Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer neuen Reihe basischer Chemikalien und ihrer Säureadditionssalze, die brauchbare Analgetika und muskelentspapnende Mittel sind, und insbesondere auf bestimmte subrstitul,erte 1 -p-Aryl.
thioäthyl-2-methyl- 6,7-dimethoxy- 1 ,2,3,4 'tetrahyaroisochino- line.
Gemäss der Erfindung werden Verbindungen der Formel
EMI1.1
geschaffen, in welcher pR
EMI1.2
bedeutet, wobei W, X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, C,-Cto-Alkyl oder C1-C10-Aw- oxy darstellen, sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon.
Die bevorzugt gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind diejenigen der Formel
EMI1.3
in welcher X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und insbesondere die beiden Verbindungen (sowie ihre Salze) der Formel
EMI1.4
in welcher X Wasserstoff oder Chlor bedeutet, wobei es sich um ausserordentlich wirksame schmerzlindernde Mittel handelt.
Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können die Säureadditionssalze durch Umsetzung der basischen Verbindungen mit organischen und anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Sulfaminsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure oder dergleichen, hergestellt werden.
Der vorstehend verwendete Ausdruck C,-Clo-Alkyl bzw.
Cl-Cto-Alkoxy bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige, gesättigte, einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste bzw.
Alkoxyreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-, sek.- und tert-Butyl, Amyl, Decyl oder dergleichen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist gekennzeichnet durch Umsetzung mit mindestens dem Äquivalentanteil einer Verbindung der Formel H-S-pR, wobei pR die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (vorzugsweise ein Metallsalz hiervon, wie das Natrium- oder Kaliumsalz) mit einem Reagens der Formel
EMI1.5
in welcher Z ein Äquivalent eines inerten (d.h. eines solchen, das keine Nebenreaktion mit der quaternären Verbindung eingeht) Anions darstellt, in einem inerten Lösungsmittel.
Die bevorzugten Anione umfassen die Halogenide (Chloride, Bromid und Jodid), Sulfat, (niederes Alkylsulfat) sowie Sulfonate, wie z.B. p-Toluolsulfonat und p-Brombenzolsulfonat, jedoch sind andere Anionen gleich brauchbar und brauchen nicht einmal nicht-toxisch zu sein, da das Anion nicht in dem endgültigen pharmazeutischen Produkt vorkommt, das durch Umsetzung dieses Reaktionsmittels beispielsweise mit einer Verbindung der Formel pR-S-Na, wie in dem nachstehenden Beispiel 1 veranschaulicht, hergestellt wurde.
Diese als Ausgangsstoffe dienenden quaternären Salze können z.B. durch eine Alkalibehandlung (z.B. mit Na2CO3) des Reaktionsprodukts des Alkohols der Formel
EMI1.6
mit SOL2, SOBr2, (CH3)2SO4, p-CH3C6H4SO2CI, p-BrC6H4- e SO2Cl oder dgl., hergestellt werden. Das Anion Z hat in solchen Produkten wenig Bedeutung, da die chemische Reak e tionsfähigkeit in dem Kation liegt. Das Anion Z muss dagegen inert sein, d.h. ungewöhnliche Anionen mit zusätzlichen Substituenten, wie z.B. phenolische Hydroxylgruppen, die eine weitere Reaktion mit den quaternären Salzen eingehen können, dürfen deshalb nicht verwendet werden.
Auf diese e Weise hergestellt, kann Z Chlorid, Bromid, Methansulfonat, Äthansulfonat, p-Toluolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder dgl. sein. Durch Austauschreaktionen der üblichen Art kann 0 Z durch andere Anionen ersetzt werden, z.B. durch Phosphat, Fluorid, Maleat, Succinat, Fumarat, Oleat, usw. Die e durch diese Abänderungen von Z erhaltenen Salze können in einigen Fällen besondere Vorteile haben aufgrund von Löslichkeit, Leichtigkeit der Kristallisation usw., jedoch sind sie alle der chemischen Reaktionsfäieit der Verbindung untergeordnet, die von der Beschaffenheit oder Natur von 0 Z unabhängig ist.
Bei einer bevorzugten erfindungsgemässen Ausführungsform werden die Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel pR-S-H, in welcher pR die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, (und vorzugsweise ein Metallsalz hiervon, wie z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz) mit einem Reaktionsmittel der Formel
EMI2.1
in welcher X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-10 C-Atomen darstellen, hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Äthanol als einem inerten organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von 20"-1000C, durchgeführt.
Die Herstellung dieses Reaktionsmittels wird für den Fall, dass X Wasserstoff und Y p-Brom bedeuten, wie folgt veranschaulicht
EMI2.2
EMI3.1
6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 -essigsäure äthylesteroxylat (1) [A.L. Bluhm und W.J. Gensler, J. Org.
Chem. 21, 336-339 (1956)1 - Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 216,9 g (1 Mol) destilliertem Diäthyläthoxy methylenmalonat in 1 Liter absolutem Äthanol wurden langsam 181,2 g (1 Mol) destilliertes Homoveratrylamin in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Das erhaltene öl wurde in 2 Liter 24%ige Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, auf einem Wasserdampfbad 4 Stunden erhitzt und dann unter Bildung eines gelben Öles zur Trocken konzentriert. Dieses öl wurde in 1 Liter absolutem Äthanol aufgenommen, zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert, unter Kühlen mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, einen Tag bei Raumtemperatur gelagert und dann unter Bildung eines Öls zur Trockene konzentriert.
Dieses öl wurde in 1 Liter absolutem Äthanol aufgenommen, unter Kühlen mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, 1 Tag bei Raumtemperatur gelagert und wieder zur Trockene konzentriert. Das erhaltene braune öl wurde mit wässerigem Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl konzentriert, das ein kristallines Oxylat mit 90 g Oxalsäure aus Aceton ergab. Eine Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergab 228,1 g (61,7%) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-l-essigsäureäthylesteroxalat. Mehrere Umkristallisationen aus 95%igem Äthanol ergaben eine analytische Probe, F = 136-164 C (schlecht ausgeprägt).
Analyse für (Cl5H2lNO4 C2H2O4):
Berechnet: C 55,28 H 6,26 N 3,79
Gefunden: C 55,28 H 6,25 N 3,81 6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 - -essigsäureäthylesterhydrochlorid (11) (A. Brossi et al., Helv.
Chim. Acta. 43, 583-593 (1960)]. Zu 3,8 g (0,0135 Mol) 6,7 -Dimethoxy-1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin- 1 -essigsäureäthylester, der durch Neutralisation mit Natriumcarbonat aus dem Oxalat erhalten wurde, wurden 1,2 ml 40%iges Formaldehyd und 3,6 ml 88%ige Ameisensäure gegeben. Die Reaktions
EMI3.2
trahydroisochinolin-l-essigsäureäthylesterhydrochlorid erhalten wurden. Eine einmalige Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab ein analytisches Material, F = 179"-183"C.
Analyse für (C16H23NO4 . HCl):
Berechnet: C 58,26 H 7,34 N 4,25
Gefunden: C 58,36 H 7,38 N 4,32 6,7-Dimethoxy-l 9-hydroxyäthyl-2-methyl-l ,2,3 ,Ctetra- hydroisochinolinhydrochlorid (III). Zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 58,5 g (0,2 Mol) 6,7-Dimethoxy-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-l-essigsäure (erhalten aus dem Hydrochlorid durch Neutralisation mit Natriumcarbonat) in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Suspension wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. 25 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben und die Suspension wurde unter Erwärmen gerührt, bis sie weiss war.
Wasserfreies Natriumsulfat wurde zugegeben und die Feststoffe wurden durch Filtrieren entfernt Das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert, wobei 49,9 g (99,3%) eines Öles erhalten wurden, das aus Aceton kristallines 6,7 -Dimethoxy-l-48-hydroxy-äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinhydrochlorid ergab. Eine einmalige Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab 42,6 g eines analytischen Materials, F = 179-182 C.
Analyse für (Cl4H2lNO3 - HCI):
Berechnet: C 58,43 H 7,71 N 4,87
Gefunden: C 58,26 H 7,88 N 4,77 [2,1 -a]Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahy- droisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IV). Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung bei Raumtemperatur von 5,3 g (0;021 Mol) 6,7-Dimethoxy-lss-hydroxyäthyl-2-methyl-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin (erhalten aus dem Hydrochlorid durch Neutralisation mit Natriumcarbonat) in 100 ml Chloroform wurden 5,5 g (0,0216 Mol) p-Brombenzolsulfonylchlorid gegeben. Das Rühren wurde 4 Stunden lang fortgesetzt. 11,2 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden zugegeben und das Rühren wurde 16 Std. lang fortgesetzt.
Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Bildung von 9,6 g (97%) rohem kristallinem Material konzentriert. Mehrere Umkristallisation aus Isopropanol ergaben analytisch reines [2,1-ajAzetidino- -6,7-dimethoxy-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolinium.p.
-brombenzolsulfonat, F=182-184,50C.
Analyse für (C20H24BrNO5):
Berechnet: C 51,07 H 5,14 N 2,98
Gefunden: C 51,01 H 5,29 N 2,92
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten daher gewöhnlich als eine racemische oder optisch inaktive Mischung der beiden optischen Isomeren auf. Beide Isomere sind aktiv und sowohl die Herstellung dieser Isomeren als auch Mischungen hiervon werden erfindungsgemäss eingeschlossen. Die einzelnen Isomeren können in reiner Form aus einer optisch inaktiven Mischung durch Auflösung mit einer optisch aktiven Säure, z.B. Kampfersulfonsäure, Weinsäure, durch die bei ähnlichen Aminen, z.B. a-Phenäthylamin, Amphetamin, verwendete Arbeitsweise hergestellt werden.
Als ihr Hydrochloridsalz hat die Verbindung, welche bevorzugt hergestellt wird, die Struktur
EMI4.1
und kann 1 -(p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-me- thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid oder I-CCI-(p- -Chlorphenylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 2,3,4- -tetrahydroisochinolinhydrochlorid genannt werden. Diese Verbindung wurde auf die analgetische Wirksamkeit oder Aktivität durch den Phenylchinon-Test von Sigmund et al., Proc. Soc. Experimental Biol. und Med., 95, 729 (1957) untersucht, bei welchem ein Analgetikum die hervorgerufenen Zukkungen der Mäuse verringert.
Es wurden gefunden, dass bei Dosierungen von 150 und 50 mg/kg p.o. in Mäusen, die 50 Minuten vor der Injektion des Phenyl-p-chinons gegeben werden, die Verringerung der hervorgerufenen Zuckungen am Ende der ersten Stunde 98% bzw. 72% für diese Verbindung betrug. Diese Verbindung erwies sich auch als ein starkes Analgetikum durch den Standardtest für Rattenschwanzschlagen.
Wie unten im Detail noch auseinandergesetzt werden wird, lassen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in sehr wirksamer Weise in ihre optischen Isomeren aufspalten durch Verwendung gewisser neuer optisch aktiver Säuren. Diese optisch aktiven Säuren haben die Formel
EMI4.2
worin R1 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Nitro und R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt, jedoch R1 und R2 nicht beide Wasserstoff bedeuten. Die vorzugsweise zu verwendenden Säuren dieser Art haben die Formeln
EMI4.3
und
EMI4.4
Das Amin, welches zur Veranschaulichung der Spaltung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in ihre optischen Isomeren verwendet wird, hat die Struktur
EMI4.5
und ist ein kräftig wirkendes Analgetikum und Muskelentspannungsmittel.
Zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der Formel I kann man aber auch von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgehen. Man kann dabei wie nach dem folgenden Reaktionsschema vorgehen:
EMI5.1
IIa ist (+)-Isomer IIb ist (-)-Isomer
EMI5.2
optisch aktive Ausgangsstoffe IIIa ist (-)-Isomer IIIb ist (+)-Isomer
EMI5.3
IVa ist (-)-Isomer IVb ist (+)-Isomer
Herstellung von Racemat-spaltenden Agentien.
( + )-2' -Nitrotartranilsäure
44 g = 0,2 Mol (+)-2,3-Diacetylbernsteinsäureanhydrid und 35 g = 0,25 Mol 2-Mtroanilin wurden mit 300 ml Methylenchlorid zusammengebracht und am Rückfluss 3 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren versetzt, mit einer Lösung von 39 g Kaliumhydroxyd (86% Pillen = 0,6 Mol) in 400 ml Wasser. Das Gemenge wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wurden die Schichten getrennt und die Methylenchlorid-Schicht extrahiert mit 100 ml zusätzlichem Wasser.
Die vereinigten wässrigen Schichten wurden auf dem Dampfbad erwärmt mit Aktivkohle zur Entfärbung behandelt, heiss filtriert durch Diatomeenerde ( Celite ) angesäuert mit 50 ml konzentrierter Salzsäure und über Nacht auf 5 C gekühlt.
Hierauf wurden die Kristalle abfiltriert und mit 100 ml kaltem Wasser gewaschen. Erhalten wurden 32 g gelbe Kristalle.
Diese Substanz wurde in 300 ml heissem Wasser aufgenommen, behandelt mit 15 ml konzentrierter Salzsäure und abgekühlt. Abfiltrieren der Kristalle ergab 28 g entsprechend 52% Ausbeute an 2'-Nitrotartranilinsäure. Eine Probe wurde zur Analyse aus n-Propanol umkristallisiert. Smp. 196,0-198,00C.
[ajD25 = +71,30 (C = 2,5, Äthanol), [ffi]D25 = +89,8 (c = 0,83, H2O)- Analyse für C10H10N2O7:
Berechnet: C 44,45 H 3,73 N 10,37
Gefunden: C 44,41 H 3,79 N 10,31 (+ > -2,4-Dichlortartranilinsäure
22 g = 0,1 Mol (+)-2,3-Diacetylbernsteinsäureanhydrid und 18 g = 0,11 Mol 2,4-Dichloranilin wurden in 150 ml Methylenchlorid 2 Stunden lang zusammengerührt. Eine Lösung von 21 g Kaliumhydroxyd (87% Pillen = 0,32 Mol) in 200 ml Wasser wurde hinzugefügt und das zweiphasige System kräftig eine Stunde lang gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt mit 100 ml Wasser extrahiert und verworfen.
Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden auf dem Dampfbad erwärmt, filtriert, angesäuert mit 35 ml konzentrierter Salzsäure und zur Kristallisation abgekühlt. Abtrennung des kristallisierten Materials ergab 17 g, entsprechend 59% Ausbeute farbloser (+)-2',4'-Dichlortartranilinsäure. Mehrere Umkristallisationen aus Wasser ergaben eine Analysenprobe, Smp.: 182,5 - 192,50C,{ 25 = +100,70 (c = 1,6, 95% Äthanol).
Analyse für C10H9NO5:
Berechnet: C 40,84 H 3,08 N 4,76
Gefunden: C 40,84 H 3,21 N 4,57
Beispiel I
EMI6.1
l-(ss-p-Bromthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
Eine Lösung von 0,3 g (0,0074 Mol) Natriumhydroxyd und 1,4 g (0,0074 Mol) p-Bromthiophenol in 30 ml Äthanol wurde mit 3,5 g (0,0074 Mol) [2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-p-brombenzol- sulfonat vermischt und 1,5 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Mischung wurde bei verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloro formextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert, wobei ein Öl zurückblieb, das aus Aceton-trockenem Chlorwasserstoff 2,6 g (76%) kristallines Produkt ergab.
Die Umkristallisation aus Methanol ergab analytisch reines l--p-Bromthiophenoxy-äthyl)- -6,7-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinhydro- chlorid, F = 192- > 200 C (nicht genau umrissen).
Analyse für (C20H24Br NO2S . HCI):
Berechnet: C 52,35 H 5,49 N 3,05
Gefunden: C 52,56 H 5,69 N 3,04
Durch ähnliche Arbeitsweisen wurden die Verbindungen der nachstehenden Beispiele 2 bis 7 in den angegebenen Mengen und mit den aufgeführten Eigenschaften hergestellt.
Beispiel 2
EMI6.2
1 -(p-p-chlorthiophenoxyäthyl)-67-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
80,5 mg (0,002 Mol) Natriumhydroxyd
310 mg (0,002 Mol) p-Chlorthiophenol
1 g (0,0021 Mol) [2,1-a]Azetidino-6,7-dimethoxy-2-me thyl- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinium-p-brombenzolsulfo- nat ergaben 580 mg 1-(ss-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimeth- oxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (67%).
Beispiel 3
EMI6.3
6,7-Dimethoxy-2-methyl- 1 -(frp-nitrothiophenoxyäthyl)- 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin.
0,212 g (0,0053 Mol) Natriumhydroxyd
0,82 g (0,0053 Mol) p-Nitrothiophenol
2,0 g (0,0042 Mol) [2,1-a]Azetidino-6,7-dimethoxy-2-me- thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-p-brom-benzolsulfo nat ergaben 1,0 g (610/0) 6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(ss-p-nitro- thiophenoxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin aus Äthylace tat, 129-1310C.
Analyse für (C20H24N204S):
Berechnet: C 61,83 H 6,23 N 7,21
Gefunden: C 61,50 H 6,29 N 7,50
Beispiel 4
EMI7.1
1 -(,8-3 ,4-Dichlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl- - 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
0,212 g (0,053 Mol) Natriumhydroxyd, 0,95 g (0,0053 Mol) 3,4-Dichlorthiophenol, 2,5 g (0,053 Mol)-[2,1-a]Azetidino-6,7- -dimethoxy-2-methyl-1 ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinium-p- -brom-benzolsulfonat ergaben 2 g (92%) 1-(-3,4-Dich1orthio- phenoxy-äthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin, das nach Zusatz von Chlorwasserstoffsäure aus Äthylacetat ein kristallines Hydrochlorid ergab. Die Umkristallisation aus Aceton-Äthanol ergab eine analytische Probe, F = 160 -165 C (Zersetzung).
Analyse für (C20H2aNO2SCI2 . HCl):
Berechnet: C 53,52 H 5,39 N 3,12
Gefunden: C 53,63 H 5,58 N 3,26 3,21
Es wurde gefunden, dass diese Verbindung ein sehr aktives schmerzlinderndes Mittel ist; so zeigte sie eine analgetische Aktivität oder Wirkung bei einer so geringen Dosierung wie I mg/kg s.c. beim Rattenschwanzschlagversuch.
Beispiel 5
EMI7.2
1-(ss-m-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,- 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
0,264 g (0,0066 Mol) Natriumhydroxyd, 0,96 g (0,0066 Mol) m-Chiorthiophenol, 3,0 g (0,0064 Mol) [2,1-ajAzetidino- -6,7-dimethoxy-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-p- -brom-benzolsulfonat ergaben l-(p-m-Chlorthiophenoxy- äthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines Öls, das aus Äthylacetat-trockenem Chlorwasserstoff 1,5 g (58%) eines kristallinen Hydrochlorids ergab.
Eine zweimalige Umkristallisation aus Äthylacetat-Äthanol ergab eine analytische Probe, F = 156 - 1580C.
Analyse für (C20H24ClNO2S A HCl):
Berechnet: C 57,96 H 6,22 N 3,38
Gefunden: C 57,85 H 6,19 N 3,21
Beispiel ó
EMI7.3
6,7-Dimethoxy-2-methylv -(ss-p-methylthiophenoxyäthyl)-1, 2,- 3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid
0,212 g (0,0053 Mol) Natriumhydroxyd, 0,66 g (0,0053 Mol) p-Methylthiophenol, 2,5 g (0,0053 Mol) 2,la-Azeti- dino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoli- nium-p-brom-benzolsulfonat ergaben 1,7 g (89%) 6,7-Di methoxy-2-methyl-1-(p-p-methylthiophenoxyäthyl)-1 ,2,3,4-te- trahydroisochinolin, das nach Zusatz von Bromwasserstoffsäure aus Isopropanol-Wasser das Hydrobromid ergab.
Die Umkristallisation aus Aceton-Wasser ergab eine analytische Probe, F = 190 bis 194 C.
Analyse für (C2lH2lNO2S . HBr):
Berechnet: C 57,53 H 6,44 N 3,20
Gefunden: C 57,29 H 6,55 N 3,12
Beispiel 7
EMI7.4
6,7-Dirnethoxy-2-methyl- 1 -(ss-2,4,5-trichlorthiophenoxyäthyl)- - 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin. (Verfahren vorgängig beschrieben).
0,254 g = 0,0064 Mol Natriumhydroxyd,
1,4 g = 0,0064 Mol 2,4,5-Trichlorthiophenol und
3,0 g = 0,0064 Mol [2,1-a]Azetidino-6,7-dimethoxy-2-me thyl-l ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinium-p-brombenzolsulfo nat ergaben 6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(ss-2,4,5-trichlor- thiophenoxyäthyl)-l ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin als kristalline Substanz, die aus Äthylacetat/ Skellysolve B umkristallisiert wurden und 1,3 g entsprechend 46% Ausbeute an Analysenmuster vom Smp. 100 - 1010C ergaben.
Analyse für C20H22CI3NO2S:
Berechnet: C 53,76 H 4,96 N 3,14
Gefunden: C 53,91 H 4,96 N 3,03
Beispiel 8
Aufspaltung von ( + )-6,7-Dimethoxy-l9-hydroxyäthyl-2- -methyl.1,2,3,4-tetrahydroisochinohn II a & b.
Zu einer warmen Lösung von 73,1 g = 0,292 Mol (+)- -6,7-Dimethoxy- 1 -,8-hydroxyäthyl-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro isochinolin in 375 ml 95%imeg Äthanol wurde eine warme Lösung von 39,4 g = 0,146 Mol (+)-2'-Nitrotartranilinsaure in 375 ml 95%igem Äthanol hinzugefügt. Nach Aufbewahren bei 5 C während 20 Stunden wurden aus dem Gemenge 75,9 g Kristalle gewonnen Eine Umkristallisation aus 750 ml 80%igem Äthanol ergab 69,8 g = 92% Ausbeute des Produktes mit dem Smp. 193,5 bis 195,5 C.
Dieses Produkt wurde in seine freie Base übergeführt vermittels Neutralisation mit Natriumkarbonatlösung und extrahiert mit Äthylacetat. Einengen der Äthylacetat-Extrakte ergab 30,0 g ÖL Dieses Öl kristallisierte als Hydrochlorid aus Isopropanol dem 10 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt worden war. Eine Umkristallisation aus 150 ml absolutem Ätha- nol ergab 22,3 g entsprechend 55% Ausbeute an (+)-6,7-Dimethoxy- 1 -fi-hydroxyäthyl-2-methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochi- nolin-hydrochlorid (IIa), Smp. 177 bis 1800C, [aID25 = +22,70 (c = 2,05 Chloroform).
Analyse für C14H1NQ HCl:
Berechnet: C 58,43 H 7,71 N 4,87
Gefunden: C 58,67 H 7,81 N 4,63
Die Mutterlauge aus der ersten Kristallisation wurde auf 1j5 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 1,0 g (+)-2-Nitrotartranilinsäure in 25 ml 95%igem Äthanol behandelt Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das erhaltene Öl in Äthylacetat aufgenommen. Anschliessend wurde filtriert, mit Natriumkarbonatlösung gewaschen, getrocknet, über wasserfreiem Natriumsulphat und zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man 33,6 g öl. Dieses öl ergab ein kristallines Hydrochlorid aus Aceton/trockenem Chlorwasserstoff.
Eine Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergab 24,4 g = 60% Ausbeute an ()-6,7-Dimethoxy-1i3-hydroxy- äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (lIb), Smp. 177-179 C, [α]D25 = 22,80 (c = 2,02, Chloroform).
Analyse für C14H,1NO HC1:
Berechnet: C 58,43 H 7,71 N 4,87
Gefunden: C 58,41 H 7,81 N 4,67 (-)-[2,1 -a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IIIa).
23,8 g =90,083 Mol (+)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin-hydrochlorid wurden in-ihre freie Base übergeführt durch Neutralisation mit Natriumbicarbonat und Extraktion mit 200 ml Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulphat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde hierauf behandelt mit 23,2 g = 0,091 Mol p: Brombenzolsulfonylchlorid und 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt 44 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden hierauf hinzugefügt und weitere 16 Stunden lang gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 38 g eines rohen kristallinen Produktes erhalten wurden. Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab 26,8 g entsprechend 69% Ausbeute des Analysenproduktes (lIla) mit dem Smp. 178 bis 1800, [ < C]D25 = -115,7" (c = 2,02 Chloroform).
Analyse für C20H24BrNO5S:
Berechnet: C 51,07 H 5,14 N 2,98
Gefunden: C 51,24 H 5,24 N 2,85 (+)-[2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-te- trahydroisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IIIb).
22,6 g = 0,079 Mol (-)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin-hydrochlorid wurden in ihre freie Base übergeführt durch Neutralisation mit Natriumcarbonat und Extraktion mit 200 ml Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde hierauf behandelt mit 21,8 = 0,085 p-Brombenzolsulfonylchlorid wobei 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. 41,5 g wasserfreies Natriumkarbonat wurden hinzugefügt und weitere 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 39 g einer rohen kristallinen Substanz erhalten wurden.
Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab 26,0 g = 70,3% Ausbeute des Analysenproduktes IIIb, mit dem Smp. 179,5 bis 180,5 C. [n25 = +114,2 (c = 2,00, Chloroform).
Analyse für C20H24BrNo5S:
Berechnet: C 51,07 H 5,14 N 2,98
Gefunden: C 51,11 H 5,12 N 2,75 (- )- 1 -(p-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-me thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (IVa).
Eine Lösung von 0,3 g = 0,0075 Mol Natriumhydroxyd und 1,09 g = 0,0075 Mol p-Chlorthiophenol in 30 ml absolutem Äthanol wurde versetzt mit 3,53 g = 0,0075 Mol (-)-[2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 2,3,4-tetra- hydroisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IIIa) und auf dem Dampfbad 5 Min. lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, verdünnt mit einem gleichen Volumen Äthyläther und Filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt, welches beim Stehen kristallisierte. Eine Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergab 1,65 g = 58% Ausbeute des Analysenproduktes (IVa). Smp. 54,5 bis 55,5 C, [ lD25 = 36,50 (c = 2,05, Chloroform).
Analyse für C20H24CINO2S:
Berechnet: C 63,56 H 6,40 N 3,71
Gefunden: C 63,71 H 6,45 N 3,56 (+)-1 -(p-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dinlethoxy-2-me- thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (IVb).
Eine Lösung von 0,3 g = 0,0075 Mol Natriumhydroxyd und 1,09 g = 0,0075 Mol p-Chlorthiophenol in 30 ml absolutem Äthanol wurde behandelt mit 3,53 g 0,0075 Mol (+)-[2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 2,3,4-tetra- hydroisochinlinium-p-brombenzolsulfonat (IIIb) auf dem Dampfbad während 5 Min. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, verdünnt mit einem gleichen Volumen Äthyläther und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, worauf das erhaltene Öl beim Stehen lassen kristallisierte. Eine Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergab 0,85 g entsprechend 30% Ausbeute des Analysenproduktes mit dem Smp. 53-540C.
[oG]D26 = +37,00 (c = 1,62, Chloroform).
Analyse für C20H24CINO2S:
Berechnet: C 63,56 H 6,40 N 3,71
Gefunden: C 63,87 H 6,48 N 3,78
Beispiel 9
Aufspaltung von (+ )-1-(p-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7- -dimethoxy-2-methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin (IV a und b).
18,7 g = 0,0495 Mol(#)-1-(ss-p-Chlorthiophenoxyäthyl)- -6,7-dimethoxy-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 8,4 g = 0,0286 Mol (+)-2',4'-Dichlortartranilinsäure wurden aufgenommen in 125 ml heissem Äthylacetat, filtriert und zur Kristallisation abgekühlt. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit 25 ml kaltem Äthylacetat gewaschen. Die Mutterlauge wurde zurückbehalten zur Isolierung des (+)-Isomeren.
Die erhaltenen 15,8 g Kristalle wurden aus 125 ml Äthylacetat umkristallisiert und ergaben 14,3 g reines (-)isomere Salz.
Smp. 115,5-116,50C, [ ,]D25 = +42,60 (c = 1,8, CHC13).
Dieses Produkt wurde mit 50 ml Wasser, welches 2,5 g Na triumhydroxyd enthielt und mit 50 ml Methylenchlorid ge schüttelt. Die feste Substanz wurde abfiltriert und die Me thylenchloridschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde einmal zusätzlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die ver einigten Extrakte wurden über K2CO, getrocknet, filtriert durch Diatomeenerde ( Celite ) und zur Trockne einge dampft. Dabei blieb 7,5 g eines farblosen Öls zurück, welches kristallisierte. Umkristallisieren dieses Produkts aus 85%igem
Methanol/Wasser ergab 4,1 g des reinen (-)-Isomeren, Smp.
54,0-55,00C, a1,25 = 38,40 (c = 2,0, CHCl < ). Das Infrarot- spektrum dieser Substanz ist identisch mit demjenigen des
Produktes, welches gemäss Beispiel 8 hergestellt wurde.
Es handelt sich dabei um das (S)-Isomere gemäss der Nomenclatur von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia, XII(3),
81-94 (15. März 1965).
Dieses (S)-Isomere wurde in sein Hydrogen-fumarat in folgenderweise übergeführt: 189 mg (- )-(-p-Chlorthiophen- oxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochino- lin und 58 mg Fumarsäure wurden aufgenommen in 2,5 ml heissem Isopropylalkohol, worauf sich bei langsamem Abkühlen auf 5"C das kristalline (S)-Isomere Hydrogen-fumarat abschied, welches durch Zentrifugieren abgetrennt und getrocknet wurde. Erhalten wurden 240 mg. Smp. 136,5-138,50C, korrigiert. []D25 = +21,90 (c = 2,04, 95% Äthanol).
Analyse für C20H24CINO2S C4H4O4: Berechnet: C 58,75 H 5,71 N 2,84 Gefunden: C 58,73, 59,49; 57,99; 58,90 H 5,76; 6,05;
5,57; 5,99 N 2,79.
Das (+)-Isomere wurde aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation des Salzes erhalten. Die Äthylacetatlösung wurde in Eiswasser gekühlt, behandelt mit Aktivkohle zur Entfärbung und durch Celite filtriert. Dann wurde gewaschen mit 50 ml l0%iger Kaliumkarbonatlösung filtriert und zur Trockne eingedampft Erhalten wurden 9,4 g eines Öles.
Dieses Öl kristallisierte aus einem Gemisch niederer Alkane ( Skellysolve B ) und umkristalisiert aus 85%igem Methanol.
Dabei wurden 5,4 g einer Substanz, die reich an (+)-Isomeren war erhalten. [OC]D25 = +23,2 (c = 2,0, CHCl3). Aus der Mutterlösung dieser Umkristallisationen wurden 2,0 g einer Substanz erhalten, welche nach dem Umkristallisieren aus 85%igem Methanol/Wasser das reine (+)-Isomere ergab (IVb). Erhalten wurden 1,4 g mit dem Smp. 53,5-55,00C, [aID25 = +37,8 (c = 1,9, CHC1,).
Dieses (R)-Isomere wurde folgenderweise in sein Hydrogenfumarat umgewandelt. 2,00 g = 0,0053 Mol -Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-Te- trahydroisochinolin und 0,615 g = 0,0053 Mol Fumarsäure wurden zusammengegeben und in 35 ml Isopropylalkohol aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert, auf ungefähr 30 ml unter einem Strom von Stickstoff eingedampft und bei Zimmertemperatur aufbewahrt um die Kristallisation des R-isomeren Hydrogenfumarates zu erlauben. Dieses wurde abfiltriert, bei 56"C/0,05 mm getrocknet u. wog hernach 2,40 g.
Smp. 129,0-131,00C, korrigiert. t ]D25 = 21,80 (c = 2,02, 95% Äthanol).
Analyse für C20H24CINO2S C4H4O4:
Berechnet: C 58,35 H 5,71 N 2,84
Gefunden: C 58,20 H 5,86 N 3,02
Praktisch die gesamte analgetische Aktivität ist in diesem (R)-Isomeren anzutreffen und zwar sowohl wenn es sich in Form der freien Base oder auch seines Säureadditionssalzes befindet.
Die (R)- und (S)-Isomeren Hydrogenfumarate, welche auf diese Weise hergestellt worden waren, haben verschiedene Schmelzpunkte, weil sie in verschiedenen kristallinen Formen isoliert wurden. Dies ergibt sich aus ihren Infrarotspektren, welche, wenn sie in Lösung aufgenommen wurden, identisch waren. Dabei wurde als Lösungsmittel eine Mischung von 9 Teilen Chloroform und einem Teil Methanol verwendet.
(Betrachtet wurde der Bereich zwischen 2000 cm-l und 1250 cm-l).
Gleiche Gewichtsteile (R)- und (S)-isomere Hydrog-- fumarate wurden in heissem Isopropylalkohol gemischt. Beim Abkühlen erfolgte die Kristalilsation des racemischen Hydto- genfumarates der Verbindung IV. Smp. 120,0-121,00C, korrigiert. Die Substanz zeigte das gleiche Infrarotspektrum in Lösung wie dies eine Probe des Salzes ergab, welche direkt aus der racemischen Base hergestellt worden war.
Die partiell aufgespaltene Substanz wurde in folgender Weise gereinigt :4 g ([os]D25 = +230) der Substanz wurde aufgenommen in 50 ml Isopropanol und behandelt mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure. Hernach wurde eingeengt auf 25 ml und abgekühlt. Das kristalline Material wurde abfiltriert.
(Racemisches HC1-Salz). Das Filtrat wurde eingeengt, aufgenommen in Äthylacetat, filtriert, gewaschen mit verdünntem Natriumbikarbonat, getrocknet, über Natriumsulfat und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 85%igem Methanol/Wasser kristallisiert und ergab reines (+)-isomeres (IVb). Ausbeute 1,2 g. Smp. 53,0-55,00C. [a1,25 = +37,5 (c = 1,9, CHC1,). Die Infrarotspektren dieser beiden Substanzen waren identisch mit demjenigen des Produktes, hergestellt gemäss Beispiel 8.