CH549031A - Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten und salzen davon. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten und salzen davon.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der folgenden Formel:
EMI1.1
worin der Rest R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Trifluormethylrest, jeder der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest, der Rest R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und der Buchstabe n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen davon.
Bei den Verbindungen der obigen Formel (I) sind Beispiele von Halogenatomen Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome, während als Beispiele von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylresten Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylreste in Frage kommen. Die -C,Hin-Gruppe kann eine geradkettige oder eine verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein, wie z. B.
Methylen-, Athylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylenund Trimethylenreste.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und insbesondere hervorragende Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien und Spasmolytika sind und hexobarbitalpotenzierende Wirkungen aufweisen.
Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen und wertvollen Benzodiazepinderivaten und Salzen davon, welche hervorragende pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die neuen Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I) lassen sich dadurch herstellen, dass man 2-Aminomethylindolderivate der Formel:
EMI1.2
worin die Reste R1, R2 R3, R4 und der Buchstabe n die obigen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Oxydationsmittel behandelt. Beispiele von Säureadditionssalzen sind Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate oder Phosphate. Das Oxydationsmittel für diesen Zweck kann beispielsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, eine Persäure, z. B.
Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat sein, doch kann man auch andere Oxydationsmittel verwenden. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion leicht bei Zimmertemperatur, doch kann man auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwenden. So kann man beispielsweise bei Temperaturen im Bereiche von 0 bis ungefähr 100oC oder beim Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten. Vorzugsweise verwendet man Temperaturen von 10 bis 60ob, wobei man die Temperatur so auswählt, dass man die Reaktionsbedingungen lenken kann. Die Reaktionstemperatur variiert mit dem Oxydationsmittel. Das bevorzugte Oxydationsmittel ist Chromsäure oder Ozon. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Auswahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab.
Es besteht im allgemeinen vorzugsweise aus Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure, Schwefelsäure usw. Das Oxydationsmittel kann in stöchiometrischer Menge oder in einer grösseren Menge verwendet werden.
Erfolgt die Oxydation unter Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure, so wird man vorzugsweise die 2bis 3-fache äquimolare Menge Chromsäure verwenden und die Reaktion bei Zimmertemperatur durchführen. Ein 2-Aminomethylindolderivat wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und das Oxydationsmittel in die Lösung oder in die Suspension eingerührt.
Verwendet man Ozon als Oxydationsmittel, so kann man die Umsetzung bei Zimmertemperatur mit Vorteil durchführen. Dabei wird ein 2-Aminomethylindolderivat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, gelöst oder suspendiert und ozonisierter Sauerstoff in die Lösung bzw. Suspension eingerührt.
Das erwünschte Benzodiazepinderivat lässt sich aus dem Reaktionsgemisch in roher Form durch Extraktion mit vorheriger oder ohne vorherige Neutralisierung und durch Eindampfen zur Trockne erhalten. Das Produkt wird gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Isopropanol oder dergleichen, in an sich bekannter Weise weiter gereinigt.
Erfindungsgemäss lassen sich die folgenden Benzodiazepinderivate und die Säureadditionssalze davon herstellen: 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1 ,4benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1,4- benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on 1 -( -Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro- 1,3 -dihydro-2H- 1,4- benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-6- oder -8-chlor-1,3-dihydro2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-ss-Acetoxyäthyl(-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3 dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on <RTI
ID=2.8> 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-(o-bromphenyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss -Acetoxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on 1-(B -Propionyloxyäthyl) -5-phenyl-7-chlor-l ,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Propionyloxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H-14-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Butyryloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on 1-(ss -Acetoxyäthyl)-5 -(21,6'-dichlorphenyl) -7-chlor- 1,3 - dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-( -Acetoxyäthyl) -5-(2',4'-dichlorphenyl)-7-chlor- 1,3dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on <RTI
ID=2.16> 1-(ss -Acetoxyäthyl)-5-(2'-methyl-4/-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Acetoxyäthyl) -5-(21-methyl-31-chlorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxypropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on 1-Acetoxymethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(a-Acetoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Acetoxypropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3 - dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-20n 1-(y-Acetoxypropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on 1-(y-Acetoxypropyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H1,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss
-Acetoxyäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor 1,3 - dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Isoburyryloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2Hdihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss -Isoburyryloxyäthyl )-5-phenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Valeryloxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H- 1 ,-benzodiazepin-2-on.
Die so erhaltenen Benzodiazepinderivate der Formel (I) bilden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure usw.
Die Benzodiazepinderivate der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind wertvolle Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und krampflösende Mittel.
So sind beispielsweise 1-(ss -Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3 -dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1 -(ss-Acetoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on hervorragende krampflösende Mittel, Muskelrelaxantien und Mittel, welche eine hexobarbitalpotenzierende Wirkung bei minimaler Toxizität aufweisen.
Benzodiazepine und Salze davon, wie sie erfindungsgemäss erhalten werden, lassen sich parenteral oder oral in therapeutischen Dosierungsformen je nach Bedarf anwenden. Sie können in Form von festen Substanzen oder flüssigen Präparaten verwendet werden, wie z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und dergleichen.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert.
Beispiel
Eine Lösung von 1 g Chromsäureanhydrid in 1 cm3 Wasser wird einer Mischung von 1 g 1-(ss-Acetoxyäthyl)-2-aminome- thyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid und 20 cm3 Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniakwasser alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird auf Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhält.
Das in üblicher Weise unter Verwendung von ätherischem Chlorwasserstoff erhältliche Chlorhydrat wird aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert, wobei man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 193 bis 1950C unter Zersetzung) erhält.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen: 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1 ,4benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl--brom-1,3-dihydro-2H-1 ,4- benzodiazepin-2-on 1 -( -Acetoxyäthyl) -5 -phenyl-7-nitro- 1,3 -dihydro-2H- 1,4- benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl- 1,3 dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-6- oder -8-chlor-1,3-dihydro 211-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1 ,3 dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-(o-bromphenyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Acetoxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro- 2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on l-(ss-Propionyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro- 2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Propionyloxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 - ( -Butyryloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor 1,3 -dihydro- 2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Acetoxypropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1 ,3dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -Acetoxymethyl-5-(o-chlorphenyl)-7 .chlor- 1 ,3-dihydro- 211-1 ,4-benzodiazepin-2-on
1-(a-Acetoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(y-Acetoxypropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3 dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Acetoxypropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1- (y-Acetoxypropyl)-5 -(o-tolyl)-7-chlor- 1,3-dihydro- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Acetoxyäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3 - dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -( -Isobutyryloxyäthyl).5 -(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3- dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Isobutyryloxyäthyl)-5-phenyl--chlor- 1 ,3-dihydro- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(t3-Valeryoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel: EMI3.1 worin der Rest Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe, jeder der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder einen Trifluormethylrest, der Rest R4 einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und der Buchstabe n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, oder von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminomethylindolderivat der Formel: EMI3.2 worin die Reste R1, R2, R3, R4 und der Buchstabe n die obigen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon, mit einem Oxydationsmittel umgesetzt wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des 2-Aminomethylindolderivates mit dem Oxydationsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erfolgt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffperoxyd, Chromsäure oder Kaliumpermanganat verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel eine Persäure verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt: 1 -(ss-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(ss -Acetoxyäthyl) -5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(ss -Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro- 1,3 -dihydro- 2H-t,4-benzodiazepin-2-on und 1 -(ss-Acetoxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1 ,3-dihydro- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH548073A CH549031A (de) | 1970-05-15 | 1970-05-15 | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten und salzen davon. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CH548073A CH549031A (de) | 1970-05-15 | 1970-05-15 | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten und salzen davon. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH549031A true CH549031A (de) | 1974-05-15 |
Family
ID=4294292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH548073A CH549031A (de) | 1970-05-15 | 1970-05-15 | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten und salzen davon. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH549031A (de) |
-
1970
- 1970-05-15 CH CH548073A patent/CH549031A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |