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vorliegen.
Im folgenden werden die Verbindungen der Formel (I) einfach "2-Iminobenzodiazepin-Derivate" genannt.
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Wasserstoff1. Ein Aminobenzophenon-Derivat der allgemeinen Formel :
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worin Ri wie in den folgenden Formeln z. B. Wasserstoff oder Chlor bedeutet, wird mit Hydroxylamin reagieren gelassen, wobei das entsprechende Aminobenzophenoxim
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entsteht.
2. Das entstehende Aminobenzophenonoxim wird mit Chloracetylchlorid zur Reaktion gebracht, wobei 2-Chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd
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entsteht.
3. Das entstandene Oxyd wird einer Ringaufweitungsreaktion mit Ammoniak unterworfen, wobei das 2-Amino-5-phenyl-3H -I, 4-benzodiazepin-4-oxyd
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erhalten wird, und schliesslich wird
4. das gebildete Oxyd mit einem Mittel zur Sauerstoffabspaltung, wie z. B. Phosphortrichlorid, behandelt, wobei das 2-Amino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin
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entsteht.
Aus dem Gesagten geht hervor, dass die bekannte Methode viele komplizierte Schritte umfasst und die Ausbeute an Endprodukt sehr gering ist, z. B. bei insgesamt etwa 201o liegt. So gesehen ist die bekannte Methode vom industriellen Standpunkt aus kaum durchführbar.
Ausserdem kann die bekannte Methode nur zur Herstellung solcher 2-Iminobenzodiazepin-Derivate (I) verwendet werden, bei welchen R für Wasserstoff steht, und die 2-Iminobenzodiazepin-Derivate (I), bei welchen 1\ von Wasserstoff verschieden (z. B. Alkyl) ist, können nach dem bekannten Verfahren nicht hergestellt werden. Tatsächlich wurden, soweit es bekannt ist, die 1-Alkyl-2-iminobenzodiazepin-Derivate [1\ von Formel (I) ist Alkyl] bisher noch nicht hergestellt. Die Erfindung stellt nun ein Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzodiazepin-Derivaten (I) zur Verfügung, das industriell an-
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(I).kyl-2-iminobenzodiazepin-Derivaten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R. die oben genannte Bedeutung hat und die Benzolringe A und B einen oder mehrere der genannten Substituenten tragen können, einer Ringschlussreaktion unterworfen werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind neu und können nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, dass Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin li die oben genannte Bedeutung hat und die Benzolringe A und B einen oder mehrere der genannten Substituenten tragen können, mit Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Aralkyl steht, zur Reaktion bringt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel :
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entstehen, in welcher Et und R die oben genannte Bedeutung haben und die Benzolringe A und B einen oder mehrere der genannten Substituenten tragen können, worauf die entstehenden Verbindungen (V) mit Aminoacetonitril umgesetzt werden.
Bei Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens können die gewünschte 2-Iminobenzodiaze- pin-Derivate der Formel (I) leicht in viel höherer Ausbeute hergestellt werden (z. B. in einer Ausbeute, die nicht unter 50%, in den meisten Fällen sogar über 7cp/o liegt). Dabei ist die Anzahl der Verfahrensstufen geringer als bei den bekannten Verfahren, und es wird von den gleichen Aminobenzophenonderivaten wie beim bekannten Verfahren ausgegangen, weshalb das vorliegende Verfahren vom wirtschaftlichen Standpunkt aus wesentlich vorteilhafter als das bekannte Verfahren ist.
Ausserdem ist es nach dem vorliegenden Verfahren möglich, l-Alkyl-2-iminobenzodiazepin-Deri- vate [z. B. Verbindungen der Formel (1). in welcher R für Alkyl steht] herzustellen, welche Verbindungen neu sind und nach den bekannten Verfahren noch nie hergestellt werden konnten. Die so hergestellten l-Alkyl-2-iminobenzodiazepin-Derivate haben wesentlich stärkere muskelrelaxierende, entspannende, beruhigende und sedative Wirkung als die 2-Iminobenzodiazepin-Derivate [d. s. jene Verbindungen der Formel (I), bei welchen 1\ Wasserstoff bedeutet].
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Unter Bezugnahme auf die oben genannten Formeln ist als Alkyl, das durch das Symbol R, dargestellt wird, ein niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. Unter den niederen Alkylgruppen sind Methyl und Äthyl am besten geeignet. Die Benzolringe A und B können einen oder mehrere Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy ausgewählt werden können und sich an der gewünschten Stellung bzw. an den gewünschten Stellungen befinden.
Das Halogen, das am Ring A und/oder B hängt, kann Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein. Das Alkyl an den Ringen A und/oder B kann z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl usw. sein.
Als Alkoxygruppen an den Ringen A und/oder B kommen z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy usw. in Frage.
In den Verbindungen der Formeln (IV) und (V), die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (II) des vorliegenden Verfahrens dienen, können die durch R symbolisieren Alkylgruppen geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein, wie z. B. niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl usw. Die Hydroxyalkylgruppen, die durch R symbolisiert sind, können niedere Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis
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Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren im Detail beschrieben. Die Stufen der Herstel- lung der Verbindungen (II), die als Ausgangsmaterial für dieses Verfahren dienen, aus den Verbindun- gen (III) über die Verbindungen (V) werden gleichfalls beschrieben. Die Reaktion zwischen den Amino- benzophenonderivaten (III) und den primären Aminen (IV) wird durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegen- wart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Temperatur liegt dabei üblicherweise bei 120 bis 1300C.
Die Menge an Amin (IV) in bezug auf die Verbindungen (III) ist normalerweise nicht geringer als
1 Mol und liegt vorzugsweise bei etwa 5 bis etwa 10 Mol/Mol Verbindung (III). Die Verbindung (III) und/oder das Amin (IV) können in Form ihrer Säuresalze (z. B. Hydrochloride, Sulfate usw. ) verwendet werden.
Es wird empfohlen, die Reaktion in Gegenwart von 2-Methylimidazol oder dessen Mineralsäuresal- zen (z. B. Hydrochlorid, Sulfat usw. ) als Katalysator durchzuführen.
Die Katalysatormenge liegt meist nicht unter 1 Mol und liegt vorzugsweise bei etwa 5 Mol/Mol Verbindung (III).
Die Verbindungen der Formel (V), die beim oben genannten Verfahrensschritt hergestellt werden, werden dann mit Aminoacetonitril reagieren gelassen, wobei (x-Phenylbenzylidenaminoacetonitril-De- rivate (II) praktisch quantitativ gewonnen werden.
Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels durchgeführt. Die bevorzugt verwendeten Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid, Acetonitril usw.
Das Aminoacetonitril wird normalerweise in Form seines Säuresalzes verwendet (z. B. Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat usw. ), und es ist günstig, die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Triäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Äthylpiperidin oder 2-Methylimidazol usw. durchzuführen.
Die Reaktion wird meistens bei einer Temperatur nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen, kann jedoch auch erforderlichenfalls bei jeder höheren oder niedrigeren Temperatur vorgenommen werden.
Die Menge an verwendetem Aminoacetonitril ist normalerweise nicht unter 1 Mol, meist liegt sie bei etwa 2 bis 5 Mol/Mol Verbindung (V).
Die so hergestellten ct-Phenylbenzylidenaminoacetonitril-Derivate (II) sind neu und werden für das vorliegende Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendet.
Die so hergestellten ct-Phenylbenzylidenaminoacetonitril-Derivate können durch bekannte Methoden, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung und Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel und endgültiges Abdampfen desselben gewonnen werden. Es kann jedoch auch die Reaktionsmischung an sich als Ausgangsmaterial für das vorliegende Verfahren verwendet werden.
Die Verbindungen (II) und (V) können jeweils zwei Isomere bilden, eine syn-Form und eine antiForm, weshalb diese Verbindungen als Mischung der beiden Isomeren erhalten werden können. Obwohl die Mischung der beiden Isomeren in die einzelnen Isomeren auf an sich bekannte Weise aufgetrennt
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werden kann, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Mischung, ist es für das Verfahren der Erfin- dung und auch für die Herstellung des Ausgangsmaterials des vorliegenden Verfahrens vom industriellen
Standpunkt bedeutungslos, diese beiden Isomeren zu trennen, da beide Verbindungen (II) und (V) unab- hängig von ihrer Form für die nächste Stufe verwendet werden können. Es können selbstverständlich auch i beide separierten Formen, d. h. die syn-und die anti-Form, als Zwischenprodukt verwendet werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren werden die a-Phenylbenzylidenaminoacetonitril-Derivate (II) einer Ringschlussreaktion unterworfen. Im allgemeinen kann die Ringschlussreaktion leicht so vorgenom- men werden, dass die Verbindung (II) in einem Lösungsmittel der Einwirkung einer Säure oder einer Ba- se als Katalysator unterworfen wird. Die bei der Ringschlussreaktion verwendbare Säure kann eine anorganische Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. ) oder eine organische Säure (z. B. eine aliphatische Carbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure oder eine organische Sul- fonsäure wie Benzosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure) sein.
Die verwendbare Base kann z. B. ein Alkalihydroxyd wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd sein.
Unter den Säuren und Basen sind die Säuren bevorzugt. Von den Säuren sind wieder die starken Säu- ren bevorzugt, im besonderen die anorganischen Säuren, speziell die Salzsäure. Die Säure wird im all- gemeinen im Überschuss angewendet, meist nicht unter 2 Mol, vorzugsweise etwa 20 Mol/Mol des a-Phenylbenzylidenaminoacetonitrils (II).
Die verwendete Menge an Alkali liegt nicht unter 1 Mol und ist praktisch bei 1 Mol/Mol a-Phe- nylbenzylidenaminoacetonitril (II).
Als Lösungsmittel kommt z. B. ein niederer Alkohol (Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol usw.) oder eine aliphatische Carbonsäure (z. B. Essigsäure, Propionsäure usw. ) in Frage.
Die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis 30 C, kann jedoch erforderlichenfalls auch höher oder tiefer liegen.
Die so hergestellten Benzodiazepin-Derivate (I) können in Form der freien Basen oder der geeigne- ten Säuresalze (z. B. Hydrochloride, Sulfate, Azetate usw. ) nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel und Abdampfen dieses Lösungsmittels isoliert werden.
Unter den Benzodiazepin-Derivaten (I) sind die 1-Alkyl-2-iminobenzodiazepin-Derivate, d. h. die
Verbindungen (I), bei denen Rl Alkyl ist, neu und weisen wesentlich höhere muskelrelaxierende, krampf- lösende, sedative und beruhigende Wirkungen auf als die bekannten Benzodiazepin-Derivate, d. h. die
Verbindungen (I), bei denen R Wasserstoff bedeutet, weshalb diese neuen Verbindungen mit grösserem
Vorteil als Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, Krampflösemittel usw. verwendet werden können.
Die Benzodiazepin-Derivate (I) ebenso wie ihre Säuresalze können direkt oral oder parenteral verab- reicht werden, oder sie können in eine geeignete Form, wie Pulver, Granulate, Tabletten oder Injek- tionslösungen in Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Hilfsmittel gebracht wer- den. Die anzuwendende Dosis an Benzodiazepin-Derivaten (I) hängt von der jeweiligen Verbindung ab, liegt jedoch innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis 30 mg bei oraler Anwendung und bei 0,5 bis 10 mg bei parenteraler Verabreichung beim erwachsenen Menschen und pro Tag.
Ausserdem können die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Benzodiazepin-Derivate (I) durch Alkoholyse oder Hydrolyse in bekannte Benzodiazepin-2-on-Derivate übergeführt werden, die ebenfalls als Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel und Schlafmittel verwendbar sind.
Zur Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Beispiele, in welchen, sofern nicht anders angeführt, der Ausdruck"Teile"für"Gewichtsteile"steht, und die Beziehung zwischen den "Teilen und den"Volumsteilen"der zwischen Gramm und Milliliter entspricht.
Beispiele : Teil 1-1
Herstellung des Ausgangsmaterials
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Beispiel 1 : Eine Mischung von 2, 3Teilen2-Amino-5-chlorbenzophenon, 6, lVol.-TeilenMo- noäthanolamin und 1, 2 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird auf 125 bis 1300C 2 h lang erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden 200 Teile Wasser der entstandenen Mischung zugesetzt, wobei 2-Amino-
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Die so erhaltenen Kristalle können unverändert ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die folgende Reaktionsstufe verwendet werden.
Zum Zweck einer besseren Identifizierung der Kristalle wird eine geringe Menge derselben nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Hexan der Schmelzpunktbestimmung und Elementaranalyse unterworfen, wobei folgende Resultate erhalten werden :
Schmelzpunkt : 125 bis 125 C.
Elementaranalyse:
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C15H15ClN2O <SEP> : <SEP> C65,57, <SEP> H <SEP> 5,50, <SEP> N <SEP> 10,20
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C65, <SEP> 32, <SEP> H <SEP> 5,47, <SEP> N <SEP> 10,14
<tb>
Beispiel 2 : Eine Mischung von 2, 4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 6,1 Vol. -Teilen Mo- noäthanolamin und 1,2 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird 2 h auf 120 C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird die erhaltene Reaktionsmischung zu 50 Vol.-Teilen Wasser zugefügt, wobei 2-Amino- - 5-nitro-a-phenylbenzylidenaminoäthanol auskristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle sind für die fol- gende Reaktionsstufe direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsverbindung anwendbar.
Ausbeute : 2,7 Teile (961o).
Zum Zweck der Identifizierung wurde zur Schmelzpunktbestimmung und Elementaranalyse aus Ben- zol umkristallisiert.
Schmelzpunkt : 151 bis 1520C (gelbe Nadeln).
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> NgOg <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 15, <SEP> H <SEP> 5,30, <SEP> N <SEP> 14,73
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 94, <SEP> H <SEP> 5,08, <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 56 <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Eine Mischung von 30 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 150 Vol.-Teilen Cyclohexylamin und 60 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird 9 h auf eine Temperatur von 130 bis 1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Mischung zu 300 Vol.-Teilen Wasser zugesetzt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Aus dem Äthylacetat-Extrakt wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei quantitativ 2-Amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenaminocyclohexan erhalten wird.
Das Produkt kann direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die folgende Verfahrensstufe verwendet werden.
Zum Zweck der Identifizierung wird eine geringe Menge des Produktes aus n-Hexan umkristallisiert und man erhält das 2-Amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenaminocyclohexan als farblose Schuppen, die bei 136 bis 1380C schmelzen und einem der beiden Isomeren entsprechen.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHCIN <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,94, <SEP> H <SEP> 6,77, <SEP> N <SEP> 8,96
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 92, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 60, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 72
<tb>
Beispiel 4 : Eine Mischung von 2, 4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 12 Vol.-Teilen Cyclohexylamin und 3,6 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird 7 h auf 1300C erhitzt. Nach dem
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IX -phenyl ben zylidenaminocyc1ohexanAusbeute : 3 Teile (940/0). Schmelzpunkt : 131 bis 1370C.
Die so erhaltenen Kristalle sind direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für den folgenden Verfahrensschritt zu verwenden. Zum Zweck der eindeutigeren Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle aus Methanol umkristallisiert und man erhält gelbe Nadeln, die bei 158 bis 1590C schmelzen, was einem der beiden Isomeren entspricht.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHN <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 56, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 55, <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 00
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 32, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 58, <SEP> N12, <SEP> 87 <SEP>
<tb>
Beispiel 5 : Eine Mischung von 4, 6 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 40 Vol.-Teilen n-Butylamin und 7, 2 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird 4 h lang im verschlossenen Gefäss bei einer Temperatur von 130 bis 1400C erhitzt. Das Butylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand mit einer Mischung von 200 Vol.-Teilen Wasser und 200 Vol.-Teilen Äthylacetat ausgeschüttelt.
Die Äthylacetat-Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet,
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worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man erhält 1- (2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenami- no)-butan quantitativ als gelbe ölige Substanz. Die so erhaltene ölige Masse kann ohne weitere Reini- gung als Ausgangsmaterial für den folgenden Verfahrensschritt dienen.
Durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot-Absorptionsspektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum wird festgestellt, dass die ölige Masse aus einer Mischung von anti- und syn-Form besteht.
Beispiel 6: Eine Mischung von 4, 8 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 40 Vol.-Teilen n-Bu- tylamin und 7, 2 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird 6h im verschlossenen Gefäss auf1300C er- hitzt. Das Butylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert, dann werden 200 Vol.-Teile Wasser zugesetzt. Das abgeschiedene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel dann abdestil- ) liert, wobei 1- (2-Amino-5-nitro-a-phenylbenzylidenamino)-butan als gelbe ölige Substanz erhalten wird.
Ausbeute : 5,9 Teile (99ufo).
Die so erhaltene ölige Masse kann direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für den fol- genden Verfahrensschritt dienen.
Durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot-Absorptionsspektrum und kernmagnetisches Resonanz- spektrum wird festgestellt, dass die ölige Masse eine Mischung aus syn-und anti-Form ist.
Beispiel 7 : Eine Mischung von 10 Teilen 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, 25 Teilen Monoäthanolamin und 4,8 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird 2 h auf 130 C erhitzt. Nach dem
Abkühlen werden 100 Teile Wasser zu der entstandenen Mischung zugesetzt. Die wässerige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft, wobei 2-Methylamino-5-chlor-a-phe- nylbenzylidenaminoäthanol erhalten werden.
Ausbeute : 11 Teile (960/0).
Das so erhaltene Produkt kann direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für den folgen- den Verfahrensschritt verwendet werden.
Zum Zweck der Identifizierung wird eine geringe Menge des Produktes aus n-Hexan umkristalli- siert, wobei gelbe Stäbchen erhalten werden, die bei 98 bis 990C schmelzen.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHOCl <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,54, <SEP> H <SEP> 5,93, <SEP> N <SEP> 9,70
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C66, <SEP> 65, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 82, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 48
<tb>
Beispiel 8 : Eine Mischung von 10 Teilen 2-Aminobenzophenon, 30 Teilen Monoäthanolamin und 5,'7 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird 1 h auf 1600C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 200 Teile Wasser zur entstandenen Reaktionsmischung zugesetzt, wobei 2-Amino-a-phenylbenzyliden- aminoäthanol auskristallisiert. Ausbeute : quantitativ. Die so erhaltenen Kristalle sind direkt ohne weitere Reinigung für das weitere Verfahren geeignet.
Zum Zweck der Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle aus einer Mischung aus Benzol und Hexan umkristallisiert, und man erhält farblose Kristalle, die bei 110 C schmelzen.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 97, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 71, <SEP> N <SEP> 11,66
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 00, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 72, <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 39 <SEP>
<tb>
Die Kristalle sind eine Mischung aus syn-und anti-Form und die Mischung kann durch häufiges fraktioniertes Kristallisieren in die einzelnen Isomeren zerlegt werden ; das eine besteht aus farblosen
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schen Werten überein.
Beispiel 9 : Eine Mischung aus 2, 4 Teilen 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, 10 Teilen Cyclohexylamin und 4,8 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird 7 h auf 130 bis 1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden der entstandenen Mischung 100 Teile Wasser zugesetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird abdestilliert und man erhält mit quantitativer Ausbeute 2-Methylamino- - 5-chlor-cx-phenylbenzylidenaminocyclohexan als ölige Masse. Die erhaltene ölige Masse kann direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für das folgende Verfahren dienen.
Zum Zweck der Identifizierung wird eine kleine Menge der öligen Masse mit Äthanol behandelt, worauf sie auskristallisiert. Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert und man erhält schwach gelbe Nadeln, die bei 126 bis 127 C schmelzen, was einem der beiden Isomeren entspricht.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C20H23ClN2: <SEP> C <SEP> 73,49, <SEP> H <SEP> 7,09, <SEP> N <SEP> 8,57
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 73,53, <SEP> H <SEP> 7,20, <SEP> N <SEP> 8,77
<tb>
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Der Mutterlauge aus dem genannten Umkristallisationsvorgang wird eine geringe Menge Wasser zu- gegeben und die Mischung stehengelassen, wobei sich das andere Isomere abscheidet. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält farblose Körner, die in einem Temperaturbereich von 101,5 bis 102, 5 C schmelzen.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHCIN <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 49, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 09, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 57
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C73, <SEP> 27, <SEP> H7, <SEP> 15, <SEP> N8, <SEP> 74 <SEP>
<tb>
Beispiel 10 : Eine Mischung aus 4, 6 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 7 Teilen n-Propanolamin und 2, 4 Teilen 2-Methylimidazol-hydrochlorid wird 30 min auf 1800C erhitzt. Zu der entstandenen Mischung werden 10 Teile Wasser zugesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und man erhält mit quantitativer Ausbeute 2-Amino-5-chlor-a-phenyl- benzylidenaminopropan-3-ol. Das so erhaltene Produkt kann direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für das folgende Verfahren verwendet werden.
Zum Zweck der Identifizierung wird eine kleine Menge des Produktes mit n-Hexan behandelt, worauf man Kristalle erhält, die bei 102 bis 1050C schmelzen, was einem der beiden Isomeren entspricht.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHClO <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,53, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 93, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 70 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,52, <SEP> H <SEP> 5,97, <SEP> N <SEP> 9,65
<tb>
Beispiel 11 : Zu 100 Vol.-Teilen Methanol werden 10 Teile konz. Schwefelsäure und dann 16, 4 Teile 2-Methylimidazol zugesetzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und man erhält das 2-Methylimidazolsulfat. Zum Rückstand gibt man 42,3 Teile 2-Amino-5-methylbenzo- phenon und 122 Teile Monoäthanolamin, worauf man 3,5 h auf 1300C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in 1000 Teile Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der ChloroformExtrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt und man erhält 2-Amino-5-methyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanol als schwach gelbe Kristalle.
Ausbeute : 40 Teile (805fi).
Die so erhaltenen Kristalle sind direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für das folgende Verfahren verwendbar.
Zum Zweck der Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle aus einer Mischung aus Benzol und n-Hexan umkristallisiert, und man erhält farblose Prismen, die bei 72 bis 730C schmelzen.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> NO <SEP> : <SEP> C'75, <SEP> 66, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 13, <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 02
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C75, <SEP> 73, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 08, <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 08 <SEP>
<tb>
Beispiel 12 : Eine homogene Mischung aus 9, 1 Teilen 2-Amino-5-methoxybenzophenon, 49 Teilen Monoäthanolamin und 10,5 Teilen 2-Methylimidazolsulfat wird 2,5 h auf 1300C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung zu 500 Teilen kaltem Wasser zugesetzt und mit Diäthyläther ex- trahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dieses Verfahren ergibt mit quantitativer Ausbeute 2-Amino-5-methoxy-cx-phenylbenzylidenaminoäthanol als ölige Masse. Die so erhaltene ölige Substanz kann direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für das folgende Verfahren dienen.
Beispiel 13 : Zu 100 Vol.-Teilen Methanol werden 5, 9 Teile konz. Schwefelsäure und lang-
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wird die Mischung in 200 Teile kaltes Wasser gegossen und mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Der Tetrachlorkohlenstoffextrakt wird gut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dieses Verfahren ergibt 2-Amino-5-trifluormethyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanol als rötlich-gelbe ölige Substanz in nahezu quantitativer Ausbeute. Die so erhaltene ölige Masse kann direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für das folgende Verfahren verwendet werden.
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Beispiele : TeilI-2 Herstellung des Ausgangsmaterials
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> < <SEP> H <SEP> CINg <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,79, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 48, <SEP> N <SEP> 15,58
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 54, <SEP> H4, <SEP> 50, <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 47 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16f\4CIN3 <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 72, <SEP> H4, <SEP> 97, <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 81
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 78, <SEP> H4, <SEP> 91, <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 73
<tb>
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<tb>
<tb> :Berechnet <SEP> für <SEP> CH14CIN3 <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 72, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 97, <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 81 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> C67, <SEP> 72, <SEP> H4, <SEP> 93, <SEP> N14, <SEP> 88 <SEP>
<tb>
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<Desc/Clms Page number 11>
16: Zu einer Lösung von 14,3Teilen von nach Beispiel2 bereitetenKristallenZum Zweck der Identifizierung wird eine kleine Menge Methanol zu einer kleinen Menge des oben genannten Öls zugefügt, wobei sich gelbe Kristalle ausscheiden. Umkristallisation aus Äthanol ergibt gelbe Prismen. Schmelzpunkt : 154 bis 1550C.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> qN <SEP> : <SEP> C64. <SEP> 27, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 32, <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 99 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 56, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 54, <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 95 <SEP>
<tb>
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<Desc/Clms Page number 12>
und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand setzt man 50 Vol. -Teile Wasser zu und die
Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Verfahren liefert 2-Amino-5-meth- oxy-cr-phenylbenzylidenaminoacetonitril quantitativ als ölige Substanz. Das so erhaltene Öl kann dii rekt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für das nachfolgende Verfahren dienen.
Beispiele : Teil II
Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen
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Beispiel 23 : Eine Lösung von 2, 7 Teilen der nach Beispiel 14 hergestellten öligen Substanz (2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril) in 20 Vol.-Teilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung gesättigt und nach 30 min werden die entstandenen Kristalle
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schmelzen. Ausbeute 71je.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHCINg <SEP> : <SEP> C66, <SEP> 79, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 48, <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 58 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 77, <SEP> H4, <SEP> 06, <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 53 <SEP>
<tb>
Beispiel 24 : Zu einer Lösung von 270 Teilen der nach Beispiel 14 bereiteten öligen Substanz (2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril) in 6 Vol.-Teilen Äthanol wird 1 Vol.-Teil N-KOH-Lösung in Äthanol zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Äthanol wird bei zirka 400C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetat-Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Das Verfahren liefert 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin. Ausbeute: 45%. Schmelzpunkt und Elementaranalyse dieses Produktes sind identisch mit denen des Endproduktes aus Beispiel 23.
Beispiel 25 : Eine Lösung von 2, 3 Teilen der nach Beispiel 19 bereiteten öligen Substanz (2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril) in 25 Vol.-TeilenMethanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung gesättigt und die Lösung 1 h stehengelassen. Die Lösung wird auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur von 300C oder darunter eingedampft. Das Konzentrat wird in eine tige wässerige Ammoniaklösung gegossen und die entstehenden Kristalle durch Filtration abgetrennt. Das Verfahren liefert 2-Amino-5-phenyl-3H-1, 4- - benzodiazepin. Umkristallisation aus Aceton ergibt farblose Nadeln, die bei 217 bis 218 C unter Zersetzung schmelzen.
Ausbeute zo
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C1Sl\3N3 <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 57, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 57, <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 86 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 47, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 55, <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 79 <SEP>
<tb>
EMI12.5
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<tb>
<tb> spiel <SEP> 26 <SEP> :Berechnet <SEP> für <SEP> C15H12N402 <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 27, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 32, <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 91 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 48, <SEP> H4, <SEP> 47, <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 77 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Beispiel 27 :
1, 4 Teile der nach Beispiel 15 bereiteten öligen Substanz (2-Methylamino- -5-chlor-α-phenylbenzylidenaminoacetonitril) werden unter Kühlen zu einer zeigen Lösung von trok-
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<tb>
<tb> 7-Chlor-2-imino-1-methyl-5-phenyl-2, <SEP> 3-dihydro-1H-1, <SEP> 4-benzodiazepin-dihydrochlorid.Berechnet <SEP> für <SEP> C16H16Cl3N3 <SEP> (C16H14Cl3 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> HCl):
<tb> C <SEP> 53,87, <SEP> H <SEP> 4,52, <SEP> N <SEP> 11,79
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53,92, <SEP> H <SEP> 4,88, <SEP> N <SEP> 11,27
<tb>
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28 :Eiskühlung mit trockenem Chlorwasserstoff gas gesättigt und 1 h stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt.
Das Konzentrat wird in 700 Teile einer konz, wässerigen Ammoniaklösung gegossen. Die entstehenden Niederschläge werden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Verfahren liefert 2-Amino-7-methyl-5-phenyl-3H- - 1, 4-benzodiazepin in Form von Kristallen, die aus Äthanol umkristallisiert werden, wodurch man 23, 5 Teile schwach gelber Prismen erhält, die bei 222 bis 2230C unter Zersetzung schmelzen. Ausbeute : 63%.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H15N3: <SEP> C <SEP> 77,08, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 06, <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 86
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 24, <SEP> H <SEP> 6,08, <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 67
<tb>
Beispiel 29 : Eine Lösung von 16, 6 Teilen der nach Beispiel 21 bereiteten öligen Substanz (2-amino-5-trifluormethyl-α-phenylbenzylidenaminoacetonitri) in 60 Vol.-Teilen Äthanol wird unter Eiskühlung mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei 2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl- -3H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid ausgefällt wird. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge wird eine Zeitlang stehengelassen, wobei sich weitere Kristalle des Dihydrochlorids ausscheiden.
Das genannte Verfahren liefert insgesamt 13 Teile des Dihydrochlorids. Schmelzpunkt : 215 bis 2230C (Zersetzung).
Das so erhaltene Dihydrochlorid wird in eine tige wässerige Ammoniaklösung unter Rühren eingebracht. Nach 30 min werden die ausgefallenen Kristalle des 2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl-
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pen, die bei 190 bis 1930C schmelzen (braun bei 1800C). Ausbeute : 9,7 Teile (58%).
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C"H"FN, <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 36, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 99, <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 86 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 25, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 99, <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 79 <SEP>
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Beispiel 30 : Eine Lösung von 10 Teilen der nach Beispiel 22 bereiteten öligen Substanz (2-Ami- no-5-methoxy-α-phenylbenzylidenaminoacetonitril) in 50 Teilen Methanol wird unter Eiskühlung mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt, worauf bei der gleichen Temperatur 1 h stehengelassen wird.
Die Mischung wird unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt und das Konzentrat wird in eine wässerige Ammoniaklösung eingebracht. Dann wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Das Verfahren liefert 2-Amino- -7-methoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin als gelbe Kristalle. Die Kristalle werden aus Chloroform umkristallisiert und man erhält schwach gelbe Nadeln, die bei 184 bis 1850C schmelzen. Ausbeute : 8 rP/o.
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