Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,9b- Tetrahydro-2,5-dimethyl-2H-indeno[1,2-c] pyridin der Formel I (siehe Formelblatt).
Die Verbindung der Formel I kann hergestellt werden, indem man 1-Phenyl-1-(4-hydroxy-1-methylpiperi- dyl-4)äthan-l-ol der Formel tI, l-Phenyl-1-(l-methyl- -1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4) äthan-1-al der Formel III oder 1-Phenyl-1-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4) äthen der Formel IV mit starken Säuren behandelt.
Verfahrensgemäss wird die Verbindung der Formel
I erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II,
III oder IV mit starken Säuren behandelt, z.B. mit wässriger Bromwasserstofflösung oder wässriger Salz- oder Schwefelsäurelösung oder mit Methansulfonsäure. Bei spielsweise trägt man lPhenyl-1-(1-methyl-1,2,3,6-tetra- hydropiperidyl-4)äthan- 1 -ol in ca. 48%ige wässrige
Bromwasserstofflösung ein, rührt hierauf während etwa 2 Stunden'bei einer Temperatur von 20- 700 und dampft hierauf das Reaktionsgemisch zur Trockne ein, wobei 1 ,3,4,9b -Tetrahydro-2,5-dimethyl - 2H - indenoll ,2-c]pyri din-hydrobromid als Rückstand verbleibt.
Durch anschliessende Behandlung mit Ammoniumhydroxidlösung kann die freie Base erhalten werden.
Die Verbindung der Formel I kann in ihre Säure additionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindung der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen und anwendbaren Säureadditions- salze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und sollen daher als Heilmittel verwendet werden. So konnten in Tierversuchen insbesondere sedativ-neuroleptische Eigenschaften nachgewiesen werden, z.B. durch Potenzierung der Bar biturat-Narkose und die Hemmung der spontanen und durch Amphetamin induzierten locomotorischen Akti vität bei Mäusen. Die neuen Substanzen zeigen auch starke Wirkung gegenüber der durch Isolierung hervorgerufenen Agressivität bei Mäusen. Ihre neuroleptische Aktivität manifestiert sich auch bei Ratten in der Hem mung der bedingten Fluchtreaktion ( pole jump expe riment , < (shuttle box situation ).
Des weiteren rufen sie an Ratten Katalepsie hervor.
Die Hemmwirkung der neuen Substanzen gegen über der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptosis bei Ratten weist auf ihre antidepressiven Eigenschaften hin.
Ihre analgetischen Eigenschaften manifestieren sich z.B. im hot plate -Test bei ca. 3,0 mg/kg (i.p.), bzw.
ca. 2.3 mg/kg (p.o.), der Hemmung des Phenylbenzo- chinon-Syndroms an Mäusen und im Affenschwanz
Test bei ca. 3,2 mg/kg (p.o.), bzw. ca. 0,6 mg/kg (i.p.) an Rhesusaffen.
Für die oben erwähnten Indikationsgebiete variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zu standes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0.1 bis 10 mglkg Körpergewicht erhalten; diese 'Dosis kann nöti genfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die
Tagesdosis bei etwa 10 bis 600 mg. Für orale Applsika- tionen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 300 mg der
Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen
Trägersubstanzen.
Die Tierexperimente, die zum Nachweis der phar makologischen Eigenschaften der neuen Substanzen be nutzt wurden, sind, soweit sie nicht lange Ibekannte Standardmethoden darstellen, in den folgenden Publi- kationen beschrieben oder stellen Modifikationen der in diesen Publikaüonen beschriebenen Verfahren dar.
Potenzierung der Barbiturast-Narkose:
Winter; J. Pharmacol. & Exp. Therap. 94 (1948), 7
Durch Isolierung hervorgerufene Agressivität bei Mäusen: Valzelli et alii; European J. Pharmacol. 2 (1967), 144 Pole jump experiment :
Taeschler und Cerletti; Nature (London) 811 (1959), 823
Taeschler, Cerletti et alii; Psychiatria et Neurologia 139(1960) No. 1-2
Cook and Weidiy; Ann. N.Y. Acad. Sci. 66 (1956), 740
Tetrabenazin-Antagonismus:
Halliwell and Quinton; Breit. J. Pharmac. 23 (1964), 330 (tModifikation dieses Verfahrens durch Ersatz von Reserpin durch Tetra'benazin) Hot plate -Test: Wooife and Mc Donald; J. Pharmacol. & Exp.
Therap. 80 (1944), 300
Hemmung des p-Benzochinon-Syndroms:
Okun et alii; J. Pharmacol. & Exp. Therap. 139 (1963), 107
Seigmund et alii; Proc. Soc. Exp. Biol. 95 (1957), 729
Affenschwanz-Test:
D. Roemer; Proceeding of the International Symposium on Pain, Paris, April 1967 in Pain , Academic Press New York, London (1968), pp 165-170
Aufgrund der wertvollen pharmakodynamischen Eigenschaften sollen die neuen Substanzen bei der Behandlung von psychotischen, neurotischen und depressiven Zuständen Verwendung finden sowie bei klinischen Fällen, in denen eine psychotrope Medikation angezeigt erscheint. Des weiteren sollen die neuen Substanzen in der Inneren Medizin als Analgetika Verwendung finden und in allen Fällen, wo eine Schmerzlinderung erwünscht ist.
Als Heilmittel können die neuen Substanzen allein oder in entsprechenden Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verwendet werden.
Die benötigten Ausgangsprodukte können zur wie folgt erhalten werden:
Die Verbindung der Formel III erhält man, indem man 1-Phenyl-1-(pyridyl-4)äthan-1-ol der Formel V in die entsprechende N-Methyl-pyridiniumverbindung überführt, z.B. durch Umsetzung mit Methylbromid oder Methyljodid, und die N-Methylpyridiniumverbindung zur Verbindung der Formel III reduziert. Diese Reduktion wird vorzugsweise mittels Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol oder in einem anderen Alkanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser durchgeführt.
Zu der Verbindung der Formel II gelangt man, indem man 4tBenzoyl-1-methyl-piperidin in 4-'Stellsung bromiert, z.B. durch Umsetzung des Hydrobromids mit
Brom in Eisessig, das entstandene 4-Benzoyl-4-larom-1- -methylpiperidin mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt, das Reaktionsprodukt mit Säure behandelt und das so erhaltene 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methylpiperidin durch Umsetzung mit einem Methylmagnesiumhaloge nid in einem offenkettigen oder cyclischen Äther und anschliessende Hydrolyse des entstandenen Reaktionsproduktes in 1-Phenyl-1-(4-hydroxy-1-methylpiperidyl -4)äthan-1-ol überführt.
Die Verbindung der Formel IV wird hergestellt, indem man aus 1-Phenyl-1-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyridyl-4)äthan- 1 -ol Wasser abspaltet. Diese Wasserabspaltung kann durch Erwärmen mit Säuren durchgeführt werden. Es sind hierzu sowohl anorganische Säu- ren, wie beispielsweise Salzsäure, wie auch organische Säuren geeignet. Die Umsetzung kann gegebenenfalls auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Inden nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I 1,3 ,4,9b-Tetmhydro-2,S-dimethyl-2H-indeno[1 ,2-c] - pyridin
2,3 g 1-Phenyl-1-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl -4)äthan- 1 -ol werden unter kühren portionenweise in 30 ml 48%ige wässrige Bromwasserstofflösung eingetragen. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf bei 600 unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Man nimmt den Rückstand in 2N Ammoniumhydroxidlösung auf, extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol und trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat; man dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl-2H-indeno[1,2-clpyridin bei 95 - 100 (Temperatur im Luftbad gemessen) übergeht; Smp. des Hydrochlorids 201-203 (Zers.) nach Kristallisation aus Isopropanol.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Phenyl-1-(1- -methyl- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl-4)äthan- 1 -ol kann wie folgt hergestellt werden:
In eine Lösung von 9,6 g 1-Phenyl- 1-(pyridyl-4)äthan -1-ol in 100 ml Methanol werden unter Rühren bei einer Temperatur von -10 bis 0 45 g gasförmiges Methylbromid eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zur Trockne eingedampft Den verbleibenden llückstand nimmt man in 350 ml Methanol auf und gibt unter Rühren portionenweise 18,4 g Natriumborhydrid zu, wobei die Temperatur durch gelegentliches Kühlen zwischen 20 und 300 behalten wird.
Man lässt während 17 Stunden bei kaumtemperatur rühren, dampft hierauf das Reaktionsgemisch bei 500 unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in 100 mol wasser auf und extrahiert wiederholt mit Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1-Phenyl-1-(1- -methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4)äthan-1-ol als Rückstand verbleibt; Smp. 138 - 1400 nach Kristallisation aus Benzol.
Beispiel 2
1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl-2H-indeno[1,2-c] pyridin
Eine Lösung von 50 g 1-Phenyl-l-(1-methyl-1,2,3,6- -tetrahydropyridyl-4)Åathan-1-ol in 500 ml 20%iger Salzsäure wird 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 600 unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung bis zur stark alkalischen Reaktion lfpH ca. 10) mit tKaliumcarbonat versetzt. Die freigesetzte
Base wird mit Äther extrahiert, die vereinigten ätherischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck im Kugelrohr destilliert, !Sdp. 130- 1400/0,2 Torr (Temperatur im Luftbad gemessen).
Das Destillat wird in 30 ml Isopropanol gelöst und mit Ider berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf beim Abkühlen auf 0 reines
1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl-2H-indeno[1,2-clpyridin-hydrochlorid vom Smp. 201-203 (Zers.) auskri stallisiert.
Beispiel 3
1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl-2H-indeno[1,2-c] pyridin
Eine Lösung von 36 g 1-Phenyl-1-(1-methyl-1,2,3,6- -tetrahydropyridyl-4)äthen in 300 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, wobei 1,3,4,9b -Tetrahydro-2,5-dimethyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin-hydro chlorid vom Smp. 201-203 (Zers.) erhalten wird.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1 -Phenyl- 1 -(1 - -methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4)äthen kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 54,2 g 1-Phenyl-1 (1-methyl-1,2,3,6- -tetrahydropyridyl-4)äthan-1-ol in 300 ml 2N Salzsäure wird 1 Stunde auf 100 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lö sung bis zur stark alkalischen Reaktion (pH ca. 10) mit Kaliumcarbonat versetzt. Nach Extrahieren der freigesetzten Base mit Äther und Trocknen der vereinigten ätherischen Extrakte über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft. Durch Destillation des Rück- stand es unter vermindertem Druck erhält man reines
1-Phenyl-1-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4)äthen.
Sdp. 103 - 1050/0,008 Torr.
Zur Überführung der Base in das Hydrogenmaleinat wird eine ätherische Lösung der Base mit einer gesättigten ätherischen Lösung der berechneten Menge Maleinsäure versetzt, wobei spontane Kristallisation einsetzt. Nach Kristallisation des so erhaltenen Produktes aus Aceton/Äther erhält man 1-Phenyl-1-(1-methyl- -1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4)äthen-hydrogemmaleinat vom Smp. 95 - 96,50.
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