Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer neuen Reihe basischer Chemikalien und ihrer Säureadditionssalze, die brauchbare Analgetika und muskelentspapnende Mittel sind, und insbesondere auf bestimmte subrstitul,erte 1 -p-Aryl.
thioäthyl-2-methyl- 6,7-dimethoxy- 1 ,2,3,4 'tetrahyaroisochino- line.
Gemäss der Erfindung werden Verbindungen der Formel
EMI1.1
geschaffen, in welcher pR
EMI1.2
bedeutet, wobei W, X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, C,-Cto-Alkyl oder C1-C10-Aw- oxy darstellen, sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon.
Die bevorzugt gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind diejenigen der Formel
EMI1.3
in welcher X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und insbesondere die beiden Verbindungen (sowie ihre Salze) der Formel
EMI1.4
in welcher X Wasserstoff oder Chlor bedeutet, wobei es sich um ausserordentlich wirksame schmerzlindernde Mittel handelt.
Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können die Säureadditionssalze durch Umsetzung der basischen Verbindungen mit organischen und anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Sulfaminsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure oder dergleichen, hergestellt werden.
Der vorstehend verwendete Ausdruck C,-Clo-Alkyl bzw.
Cl-Cto-Alkoxy bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige, gesättigte, einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste bzw.
Alkoxyreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-, sek.- und tert-Butyl, Amyl, Decyl oder dergleichen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist gekennzeichnet durch Umsetzung mit mindestens dem Äquivalentanteil einer Verbindung der Formel H-S-pR, wobei pR die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (vorzugsweise ein Metallsalz hiervon, wie das Natrium- oder Kaliumsalz) mit einem Reagens der Formel
EMI1.5
in welcher Z ein Äquivalent eines inerten (d.h. eines solchen, das keine Nebenreaktion mit der quaternären Verbindung eingeht) Anions darstellt, in einem inerten Lösungsmittel.
Die bevorzugten Anione umfassen die Halogenide (Chloride, Bromid und Jodid), Sulfat, (niederes Alkylsulfat) sowie Sulfonate, wie z.B. p-Toluolsulfonat und p-Brombenzolsulfonat, jedoch sind andere Anionen gleich brauchbar und brauchen nicht einmal nicht-toxisch zu sein, da das Anion nicht in dem endgültigen pharmazeutischen Produkt vorkommt, das durch Umsetzung dieses Reaktionsmittels beispielsweise mit einer Verbindung der Formel pR-S-Na, wie in dem nachstehenden Beispiel 1 veranschaulicht, hergestellt wurde.
Diese als Ausgangsstoffe dienenden quaternären Salze können z.B. durch eine Alkalibehandlung (z.B. mit Na2CO3) des Reaktionsprodukts des Alkohols der Formel
EMI1.6
mit SOL2, SOBr2, (CH3)2SO4, p-CH3C6H4SO2CI, p-BrC6H4- e SO2Cl oder dgl., hergestellt werden. Das Anion Z hat in solchen Produkten wenig Bedeutung, da die chemische Reak e tionsfähigkeit in dem Kation liegt. Das Anion Z muss dagegen inert sein, d.h. ungewöhnliche Anionen mit zusätzlichen Substituenten, wie z.B. phenolische Hydroxylgruppen, die eine weitere Reaktion mit den quaternären Salzen eingehen können, dürfen deshalb nicht verwendet werden.
Auf diese e Weise hergestellt, kann Z Chlorid, Bromid, Methansulfonat, Äthansulfonat, p-Toluolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder dgl. sein. Durch Austauschreaktionen der üblichen Art kann 0 Z durch andere Anionen ersetzt werden, z.B. durch Phosphat, Fluorid, Maleat, Succinat, Fumarat, Oleat, usw. Die e durch diese Abänderungen von Z erhaltenen Salze können in einigen Fällen besondere Vorteile haben aufgrund von Löslichkeit, Leichtigkeit der Kristallisation usw., jedoch sind sie alle der chemischen Reaktionsfäieit der Verbindung untergeordnet, die von der Beschaffenheit oder Natur von 0 Z unabhängig ist.
Bei einer bevorzugten erfindungsgemässen Ausführungsform werden die Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel pR-S-H, in welcher pR die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, (und vorzugsweise ein Metallsalz hiervon, wie z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz) mit einem Reaktionsmittel der Formel
EMI2.1
in welcher X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-10 C-Atomen darstellen, hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Äthanol als einem inerten organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von 20"-1000C, durchgeführt.
Die Herstellung dieses Reaktionsmittels wird für den Fall, dass X Wasserstoff und Y p-Brom bedeuten, wie folgt veranschaulicht
EMI2.2
EMI3.1
6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 -essigsäure äthylesteroxylat (1) [A.L. Bluhm und W.J. Gensler, J. Org.
Chem. 21, 336-339 (1956)1 - Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 216,9 g (1 Mol) destilliertem Diäthyläthoxy methylenmalonat in 1 Liter absolutem Äthanol wurden langsam 181,2 g (1 Mol) destilliertes Homoveratrylamin in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Das erhaltene öl wurde in 2 Liter 24%ige Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, auf einem Wasserdampfbad 4 Stunden erhitzt und dann unter Bildung eines gelben Öles zur Trocken konzentriert. Dieses öl wurde in 1 Liter absolutem Äthanol aufgenommen, zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert, unter Kühlen mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, einen Tag bei Raumtemperatur gelagert und dann unter Bildung eines Öls zur Trockene konzentriert.
Dieses öl wurde in 1 Liter absolutem Äthanol aufgenommen, unter Kühlen mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, 1 Tag bei Raumtemperatur gelagert und wieder zur Trockene konzentriert. Das erhaltene braune öl wurde mit wässerigem Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl konzentriert, das ein kristallines Oxylat mit 90 g Oxalsäure aus Aceton ergab. Eine Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergab 228,1 g (61,7%) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-l-essigsäureäthylesteroxalat. Mehrere Umkristallisationen aus 95%igem Äthanol ergaben eine analytische Probe, F = 136-164 C (schlecht ausgeprägt).
Analyse für (Cl5H2lNO4 C2H2O4):
Berechnet: C 55,28 H 6,26 N 3,79
Gefunden: C 55,28 H 6,25 N 3,81 6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 - -essigsäureäthylesterhydrochlorid (11) (A. Brossi et al., Helv.
Chim. Acta. 43, 583-593 (1960)]. Zu 3,8 g (0,0135 Mol) 6,7 -Dimethoxy-1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin- 1 -essigsäureäthylester, der durch Neutralisation mit Natriumcarbonat aus dem Oxalat erhalten wurde, wurden 1,2 ml 40%iges Formaldehyd und 3,6 ml 88%ige Ameisensäure gegeben. Die Reaktions
EMI3.2
trahydroisochinolin-l-essigsäureäthylesterhydrochlorid erhalten wurden. Eine einmalige Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab ein analytisches Material, F = 179"-183"C.
Analyse für (C16H23NO4 . HCl):
Berechnet: C 58,26 H 7,34 N 4,25
Gefunden: C 58,36 H 7,38 N 4,32 6,7-Dimethoxy-l 9-hydroxyäthyl-2-methyl-l ,2,3 ,Ctetra- hydroisochinolinhydrochlorid (III). Zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 58,5 g (0,2 Mol) 6,7-Dimethoxy-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-l-essigsäure (erhalten aus dem Hydrochlorid durch Neutralisation mit Natriumcarbonat) in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Suspension wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. 25 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben und die Suspension wurde unter Erwärmen gerührt, bis sie weiss war.
Wasserfreies Natriumsulfat wurde zugegeben und die Feststoffe wurden durch Filtrieren entfernt Das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert, wobei 49,9 g (99,3%) eines Öles erhalten wurden, das aus Aceton kristallines 6,7 -Dimethoxy-l-48-hydroxy-äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinhydrochlorid ergab. Eine einmalige Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab 42,6 g eines analytischen Materials, F = 179-182 C.
Analyse für (Cl4H2lNO3 - HCI):
Berechnet: C 58,43 H 7,71 N 4,87
Gefunden: C 58,26 H 7,88 N 4,77 [2,1 -a]Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahy- droisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IV). Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung bei Raumtemperatur von 5,3 g (0;021 Mol) 6,7-Dimethoxy-lss-hydroxyäthyl-2-methyl-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin (erhalten aus dem Hydrochlorid durch Neutralisation mit Natriumcarbonat) in 100 ml Chloroform wurden 5,5 g (0,0216 Mol) p-Brombenzolsulfonylchlorid gegeben. Das Rühren wurde 4 Stunden lang fortgesetzt. 11,2 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden zugegeben und das Rühren wurde 16 Std. lang fortgesetzt.
Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Bildung von 9,6 g (97%) rohem kristallinem Material konzentriert. Mehrere Umkristallisation aus Isopropanol ergaben analytisch reines [2,1-ajAzetidino- -6,7-dimethoxy-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolinium.p.
-brombenzolsulfonat, F=182-184,50C.
Analyse für (C20H24BrNO5):
Berechnet: C 51,07 H 5,14 N 2,98
Gefunden: C 51,01 H 5,29 N 2,92
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten daher gewöhnlich als eine racemische oder optisch inaktive Mischung der beiden optischen Isomeren auf. Beide Isomere sind aktiv und sowohl die Herstellung dieser Isomeren als auch Mischungen hiervon werden erfindungsgemäss eingeschlossen. Die einzelnen Isomeren können in reiner Form aus einer optisch inaktiven Mischung durch Auflösung mit einer optisch aktiven Säure, z.B. Kampfersulfonsäure, Weinsäure, durch die bei ähnlichen Aminen, z.B. a-Phenäthylamin, Amphetamin, verwendete Arbeitsweise hergestellt werden.
Als ihr Hydrochloridsalz hat die Verbindung, welche bevorzugt hergestellt wird, die Struktur
EMI4.1
und kann 1 -(p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-me- thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid oder I-CCI-(p- -Chlorphenylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 2,3,4- -tetrahydroisochinolinhydrochlorid genannt werden. Diese Verbindung wurde auf die analgetische Wirksamkeit oder Aktivität durch den Phenylchinon-Test von Sigmund et al., Proc. Soc. Experimental Biol. und Med., 95, 729 (1957) untersucht, bei welchem ein Analgetikum die hervorgerufenen Zukkungen der Mäuse verringert.
Es wurden gefunden, dass bei Dosierungen von 150 und 50 mg/kg p.o. in Mäusen, die 50 Minuten vor der Injektion des Phenyl-p-chinons gegeben werden, die Verringerung der hervorgerufenen Zuckungen am Ende der ersten Stunde 98% bzw. 72% für diese Verbindung betrug. Diese Verbindung erwies sich auch als ein starkes Analgetikum durch den Standardtest für Rattenschwanzschlagen.
Wie unten im Detail noch auseinandergesetzt werden wird, lassen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in sehr wirksamer Weise in ihre optischen Isomeren aufspalten durch Verwendung gewisser neuer optisch aktiver Säuren. Diese optisch aktiven Säuren haben die Formel
EMI4.2
worin R1 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Nitro und R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt, jedoch R1 und R2 nicht beide Wasserstoff bedeuten. Die vorzugsweise zu verwendenden Säuren dieser Art haben die Formeln
EMI4.3
und
EMI4.4
Das Amin, welches zur Veranschaulichung der Spaltung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in ihre optischen Isomeren verwendet wird, hat die Struktur
EMI4.5
und ist ein kräftig wirkendes Analgetikum und Muskelentspannungsmittel.
Zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der Formel I kann man aber auch von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgehen. Man kann dabei wie nach dem folgenden Reaktionsschema vorgehen:
EMI5.1
IIa ist (+)-Isomer IIb ist (-)-Isomer
EMI5.2
optisch aktive Ausgangsstoffe IIIa ist (-)-Isomer IIIb ist (+)-Isomer
EMI5.3
IVa ist (-)-Isomer IVb ist (+)-Isomer
Herstellung von Racemat-spaltenden Agentien.
( + )-2' -Nitrotartranilsäure
44 g = 0,2 Mol (+)-2,3-Diacetylbernsteinsäureanhydrid und 35 g = 0,25 Mol 2-Mtroanilin wurden mit 300 ml Methylenchlorid zusammengebracht und am Rückfluss 3 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren versetzt, mit einer Lösung von 39 g Kaliumhydroxyd (86% Pillen = 0,6 Mol) in 400 ml Wasser. Das Gemenge wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wurden die Schichten getrennt und die Methylenchlorid-Schicht extrahiert mit 100 ml zusätzlichem Wasser.
Die vereinigten wässrigen Schichten wurden auf dem Dampfbad erwärmt mit Aktivkohle zur Entfärbung behandelt, heiss filtriert durch Diatomeenerde ( Celite ) angesäuert mit 50 ml konzentrierter Salzsäure und über Nacht auf 5 C gekühlt.
Hierauf wurden die Kristalle abfiltriert und mit 100 ml kaltem Wasser gewaschen. Erhalten wurden 32 g gelbe Kristalle.
Diese Substanz wurde in 300 ml heissem Wasser aufgenommen, behandelt mit 15 ml konzentrierter Salzsäure und abgekühlt. Abfiltrieren der Kristalle ergab 28 g entsprechend 52% Ausbeute an 2'-Nitrotartranilinsäure. Eine Probe wurde zur Analyse aus n-Propanol umkristallisiert. Smp. 196,0-198,00C.
[ajD25 = +71,30 (C = 2,5, Äthanol), [ffi]D25 = +89,8 (c = 0,83, H2O)- Analyse für C10H10N2O7:
Berechnet: C 44,45 H 3,73 N 10,37
Gefunden: C 44,41 H 3,79 N 10,31 (+ > -2,4-Dichlortartranilinsäure
22 g = 0,1 Mol (+)-2,3-Diacetylbernsteinsäureanhydrid und 18 g = 0,11 Mol 2,4-Dichloranilin wurden in 150 ml Methylenchlorid 2 Stunden lang zusammengerührt. Eine Lösung von 21 g Kaliumhydroxyd (87% Pillen = 0,32 Mol) in 200 ml Wasser wurde hinzugefügt und das zweiphasige System kräftig eine Stunde lang gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt mit 100 ml Wasser extrahiert und verworfen.
Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden auf dem Dampfbad erwärmt, filtriert, angesäuert mit 35 ml konzentrierter Salzsäure und zur Kristallisation abgekühlt. Abtrennung des kristallisierten Materials ergab 17 g, entsprechend 59% Ausbeute farbloser (+)-2',4'-Dichlortartranilinsäure. Mehrere Umkristallisationen aus Wasser ergaben eine Analysenprobe, Smp.: 182,5 - 192,50C,{ 25 = +100,70 (c = 1,6, 95% Äthanol).
Analyse für C10H9NO5:
Berechnet: C 40,84 H 3,08 N 4,76
Gefunden: C 40,84 H 3,21 N 4,57
Beispiel I
EMI6.1
l-(ss-p-Bromthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
Eine Lösung von 0,3 g (0,0074 Mol) Natriumhydroxyd und 1,4 g (0,0074 Mol) p-Bromthiophenol in 30 ml Äthanol wurde mit 3,5 g (0,0074 Mol) [2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-p-brombenzol- sulfonat vermischt und 1,5 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Mischung wurde bei verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloro formextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert, wobei ein Öl zurückblieb, das aus Aceton-trockenem Chlorwasserstoff 2,6 g (76%) kristallines Produkt ergab.
Die Umkristallisation aus Methanol ergab analytisch reines l--p-Bromthiophenoxy-äthyl)- -6,7-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinhydro- chlorid, F = 192- > 200 C (nicht genau umrissen).
Analyse für (C20H24Br NO2S . HCI):
Berechnet: C 52,35 H 5,49 N 3,05
Gefunden: C 52,56 H 5,69 N 3,04
Durch ähnliche Arbeitsweisen wurden die Verbindungen der nachstehenden Beispiele 2 bis 7 in den angegebenen Mengen und mit den aufgeführten Eigenschaften hergestellt.
Beispiel 2
EMI6.2
1 -(p-p-chlorthiophenoxyäthyl)-67-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
80,5 mg (0,002 Mol) Natriumhydroxyd
310 mg (0,002 Mol) p-Chlorthiophenol
1 g (0,0021 Mol) [2,1-a]Azetidino-6,7-dimethoxy-2-me thyl- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinium-p-brombenzolsulfo- nat ergaben 580 mg 1-(ss-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimeth- oxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (67%).
Beispiel 3
EMI6.3
6,7-Dimethoxy-2-methyl- 1 -(frp-nitrothiophenoxyäthyl)- 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin.
0,212 g (0,0053 Mol) Natriumhydroxyd
0,82 g (0,0053 Mol) p-Nitrothiophenol
2,0 g (0,0042 Mol) [2,1-a]Azetidino-6,7-dimethoxy-2-me- thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-p-brom-benzolsulfo nat ergaben 1,0 g (610/0) 6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(ss-p-nitro- thiophenoxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin aus Äthylace tat, 129-1310C.
Analyse für (C20H24N204S):
Berechnet: C 61,83 H 6,23 N 7,21
Gefunden: C 61,50 H 6,29 N 7,50
Beispiel 4
EMI7.1
1 -(,8-3 ,4-Dichlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl- - 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
0,212 g (0,053 Mol) Natriumhydroxyd, 0,95 g (0,0053 Mol) 3,4-Dichlorthiophenol, 2,5 g (0,053 Mol)-[2,1-a]Azetidino-6,7- -dimethoxy-2-methyl-1 ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinium-p- -brom-benzolsulfonat ergaben 2 g (92%) 1-(-3,4-Dich1orthio- phenoxy-äthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin, das nach Zusatz von Chlorwasserstoffsäure aus Äthylacetat ein kristallines Hydrochlorid ergab. Die Umkristallisation aus Aceton-Äthanol ergab eine analytische Probe, F = 160 -165 C (Zersetzung).
Analyse für (C20H2aNO2SCI2 . HCl):
Berechnet: C 53,52 H 5,39 N 3,12
Gefunden: C 53,63 H 5,58 N 3,26 3,21
Es wurde gefunden, dass diese Verbindung ein sehr aktives schmerzlinderndes Mittel ist; so zeigte sie eine analgetische Aktivität oder Wirkung bei einer so geringen Dosierung wie I mg/kg s.c. beim Rattenschwanzschlagversuch.
Beispiel 5
EMI7.2
1-(ss-m-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,- 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
0,264 g (0,0066 Mol) Natriumhydroxyd, 0,96 g (0,0066 Mol) m-Chiorthiophenol, 3,0 g (0,0064 Mol) [2,1-ajAzetidino- -6,7-dimethoxy-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-p- -brom-benzolsulfonat ergaben l-(p-m-Chlorthiophenoxy- äthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines Öls, das aus Äthylacetat-trockenem Chlorwasserstoff 1,5 g (58%) eines kristallinen Hydrochlorids ergab.
Eine zweimalige Umkristallisation aus Äthylacetat-Äthanol ergab eine analytische Probe, F = 156 - 1580C.
Analyse für (C20H24ClNO2S A HCl):
Berechnet: C 57,96 H 6,22 N 3,38
Gefunden: C 57,85 H 6,19 N 3,21
Beispiel ó
EMI7.3
6,7-Dimethoxy-2-methylv -(ss-p-methylthiophenoxyäthyl)-1, 2,- 3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid
0,212 g (0,0053 Mol) Natriumhydroxyd, 0,66 g (0,0053 Mol) p-Methylthiophenol, 2,5 g (0,0053 Mol) 2,la-Azeti- dino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoli- nium-p-brom-benzolsulfonat ergaben 1,7 g (89%) 6,7-Di methoxy-2-methyl-1-(p-p-methylthiophenoxyäthyl)-1 ,2,3,4-te- trahydroisochinolin, das nach Zusatz von Bromwasserstoffsäure aus Isopropanol-Wasser das Hydrobromid ergab.
Die Umkristallisation aus Aceton-Wasser ergab eine analytische Probe, F = 190 bis 194 C.
Analyse für (C2lH2lNO2S . HBr):
Berechnet: C 57,53 H 6,44 N 3,20
Gefunden: C 57,29 H 6,55 N 3,12
Beispiel 7
EMI7.4
6,7-Dirnethoxy-2-methyl- 1 -(ss-2,4,5-trichlorthiophenoxyäthyl)- - 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin. (Verfahren vorgängig beschrieben).
0,254 g = 0,0064 Mol Natriumhydroxyd,
1,4 g = 0,0064 Mol 2,4,5-Trichlorthiophenol und
3,0 g = 0,0064 Mol [2,1-a]Azetidino-6,7-dimethoxy-2-me thyl-l ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinium-p-brombenzolsulfo nat ergaben 6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(ss-2,4,5-trichlor- thiophenoxyäthyl)-l ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin als kristalline Substanz, die aus Äthylacetat/ Skellysolve B umkristallisiert wurden und 1,3 g entsprechend 46% Ausbeute an Analysenmuster vom Smp. 100 - 1010C ergaben.
Analyse für C20H22CI3NO2S:
Berechnet: C 53,76 H 4,96 N 3,14
Gefunden: C 53,91 H 4,96 N 3,03
Beispiel 8
Aufspaltung von ( + )-6,7-Dimethoxy-l9-hydroxyäthyl-2- -methyl.1,2,3,4-tetrahydroisochinohn II a & b.
Zu einer warmen Lösung von 73,1 g = 0,292 Mol (+)- -6,7-Dimethoxy- 1 -,8-hydroxyäthyl-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro isochinolin in 375 ml 95%imeg Äthanol wurde eine warme Lösung von 39,4 g = 0,146 Mol (+)-2'-Nitrotartranilinsaure in 375 ml 95%igem Äthanol hinzugefügt. Nach Aufbewahren bei 5 C während 20 Stunden wurden aus dem Gemenge 75,9 g Kristalle gewonnen Eine Umkristallisation aus 750 ml 80%igem Äthanol ergab 69,8 g = 92% Ausbeute des Produktes mit dem Smp. 193,5 bis 195,5 C.
Dieses Produkt wurde in seine freie Base übergeführt vermittels Neutralisation mit Natriumkarbonatlösung und extrahiert mit Äthylacetat. Einengen der Äthylacetat-Extrakte ergab 30,0 g ÖL Dieses Öl kristallisierte als Hydrochlorid aus Isopropanol dem 10 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt worden war. Eine Umkristallisation aus 150 ml absolutem Ätha- nol ergab 22,3 g entsprechend 55% Ausbeute an (+)-6,7-Dimethoxy- 1 -fi-hydroxyäthyl-2-methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochi- nolin-hydrochlorid (IIa), Smp. 177 bis 1800C, [aID25 = +22,70 (c = 2,05 Chloroform).
Analyse für C14H1NQ HCl:
Berechnet: C 58,43 H 7,71 N 4,87
Gefunden: C 58,67 H 7,81 N 4,63
Die Mutterlauge aus der ersten Kristallisation wurde auf 1j5 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 1,0 g (+)-2-Nitrotartranilinsäure in 25 ml 95%igem Äthanol behandelt Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das erhaltene Öl in Äthylacetat aufgenommen. Anschliessend wurde filtriert, mit Natriumkarbonatlösung gewaschen, getrocknet, über wasserfreiem Natriumsulphat und zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man 33,6 g öl. Dieses öl ergab ein kristallines Hydrochlorid aus Aceton/trockenem Chlorwasserstoff.
Eine Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergab 24,4 g = 60% Ausbeute an ()-6,7-Dimethoxy-1i3-hydroxy- äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (lIb), Smp. 177-179 C, [α]D25 = 22,80 (c = 2,02, Chloroform).
Analyse für C14H,1NO HC1:
Berechnet: C 58,43 H 7,71 N 4,87
Gefunden: C 58,41 H 7,81 N 4,67 (-)-[2,1 -a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IIIa).
23,8 g =90,083 Mol (+)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin-hydrochlorid wurden in-ihre freie Base übergeführt durch Neutralisation mit Natriumbicarbonat und Extraktion mit 200 ml Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulphat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde hierauf behandelt mit 23,2 g = 0,091 Mol p: Brombenzolsulfonylchlorid und 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt 44 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden hierauf hinzugefügt und weitere 16 Stunden lang gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 38 g eines rohen kristallinen Produktes erhalten wurden. Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab 26,8 g entsprechend 69% Ausbeute des Analysenproduktes (lIla) mit dem Smp. 178 bis 1800, [ < C]D25 = -115,7" (c = 2,02 Chloroform).
Analyse für C20H24BrNO5S:
Berechnet: C 51,07 H 5,14 N 2,98
Gefunden: C 51,24 H 5,24 N 2,85 (+)-[2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-te- trahydroisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IIIb).
22,6 g = 0,079 Mol (-)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin-hydrochlorid wurden in ihre freie Base übergeführt durch Neutralisation mit Natriumcarbonat und Extraktion mit 200 ml Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde hierauf behandelt mit 21,8 = 0,085 p-Brombenzolsulfonylchlorid wobei 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. 41,5 g wasserfreies Natriumkarbonat wurden hinzugefügt und weitere 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 39 g einer rohen kristallinen Substanz erhalten wurden.
Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab 26,0 g = 70,3% Ausbeute des Analysenproduktes IIIb, mit dem Smp. 179,5 bis 180,5 C. [n25 = +114,2 (c = 2,00, Chloroform).
Analyse für C20H24BrNo5S:
Berechnet: C 51,07 H 5,14 N 2,98
Gefunden: C 51,11 H 5,12 N 2,75 (- )- 1 -(p-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-me thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (IVa).
Eine Lösung von 0,3 g = 0,0075 Mol Natriumhydroxyd und 1,09 g = 0,0075 Mol p-Chlorthiophenol in 30 ml absolutem Äthanol wurde versetzt mit 3,53 g = 0,0075 Mol (-)-[2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 2,3,4-tetra- hydroisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IIIa) und auf dem Dampfbad 5 Min. lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, verdünnt mit einem gleichen Volumen Äthyläther und Filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt, welches beim Stehen kristallisierte. Eine Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergab 1,65 g = 58% Ausbeute des Analysenproduktes (IVa). Smp. 54,5 bis 55,5 C, [ lD25 = 36,50 (c = 2,05, Chloroform).
Analyse für C20H24CINO2S:
Berechnet: C 63,56 H 6,40 N 3,71
Gefunden: C 63,71 H 6,45 N 3,56 (+)-1 -(p-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dinlethoxy-2-me- thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (IVb).
Eine Lösung von 0,3 g = 0,0075 Mol Natriumhydroxyd und 1,09 g = 0,0075 Mol p-Chlorthiophenol in 30 ml absolutem Äthanol wurde behandelt mit 3,53 g 0,0075 Mol (+)-[2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 2,3,4-tetra- hydroisochinlinium-p-brombenzolsulfonat (IIIb) auf dem Dampfbad während 5 Min. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, verdünnt mit einem gleichen Volumen Äthyläther und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, worauf das erhaltene Öl beim Stehen lassen kristallisierte. Eine Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergab 0,85 g entsprechend 30% Ausbeute des Analysenproduktes mit dem Smp. 53-540C.
[oG]D26 = +37,00 (c = 1,62, Chloroform).
Analyse für C20H24CINO2S:
Berechnet: C 63,56 H 6,40 N 3,71
Gefunden: C 63,87 H 6,48 N 3,78
Beispiel 9
Aufspaltung von (+ )-1-(p-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7- -dimethoxy-2-methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin (IV a und b).
18,7 g = 0,0495 Mol(#)-1-(ss-p-Chlorthiophenoxyäthyl)- -6,7-dimethoxy-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 8,4 g = 0,0286 Mol (+)-2',4'-Dichlortartranilinsäure wurden aufgenommen in 125 ml heissem Äthylacetat, filtriert und zur Kristallisation abgekühlt. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit 25 ml kaltem Äthylacetat gewaschen. Die Mutterlauge wurde zurückbehalten zur Isolierung des (+)-Isomeren.
Die erhaltenen 15,8 g Kristalle wurden aus 125 ml Äthylacetat umkristallisiert und ergaben 14,3 g reines (-)isomere Salz.
Smp. 115,5-116,50C, [ ,]D25 = +42,60 (c = 1,8, CHC13).
Dieses Produkt wurde mit 50 ml Wasser, welches 2,5 g Na triumhydroxyd enthielt und mit 50 ml Methylenchlorid ge schüttelt. Die feste Substanz wurde abfiltriert und die Me thylenchloridschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde einmal zusätzlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die ver einigten Extrakte wurden über K2CO, getrocknet, filtriert durch Diatomeenerde ( Celite ) und zur Trockne einge dampft. Dabei blieb 7,5 g eines farblosen Öls zurück, welches kristallisierte. Umkristallisieren dieses Produkts aus 85%igem
Methanol/Wasser ergab 4,1 g des reinen (-)-Isomeren, Smp.
54,0-55,00C, a1,25 = 38,40 (c = 2,0, CHCl < ). Das Infrarot- spektrum dieser Substanz ist identisch mit demjenigen des
Produktes, welches gemäss Beispiel 8 hergestellt wurde.
Es handelt sich dabei um das (S)-Isomere gemäss der Nomenclatur von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia, XII(3),
81-94 (15. März 1965).
Dieses (S)-Isomere wurde in sein Hydrogen-fumarat in folgenderweise übergeführt: 189 mg (- )-(-p-Chlorthiophen- oxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochino- lin und 58 mg Fumarsäure wurden aufgenommen in 2,5 ml heissem Isopropylalkohol, worauf sich bei langsamem Abkühlen auf 5"C das kristalline (S)-Isomere Hydrogen-fumarat abschied, welches durch Zentrifugieren abgetrennt und getrocknet wurde. Erhalten wurden 240 mg. Smp. 136,5-138,50C, korrigiert. []D25 = +21,90 (c = 2,04, 95% Äthanol).
Analyse für C20H24CINO2S C4H4O4: Berechnet: C 58,75 H 5,71 N 2,84 Gefunden: C 58,73, 59,49; 57,99; 58,90 H 5,76; 6,05;
5,57; 5,99 N 2,79.
Das (+)-Isomere wurde aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation des Salzes erhalten. Die Äthylacetatlösung wurde in Eiswasser gekühlt, behandelt mit Aktivkohle zur Entfärbung und durch Celite filtriert. Dann wurde gewaschen mit 50 ml l0%iger Kaliumkarbonatlösung filtriert und zur Trockne eingedampft Erhalten wurden 9,4 g eines Öles.
Dieses Öl kristallisierte aus einem Gemisch niederer Alkane ( Skellysolve B ) und umkristalisiert aus 85%igem Methanol.
Dabei wurden 5,4 g einer Substanz, die reich an (+)-Isomeren war erhalten. [OC]D25 = +23,2 (c = 2,0, CHCl3). Aus der Mutterlösung dieser Umkristallisationen wurden 2,0 g einer Substanz erhalten, welche nach dem Umkristallisieren aus 85%igem Methanol/Wasser das reine (+)-Isomere ergab (IVb). Erhalten wurden 1,4 g mit dem Smp. 53,5-55,00C, [aID25 = +37,8 (c = 1,9, CHC1,).
Dieses (R)-Isomere wurde folgenderweise in sein Hydrogenfumarat umgewandelt. 2,00 g = 0,0053 Mol -Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-Te- trahydroisochinolin und 0,615 g = 0,0053 Mol Fumarsäure wurden zusammengegeben und in 35 ml Isopropylalkohol aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert, auf ungefähr 30 ml unter einem Strom von Stickstoff eingedampft und bei Zimmertemperatur aufbewahrt um die Kristallisation des R-isomeren Hydrogenfumarates zu erlauben. Dieses wurde abfiltriert, bei 56"C/0,05 mm getrocknet u. wog hernach 2,40 g.
Smp. 129,0-131,00C, korrigiert. t ]D25 = 21,80 (c = 2,02, 95% Äthanol).
Analyse für C20H24CINO2S C4H4O4:
Berechnet: C 58,35 H 5,71 N 2,84
Gefunden: C 58,20 H 5,86 N 3,02
Praktisch die gesamte analgetische Aktivität ist in diesem (R)-Isomeren anzutreffen und zwar sowohl wenn es sich in Form der freien Base oder auch seines Säureadditionssalzes befindet.
Die (R)- und (S)-Isomeren Hydrogenfumarate, welche auf diese Weise hergestellt worden waren, haben verschiedene Schmelzpunkte, weil sie in verschiedenen kristallinen Formen isoliert wurden. Dies ergibt sich aus ihren Infrarotspektren, welche, wenn sie in Lösung aufgenommen wurden, identisch waren. Dabei wurde als Lösungsmittel eine Mischung von 9 Teilen Chloroform und einem Teil Methanol verwendet.
(Betrachtet wurde der Bereich zwischen 2000 cm-l und 1250 cm-l).
Gleiche Gewichtsteile (R)- und (S)-isomere Hydrog-- fumarate wurden in heissem Isopropylalkohol gemischt. Beim Abkühlen erfolgte die Kristalilsation des racemischen Hydto- genfumarates der Verbindung IV. Smp. 120,0-121,00C, korrigiert. Die Substanz zeigte das gleiche Infrarotspektrum in Lösung wie dies eine Probe des Salzes ergab, welche direkt aus der racemischen Base hergestellt worden war.
Die partiell aufgespaltene Substanz wurde in folgender Weise gereinigt :4 g ([os]D25 = +230) der Substanz wurde aufgenommen in 50 ml Isopropanol und behandelt mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure. Hernach wurde eingeengt auf 25 ml und abgekühlt. Das kristalline Material wurde abfiltriert.
(Racemisches HC1-Salz). Das Filtrat wurde eingeengt, aufgenommen in Äthylacetat, filtriert, gewaschen mit verdünntem Natriumbikarbonat, getrocknet, über Natriumsulfat und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 85%igem Methanol/Wasser kristallisiert und ergab reines (+)-isomeres (IVb). Ausbeute 1,2 g. Smp. 53,0-55,00C. [a1,25 = +37,5 (c = 1,9, CHC1,). Die Infrarotspektren dieser beiden Substanzen waren identisch mit demjenigen des Produktes, hergestellt gemäss Beispiel 8.
The invention relates to the preparation of a new series of basic chemicals and their acid addition salts which are useful analgesics and muscle relaxants, and more particularly to certain subrstituted 1 -p-aryl.
thioethyl-2-methyl-6,7-dimethoxy-1, 2,3,4 'tetrahyaro-isoquinoline.
According to the invention, compounds of the formula
EMI1.1
created, in which pR
EMI1.2
denotes, where W, X and Y each represent hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, trifluoromethyl, nitro, C1-C10-alkyl or C1-C10-Awoxy, as well as the non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
The compounds which can preferably be prepared according to the invention are those of the formula
EMI1.3
in which X and Y have the meaning given above and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts and in particular the two compounds (and their salts) of the formula
EMI1.4
in which X is hydrogen or chlorine, which are extremely effective pain relievers.
The acid addition salts can be prepared from the compounds prepared according to the invention by reacting the basic compounds with organic and inorganic acids, such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, sulfamic acid, glycolic acid, succinic acid, ascorbic acid or the like.
The expression C, -Clo-alkyl or
Cl-Cto-alkoxy refers to straight and branched chain, saturated, monovalent aliphatic hydrocarbon radicals or
Alkoxy radicals of 1 to 10 carbon atoms including e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-, sec- and tert-butyl, amyl, decyl or the like.
The process according to the invention is characterized by reaction with at least the equivalent proportion of a compound of the formula H-S-pR, where pR has the meaning given above (preferably a metal salt thereof, such as the sodium or potassium salt) with a reagent of the formula
EMI1.5
in which Z is an equivalent of an inert (i.e., one that does not side-react with the quaternary compound) anion, in an inert solvent.
The preferred anions include the halides (chlorides, bromide and iodide), sulfate, (lower alkyl sulfate) and sulfonates such as e.g. p-toluenesulfonate and p-bromobenzenesulfonate, however other anions are equally useful and need not even be nontoxic since the anion is not present in the final pharmaceutical product which is produced by reacting this reagent with, for example, a compound of the formula pR-S- Na as illustrated in Example 1 below.
These quaternary salts serving as starting materials can e.g. by an alkali treatment (e.g. with Na2CO3) of the reaction product of the alcohol of the formula
EMI1.6
with SOL2, SOBr2, (CH3) 2SO4, p-CH3C6H4SO2CI, p-BrC6H4- e SO2Cl or the like. The anion Z is of little importance in such products, since the chemical reactivity lies in the cation. In contrast, the anion Z must be inert, i.e. unusual anions with additional substituents, e.g. phenolic hydroxyl groups, which can react further with the quaternary salts, must therefore not be used.
Prepared in this way, Z can be chloride, bromide, methanesulfonate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, p-bromobenzenesulfonate, or the like. By exchange reactions of the usual kind, O Z can be replaced by other anions, e.g. by phosphate, fluoride, maleate, succinate, fumarate, oleate, etc. The salts obtained by these variations of Z may in some cases have particular advantages due to solubility, ease of crystallization, etc., but they are all due to the chemical reactivity of the compound subordinate, which is independent of the nature or nature of 0 Z.
In a preferred embodiment of the invention, the compounds are prepared by reacting a compound of the formula pR-S-H, in which pR is as defined above, (and preferably a metal salt thereof, such as the sodium or potassium salt) with a reactant of the formula
EMI2.1
in which X and Y each represent hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, trifluoromethyl, nitro, alkyl or alkoxy each having 1-10 carbon atoms. This reaction is preferably carried out in ethanol as an inert organic solvent, at a temperature in the range from 20 "-1000C.
The preparation of this reactant is illustrated as follows for the case where X is hydrogen and Y is p-bromine
EMI2.2
EMI3.1
6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-acetic acid ethyl ester oxylate (1) [A.L. Bluhm and W.J. Gensler, J. Org.
Chem. 21, 336-339 (1956) 1 - To a stirred solution of 216.9 g (1 mol) of distilled diethylethoxy methylenemalonate in 1 liter of absolute ethanol was slowly added 181.2 g (1 mol) of distilled homoveratrylamine in a nitrogen atmosphere admitted. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated to dryness. The resulting oil was taken up in 2 liters of 24% hydrochloric acid, heated on a steam bath for 4 hours and then concentrated to dryness to give a yellow oil. This oil was taken up in 1 liter of absolute ethanol, filtered to remove insoluble material, saturated with gaseous hydrogen chloride while cooling, stored at room temperature for one day and then concentrated to dryness to give an oil.
This oil was taken up in 1 liter of absolute ethanol, saturated with gaseous hydrogen chloride while cooling, stored for 1 day at room temperature and concentrated again to dryness. The resulting brown oil was basified with aqueous sodium carbonate, extracted with chloroform, dried over sodium sulfate and concentrated to an oil, which gave a crystalline oxylate containing 90 g of oxalic acid from acetone. Recrystallization from 95% strength ethanol gave 228.1 g (61.7%) of 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-acetic acid ethyl ester oxalate. Several recrystallizations from 95% ethanol gave an analytical sample, F = 136-164 C (poorly pronounced).
Analysis for (Cl5H2lNO4 C2H2O4):
Calculated: C 55.28 H 6.26 N 3.79
Found: C 55.28 H 6.25 N 3.81 6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1 - -acetic acid ethyl ester hydrochloride (11) (A. Brossi et al., Helv .
Chim. Acta. 43: 583-593 (1960)]. To 3.8 g (0.0135 mol) of 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-acetic acid ethyl ester, which was obtained from the oxalate by neutralization with sodium carbonate, 1.2 ml of 40% strength were added Formaldehyde and 3.6 ml of 88% formic acid. The response
EMI3.2
trahydroisoquinoline-l-acetic acid ethyl ester hydrochloride were obtained. A single recrystallization from absolute ethanol gave an analytical material, F = 179 "-183" C.
Analysis for (C16H23NO4.HCl):
Calculated: C 58.26 H 7.34 N 4.25
Found: C 58.36 H 7.38 N 4.32 6,7-dimethoxy-1, 9-hydroxyethyl-2-methyl-1, 2,3, Ctetra-hydroisoquinoline hydrochloride (III). To a suspension, kept with stirring, of 7.6 g (0.2 mol) of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran were slowly added 58.5 g (0.2 mol) of 6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline-1-acetic acid (obtained from the hydrochloride by neutralization with sodium carbonate) is added to 150 ml of tetrahydrofuran. The suspension was refluxed for 4 hours. 25 ml of water were carefully added and the suspension was stirred with heating until it was white.
Anhydrous sodium sulfate was added and the solids were removed by filtration. The filtrate was concentrated to dryness to give 49.9 g (99.3%) of an oil which was 6,7 -dimethoxy-1-48-hydroxy- crystalline from acetone. Ethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride resulted. A single recrystallization from absolute ethanol gave 42.6 g of an analytical material, F = 179-182 C.
Analysis for (Cl4H2lNO3 - HCI):
Calculated: C 58.43 H 7.71 N 4.87
Found: C 58.26 H 7.88 N 4.77 [2,1 -a] azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium p-bromobenzenesulfonate (IV ). To a stirred solution at room temperature of 5.3 g (0.021 mol) of 6,7-dimethoxy-lss-hydroxyethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (obtained from the hydrochloride by neutralization with sodium carbonate) in 100 ml of chloroform were added 5.5 g (0.0216 mol) of p-bromobenzenesulfonyl chloride. Stirring was continued for 4 hours. 11.2 g of anhydrous sodium carbonate was added and stirring was continued for 16 hours.
The mixture was filtered and the filtrate concentrated to give 9.6 g (97%) of crude crystalline material. Several recrystallizations from isopropanol gave analytically pure [2,1-ajAzetidino- -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium.p.
-bromobenzenesulfonate, F = 182-184.50C.
Analysis for (C20H24BrNO5):
Calculated: C 51.07 H 5.14 N 2.98
Found: C 51.01 H 5.29 N 2.92
The compounds prepared according to the invention contain an asymmetric carbon atom and therefore usually occur as a racemic or optically inactive mixture of the two optical isomers. Both isomers are active and both the preparation of these isomers and mixtures thereof are included in the present invention. The individual isomers can be obtained in pure form from an optically inactive mixture by dissolution with an optically active acid, e.g. Camphor sulfonic acid, tartaric acid, by which similar amines, e.g. a-phenethylamine, amphetamine, method used to be produced.
As its hydrochloride salt, the compound which is preferably produced has the structure
EMI4.1
and can be 1 - (p-chlorothiophenoxyethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride or I-CCI- (p-chlorophenylmercapto) ethyl] -6,7-dimethoxy -2-methyl-1 2,3,4- tetrahydroisoquinoline hydrochloride can be mentioned. This compound was assessed for analgesic potency or activity by the phenylquinone test of Sigmund et al., Proc. Soc. Experimental Biol. And Med., 95, 729 (1957), in which an analgesic reduces the induced twitching of the mice.
It has been found that at doses of 150 and 50 mg / kg p.o. in mice given 50 minutes prior to injection of the phenyl-p-quinone, the reduction in twitching evoked at the end of the first hour was 98% and 72% for this compound, respectively. This compound was also found to be a potent analgesic by the standard rat tail beating test.
As will be explained in detail below, the compounds prepared according to the invention can be split very effectively into their optical isomers by using certain new optically active acids. These optically active acids have the formula
EMI4.2
where R1 is hydrogen, chlorine, bromine or nitro and R2 is hydrogen, chlorine or bromine, but R1 and R2 are not both hydrogen. The acids of this type to be used preferably have the formulas
EMI4.3
and
EMI4.4
The amine which is used to illustrate the cleavage of the compounds prepared according to the invention into their optical isomers has the structure
EMI4.5
and is a powerful analgesic and muscle relaxant.
To prepare the optically active isomers of the compounds of the formula I, however, one can also start from optically active starting compounds. You can proceed as shown in the following reaction scheme:
EMI5.1
IIa is (+) - isomer IIb is (-) - isomer
EMI5.2
optically active starting materials IIIa is (-) - isomer IIIb is (+) - isomer
EMI5.3
IVa is (-) - isomer IVb is (+) - isomer
Production of racemate-resolving agents.
(+) -2'-nitrotartranilic acid
44 g = 0.2 mol of (+) - 2,3-diacetylsuccinic anhydride and 35 g = 0.25 mol of 2-methroaniline were combined with 300 ml of methylene chloride and refluxed for 3 hours. The solution was added dropwise with stirring, with a solution of 39 g of potassium hydroxide (86% pills = 0.6 mol) in 400 ml of water. The mixture was stirred for one hour at room temperature. The layers were then separated and the methylene chloride layer extracted with 100 ml of additional water.
The combined aqueous layers were heated on the steam bath, treated with activated charcoal to decolorize, filtered hot through diatomaceous earth (Celite), acidified with 50 ml of concentrated hydrochloric acid and cooled to 5 ° C. overnight.
The crystals were then filtered off and washed with 100 ml of cold water. 32 g of yellow crystals were obtained.
This substance was taken up in 300 ml of hot water, treated with 15 ml of concentrated hydrochloric acid and cooled. Filtering off the crystals gave 28 g, corresponding to a 52% yield, of 2'-nitrotartranilic acid. A sample was recrystallized from n-propanol for analysis. M.p. 196.0-198.00C.
[ajD25 = +71.30 (C = 2.5, ethanol), [ffi] D25 = +89.8 (c = 0.83, H2O) - analysis for C10H10N2O7:
Calculated: C 44.45 H 3.73 N 10.37
Found: C 44.41 H 3.79 N 10.31 (+> -2,4-dichlorotartranilic acid
22 g = 0.1 mol of (+) - 2,3-diacetylsuccinic anhydride and 18 g = 0.11 mol of 2,4-dichloroaniline were stirred together in 150 ml of methylene chloride for 2 hours. A solution of 21 g of potassium hydroxide (87% pills = 0.32 mol) in 200 ml of water was added and the two-phase system was stirred vigorously for one hour. The methylene chloride layer was separated, extracted with 100 ml of water and discarded.
The combined aqueous extracts were heated on the steam bath, filtered, acidified with 35 ml of concentrated hydrochloric acid and cooled to crystallize. Separation of the crystallized material gave 17 g, corresponding to a 59% yield of colorless (+) - 2 ', 4'-dichlorotartranilic acid. Several recrystallizations from water gave an analytical sample, m.p .: 182.5-192.50C, {25 = +100.70 (c = 1.6, 95% ethanol).
Analysis for C10H9NO5:
Calculated: C 40.84 H 3.08 N 4.76
Found: C 40.84 H 3.21 N 4.57
Example I.
EMI6.1
1- (ss-p-bromothiophenoxyethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4- -tetrahydroisoquinoline hydrochloride.
A solution of 0.3 g (0.0074 mol) of sodium hydroxide and 1.4 g (0.0074 mol) of p-bromothiophenol in 30 ml of ethanol was mixed with 3.5 g (0.0074 mol) of [2,1-a ] -Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolinium-p-bromobenzenesulfonate mixed and heated on a steam bath for 1.5 hours. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was treated with water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness to leave an oil which from acetone-dry hydrogen chloride gave 2.6 g (76%) of crystalline product.
Recrystallization from methanol gave analytically pure l-p-bromothiophenoxy-ethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, m.p. 192-> 200 ° C. (not exactly outlined).
Analysis for (C20H24Br NO2S.HCI):
Calculated: C 52.35 H 5.49 N 3.05
Found: C 52.56 H 5.69 N 3.04
Using similar procedures, the compounds of Examples 2 to 7 below were prepared in the amounts and with the properties listed.
Example 2
EMI6.2
1 - (p-p -chlorothiophenoxyethyl) -67-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride.
80.5 mg (0.002 moles) sodium hydroxide
310 mg (0.002 moles) of p-chlorothiophenol
1 g (0.0021 mol) [2,1-a] azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium-p-bromobenzenesulfonate yielded 580 mg 1- (see p -p-chlorothiophenoxyethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (67%).
Example 3
EMI6.3
6,7-Dimethoxy-2-methyl-1 - (frp-nitrothiophenoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
0.212 g (0.0053 moles) sodium hydroxide
0.82 g (0.0053 moles) of p-nitrothiophenol
2.0 g (0.0042 mol) of [2,1-a] azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium-p-bromo-benzenesulfonate gave 1, 0 g (610/0) 6,7-dimethoxy-2-methyl-1- (ss-p-nitro-thiophenoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline from ethyl acetate, 129-1310C.
Analysis for (C20H24N204S):
Calculated: C 61.83 H 6.23 N 7.21
Found: C 61.50 H 6.29 N 7.50
Example 4
EMI7.1
1 - (, 8-3, 4-dichlorothiophenoxyethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl- - 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride.
0.212 g (0.053 mol) sodium hydroxide, 0.95 g (0.0053 mol) 3,4-dichlorothiophenol, 2.5 g (0.053 mol) - [2,1-a] azetidino-6,7- -dimethoxy-2 -methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium-p- -bromo-benzenesulfonate gave 2 g (92%) 1 - (- 3,4-dich1orthio- phenoxy-ethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, which after addition of hydrochloric acid from ethyl acetate gave a crystalline hydrochloride. Recrystallization from acetone-ethanol gave an analytical sample, mp = 160-165 ° C. (decomposition).
Analysis for (C20H2aNO2SCI2.HCl):
Calculated: C 53.52 H 5.39 N 3.12
Found: C 53.63 H 5.58 N 3.26 3.21
This compound has been found to be a very active pain reliever; so it showed analgesic activity or effect at a dose as low as 1 mg / kg s.c. in the rat tail attempt.
Example 5
EMI7.2
1- (ss-m-chlorothiophenoxyethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride.
0.264 g (0.0066 mol) sodium hydroxide, 0.96 g (0.0066 mol) m-Chiorthiophenol, 3.0 g (0.0064 mol) [2,1-ajAzetidino- -6,7-dimethoxy-2- Methyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium-p- -bromo-benzenesulfonate gave l- (pm-chlorothiophenoxyethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in the form of an oil which from ethyl acetate-dry hydrogen chloride gave 1.5 g (58%) of a crystalline hydrochloride.
Two recrystallizations from ethyl acetate-ethanol gave an analytical sample, mp = 156-1580C.
Analysis for (C20H24ClNO2S A HCl):
Calculated: C 57.96 H 6.22 N 3.38
Found: C 57.85 H 6.19 N 3.21
Example ó
EMI7.3
6,7-Dimethoxy-2-methylv - (ss-p-methylthiophenoxyethyl) -1, 2, - 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide
0.212 g (0.0053 mol) sodium hydroxide, 0.66 g (0.0053 mol) p-methylthiophenol, 2.5 g (0.0053 mol) 2, la-azetidino-6,7-dimethoxy-2- Methyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-p-bromo-benzenesulfonate gave 1.7 g (89%) 6,7-dimethoxy-2-methyl-1- (pp-methylthiophenoxyethyl) -1,2 , 3,4-tetrahydroisoquinoline, which, after adding hydrobromic acid from isopropanol-water, gave the hydrobromide.
Recrystallization from acetone-water gave an analytical sample, F = 190 to 194 C.
Analysis for (C2lH2lNO2S. HBr):
Calculated: C 57.53 H 6.44 N 3.20
Found: C 57.29 H 6.55 N 3.12
Example 7
EMI7.4
6,7-dirnethoxy-2-methyl-1 - (ss-2,4,5-trichlorothiophenoxyethyl) - - 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. (Procedure described above).
0.254 g = 0.0064 mol of sodium hydroxide,
1.4 g = 0.0064 mol of 2,4,5-trichlorothiophenol and
3.0 g = 0.0064 mol [2,1-a] azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium-p-bromobenzenesulfonate gave 6,7-dimethoxy- 2-methyl-1- (ss-2,4,5-trichlorothiophenoxyethyl) -l, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline as a crystalline substance, which were recrystallized from ethyl acetate / Skellysolve B and 1.3 g corresponding to 46% yield on analysis samples with a melting point of 100-1010C.
Analysis for C20H22CI3NO2S:
Calculated: C 53.76 H 4.96 N 3.14
Found: C 53.91 H 4.96 N 3.03
Example 8
Splitting of (+) -6,7-dimethoxy-19-hydroxyethyl-2-methyl.1,2,3,4-tetrahydroisoquinone II a & b.
To a warm solution of 73.1 g = 0.292 mol of (+) - -6,7-dimethoxy- 1-, 8-hydroxyethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in 375 ml of 95% imeg A warm solution of 39.4 g = 0.146 mol (+) - 2'-nitrotartranilinic acid in 375 ml 95% ethanol was added to ethanol. After storage at 5 ° C. for 20 hours, 75.9 g of crystals were obtained from the mixture. Recrystallization from 750 ml of 80% strength ethanol gave 69.8 g = 92% yield of the product with the melting point 193.5 ° to 195.5 ° C. .
This product was converted into its free base by neutralization with sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. Concentration of the ethyl acetate extracts gave 30.0 g of oil. This oil crystallized as the hydrochloride from isopropanol to which 10 ml of concentrated hydrochloric acid had been added. Recrystallization from 150 ml of absolute ethanol gave 22.3 g, corresponding to a 55% yield, of (+) - 6,7-dimethoxy-1-fi-hydroxyethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Hydrochloride (IIa), m.p. 177 to 1800C, [aID25 = +22.70 (c = 2.05 chloroform).
Analysis for C14H1NQ HCl:
Calculated: C 58.43 H 7.71 N 4.87
Found: C 58.67 H 7.81 N 4.63
The mother liquor from the first crystallization was concentrated to 1.5 of its original volume and treated with 1.0 g of (+) - 2-nitrotartranilic acid in 25 ml of 95% ethanol. The solution was evaporated to dryness and the oil obtained was taken up in ethyl acetate. It was then filtered, washed with sodium carbonate solution, dried, over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness. This gave 33.6 g of oil. This oil gave a crystalline hydrochloride from acetone / dry hydrogen chloride.
Recrystallization from 95% ethanol gave 24.4 g = 60% yield of () -6,7-dimethoxy-1i3-hydroxy-ethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (Ib) , M.p. 177-179 C, [α] 25 D = 22.80 (c = 2.02, chloroform).
Analysis for C14H, 1NO HC1:
Calculated: C 58.43 H 7.71 N 4.87
Found: C 58.41 H 7.81 N 4.67 (-) - [2.1 -a] -Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium- p-bromobenzenesulfonate (IIIa).
23.8 g = 90.083 mol of (+) - 6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride were converted into their free base by neutralization with sodium bicarbonate and extraction with 200 ml of chloroform . The chloroform extract was dried over sodium sulphate and filtered. The solution was then treated with 23.2 g = 0.091 mol of p: bromobenzenesulfonyl chloride and stirred for 4 hours at room temperature. 44 g of anhydrous sodium carbonate were then added and stirred for a further 16 hours.
The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give 38 g of a crude crystalline product. Recrystallization from isopropanol gave 26.8 g, corresponding to a 69% yield, of the analysis product (IIIa) with the melting point 178 to 1800, [<C] D25 = -115.7 "(c = 2.02 chloroform).
Analysis for C20H24BrNO5S:
Calculated: C 51.07 H 5.14 N 2.98
Found: C 51.24 H 5.24 N 2.85 (+) - [2,1-a] -Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium- p-bromobenzenesulfonate (IIIb).
22.6 g = 0.079 mol (-) - 6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride were converted into their free base by neutralization with sodium carbonate and extraction with 200 ml of chloroform. The chloroform extract was dried over sodium sulfate and filtered. The solution was then treated with 21.8 = 0.085 p-bromobenzenesulfonyl chloride with stirring for 4 hours at room temperature. 41.5 g of anhydrous sodium carbonate was added and stirring was continued for 16 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain 39 g of a crude crystalline substance.
Recrystallization from isopropanol gave 26.0 g = 70.3% yield of the analysis product IIIb, with the melting point 179.5 to 180.5 ° C. [n25 = +114.2 (c = 2.00, chloroform).
Analysis for C20H24BrNo5S:
Calculated: C 51.07 H 5.14 N 2.98
Found: C 51.11 H 5.12 N 2.75 (-) - 1 - (p-p -chlorothiophenoxyethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (IVa).
A solution of 0.3 g = 0.0075 mol of sodium hydroxide and 1.09 g = 0.0075 mol of p-chlorothiophenol in 30 ml of absolute ethanol was mixed with 3.53 g = 0.0075 mol (-) - [2, 1-a] -Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 2,3,4-tetrahydroisoquinolinium-p-bromobenzenesulfonate (IIIa) and heated on the steam bath for 5 min. The reaction mixture was cooled, diluted with an equal volume of ethyl ether and filtered. The filtrate was concentrated to an oil which crystallized on standing. Recrystallization from 95% ethanol gave 1.65 g = 58% yield of the analysis product (IVa). M.p. 54.5-55.5 C, [ID25 = 36.50 (c = 2.05, chloroform).
Analysis for C20H24CINO2S:
Calculated: C 63.56 H 6.40 N 3.71
Found: C 63.71 H 6.45 N 3.56 (+) - 1 - (pp-chlorothiophenoxyethyl) -6,7-dinlethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (IVb) .
A solution of 0.3 g = 0.0075 mol of sodium hydroxide and 1.09 g = 0.0075 mol of p-chlorothiophenol in 30 ml of absolute ethanol was treated with 3.53 g of 0.0075 mol (+) - [2.1 -a] -Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 2,3,4-tetra-hydroisoquinlinium-p-bromobenzenesulfonate (IIIb) on the steam bath for 5 min. The reaction mixture was cooled, diluted with an equal volume Ethyl ether and filtered. The filtrate was concentrated and the resulting oil crystallized on standing. Recrystallization from 95% ethanol gave 0.85 g, corresponding to a 30% yield of the analysis product with the melting point 53-540C.
[oG] D26 = +37.00 (c = 1.62, chloroform).
Analysis for C20H24CINO2S:
Calculated: C 63.56 H 6.40 N 3.71
Found: C 63.87 H 6.48 N 3.78
Example 9
Splitting of (+) -1- (p-p-chlorothiophenoxyethyl) -6,7- -dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (IV a and b).
18.7 g = 0.0495 mol (#) - 1- (ss-p-chlorothiophenoxyethyl) - -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 8.4 g = 0 .0286 mol (+) - 2 ', 4'-dichlorotartanilic acid were taken up in 125 ml of hot ethyl acetate, filtered and cooled to crystallize. The crystals were separated and washed with 25 ml of cold ethyl acetate. The mother liquor was retained to isolate the (+) - isomer.
The obtained 15.8 g of crystals were recrystallized from 125 ml of ethyl acetate to give 14.3 g of pure (-) isomeric salt.
M.p. 115.5-116.50C, [,] D25 = +42.60 (c = 1.8, CHCl3).
This product was shaken with 50 ml of water containing 2.5 g of sodium hydroxide and 50 ml of methylene chloride. The solid substance was filtered off and the methylene chloride layer was separated. The aqueous layer was extracted once more with methylene chloride. The combined extracts were dried over K2CO, filtered through diatomaceous earth (Celite) and evaporated to dryness. 7.5 g of a colorless oil remained, which crystallized. Recrystallize this product from 85%
Methanol / water gave 4.1 g of the pure (-) isomer, m.p.
54.0-55.00C, a1.25 = 38.40 (c = 2.0, CHCl <). The infrared spectrum of this substance is identical to that of the
Product which was produced according to Example 8.
It is the (S) -isomer according to the nomenclature of Cahn, Ingold and Prelog, Experientia, XII (3),
81-94 (March 15, 1965).
This (S) -isomer was converted into its hydrogen fumarate in the following way: 189 mg (-) - (- p-chlorothiophenoxyethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinino Lin and 58 mg of fumaric acid were taken up in 2.5 ml of hot isopropyl alcohol, whereupon the crystalline (S) -isomeric hydrogen fumarate separated out on slow cooling to 5 ° C., which was separated off by centrifugation and dried. 240 mg were obtained. M.p. 136.5-138.50C, corrected. [] D25 = +21.90 (c = 2.04, 95% ethanol).
Analysis for C20H24CINO2S C4H4O4: Calculated: C 58.75 H 5.71 N 2.84 Found: C 58.73, 59.49; 57.99; 58.90 H 5.76; 6.05;
5.57; 5.99 N 2.79.
The (+) - isomer was obtained from the mother liquor of the first crystallization of the salt. The ethyl acetate solution was cooled in ice water, treated with activated charcoal to decolorize, and filtered through Celite. It was then washed with 50 ml of 10% strength potassium carbonate solution, filtered and evaporated to dryness. 9.4 g of an oil were obtained.
This oil crystallized from a mixture of lower alkanes (Skellysolve B) and recrystallized from 85% methanol.
5.4 g of a substance rich in (+) isomers were obtained. [OC] 25 D = +23.2 (c = 2.0, CHCl3). From the mother liquor of these recrystallizations, 2.0 g of a substance were obtained which, after recrystallization from 85% methanol / water, gave the pure (+) isomer (IVb). 1.4 g with a melting point of 53.5-55.00C, [aID25 = +37.8 (c = 1.9, CHCl,) were obtained.
This (R) -isomer was converted to its hydrogen fumarate as follows. 2.00 g = 0.0053 mol -chlorothiophenoxyethyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 0.615 g = 0.0053 mol fumaric acid were combined and dissolved in 35 ml isopropyl alcohol recorded. The solution was filtered, evaporated to approximately 30 ml under a stream of nitrogen and stored at room temperature to allow crystallization of the R-isomeric hydrogen fumarate. This was filtered off, dried at 56 "C / 0.05 mm and then weighed 2.40 g.
M.p. 129.0-131.00C, corrected. t] D25 = 21.80 (c = 2.02, 95% ethanol).
Analysis for C20H24CINO2S C4H4O4:
Calculated: C 58.35 H 5.71 N 2.84
Found: C 58.20 H 5.86 N 3.02
Virtually all of the analgesic activity can be found in this (R) -isomer, both when it is in the form of the free base or its acid addition salt.
The (R) - and (S) -isomeric hydrogen fumarates which have been prepared in this way have different melting points because they have been isolated in different crystalline forms. This is evident from their infrared spectra, which when recorded in solution were identical. A mixture of 9 parts of chloroform and one part of methanol was used as the solvent.
(The area between 2000 cm-l and 1250 cm-l was considered).
Equal parts by weight of (R) - and (S) -isomeric hydrogen fumarates were mixed in hot isopropyl alcohol. On cooling, the racemic hydrogen fumarate of compound IV crystallized. Mp. 120.0-121.00C, corrected. The substance showed the same infrared spectrum in solution as a sample of the salt which had been prepared directly from the racemic base.
The partially split substance was purified in the following way: 4 g ([os] D25 = +230) of the substance was taken up in 50 ml of isopropanol and treated with 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid. It was then concentrated to 25 ml and cooled. The crystalline material was filtered off.
(Racemic HC1 salt). The filtrate was concentrated, taken up in ethyl acetate, filtered, washed with dilute sodium bicarbonate, dried, evaporated over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was crystallized from 85% methanol / water to give pure (+) - isomer (IVb). Yield 1.2g. M.p. 53.0-55.00C. [a1.25 = +37.5 (c = 1.9, CHCl,). The infrared spectra of these two substances were identical to that of the product prepared according to Example 8.