Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung substituierten 2-Imino-al!kyleniminen derForneel
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oder deren therapeutisch aktiven Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppen -CH(C6H5)2 oder -Alk-R bedeutet, wobei Alk für die Gruppe
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oder für eine Alkylengruppe mit 1 - 3 C-Atomen steht, R ein gegebenenfalls durch Halogen, durch einen oder mehrere Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, Niederalk- oxygruppen, Hydroxy- oder Methylendioxygnippen mono- oder polysubstituierter Phenylrest ist, und worin R1 einen Alkylrest mit 1-7 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 3 - 5 bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, dass man A] ein saures, als Fluoborat vorliegendes Halbacetal der
Formel
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oder B] ein Niederalkyl-acetal der Formel
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worin R2 einen Niederalkylrest bedeutet oder Cl ein als Salz vorliegendes Thiohalbacetal der Formel
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worin A den negativ geladenen Salzanteil bedeutet oder D] ein Additionsprodukt einer Verbindung der Formel
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mit Phosphoroxychlorid oder ein Hydrochlorid der Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel
NH2Z (VI) in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und gege 'benenfalls anschliessend die erhaltenen Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Base in die freie Verbindung überführt.
Durch Umsetzung mit Säuren können die neuen Verbindungen in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel
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worin R1 ein Alkylrest mit 1-7 C-Atomen ist, mit einer Verbindung der Formel
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zu einer Verbindung der Formel
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Man kann auch durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel
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mit einer Verbindung der Formel NH2-Alk-R eine Verbindung der Formel
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herstellen.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben mehrere wertvolle pharmakologische Eigen schaften, durch die sie sich für pharmazeutische Anwendungen eignen. Beispielsweise haben die Verbindungen der Formel (Ia) eine entzündungshemmende Wirkung.
Ein Beispiel hierfür ist 1-Methyl-2-[(1,1-diphenylmethyl)- imino]-pyrrolidin, bei dem eine 66%ige Hemrnung bei dem nach dem Standardtest durch Kaolin erzeugten ödem an der Rattenpfote nach einer oralen Dosis von 100 mg/kg festgestellt wurde. Ferner haben die Verbindungen der Formel (Ia) eine depressorische Wirkung auf das Zentralnervensystem. Bei den Verbindungen der Formel (Ib), in der R ein hydroxy-substituierter Phenylrest ist, wird eine hypotensive und herzstimulierende Wirkung bei anästhesierten Hunden bei Dosen von etwa 10 mg/kg i.v. festgestellt.
Wenn R ein Phenylrest oder halogen-substituierter Phenylrest ist, oder wenn -Alk-R ein Diaikoxybenzylrest ist, bewirkt die Applikation von etwa 1 bis 16 mg/kg i.v. beim anästhesierten Hund einen Anstieg des Blutdrucks um etwa 30 bis 40 mm Hg, ein Zeichen für Pressorwirkung.
Ausserdem wird eine gan glienbiockierende Wirkung speziell bei zwei Typen von Verbindungen der Formel (alb) festgestellt, nämlich bei Verbindungen, in denen -Alk-R entweder Dihalogenphenäthyl oder ,8-Methyl-phenäthyl ist, und zwar bei Dosen von etwa 10 bis 20 mg/kg i.v. bei anästhesierten Hunden. 'Bei den Verbindungen der 'Formel (Ib > , in der R ein durch einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylrest oder durch tMethylendioxy substituierter Phenylrest ist, wurde bei anästhesierten Hunden bei intravenöser Verabfolgung von etwa 2,5 bis 10,0 mg/kg eine Verringerung der Pulsgeschwindigkeit ohne Veruninde- rung der Herzleistung oder der mechanischen Arbeit des Herzens festgestellt.
Beispielsweise zeigten sich diese Wirkungen bei intravenöser Applikation von 1-Methyl -2-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin in einer Dosis von 2,5 bis 5,0 mg/kg. In Anbetracht der genannten Wirkungen können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen und Präparaten nach üblicher Praxis u.a. für die orale und parenterale Applikation verarbeitet werden.
Vorzugsweise werden bei der Herstellung stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet. Das Ausgangsmaterial (11) kann nach der Methode herge steile werden, die in Ber. 89, 2063 (1956) beschrieben ist.
Als organische Lösungsmittel für die Durchführung der Reaktion eignen sich niedere aliphatische Alkohole, z.B.
Methanol, Äthanol, 2-Propanol, tert.Butanol und' dgl., Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloro form, Methylenchiorid, 1 2-Dichloräthan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. 'Benzol, Toluol und Xylol.
Es ist zweckmässig, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen durchzuführen. Das erhaltene Produkt (IV) in Form des Fluoboratsalzes wird nach üblichen Methoden in die entsprechende Base (I) umgewandelt, z.B.
durch Behandlung mit einem geeigneten Alkali, z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten und dgl.
Die Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:
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Die bevorzugte Methode zur Herstellung der 1-R1-2 -[(hydroxtphenyl-Alk)imino]-methylenimine der Formel (Ib) ist die übliche Hydrolyse der Alkoxyfunktion in jen entsprechenden 1 -R1-2-[(Iieder-alkoxyphenyl-Alk)- iminol-methyleniminen, beispielsweise mehrstündiges Erhitzen der letzteren in Eisessig und Bromwasserstoffsäure am Rückfluss.
Anderseits werden durch übliche O-Alkylierung der Hydroxyfunktion, beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten niederen Alkylhalo genid als Alkylierungsmittel in Alkohol unter'Rückfluss, die entsprechenden 1-R1-2-[(nieder-alkoxyphenyl-Alk) imino]-methyIenimine der Formel (Ib) erhalten.
Es ist auch möglich, die neuen Verbindungen der Formel (Ib) herzustellen durch Umsetzung eines l-R1- -Methylenimin-2-on-niederalkyl-acetals [bezüglich des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung dieses Ausgangsmaterials siehe Annalen 641, 1 (1961)], eines 1-R1-2 -nieder-alkylthiomethyleniminiumsalzes, z.B.
1-Niederalkyl-2-methylthiopyrrolidiniummethosulfat [bezüglich des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung des Ausgangsmaterials dieses Typs siehe Annalen 651, 89 (1962)1 oder des aus einem 1-R1-methylenimin-2-on hergestellten Phosphoroxychloridaddukts oder -chlorids [bezüglich des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung dieser Typen von Ausgangsmaterialien siehe Berichte 94, 2278 (1961) und Berichte 96, 2671(1963)1 mit dem primären Amin (III) der Formel NH2-Z. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen gemischt, und zwar ohne Lösungsmittel, -wenn das Amin flüssig ist, oder mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel.
Während dieser Reaktionen können vorteilhaft erhöhte Temperaturen angewendet werden. Wenn die Produkte als Salze anfallen, können sie in der oben beschriebenen Weise in die entsprechenden Basen (I) umgewandelt werden.
Die neuen Verbindungen können als freie Basen nach normalerweise angewendeten Syntheseverfahren isoliert werden In der Basenform können diese Verbindungen in therapeutisch aktive ungiftige Säureadditionssalze umgewandelt werden, indem sie mit entsprechenden Säuren behandelt werden, z;B. mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B.
Salzsäure, Bromwas- serstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel- oder Sal- petersäure, Phosphorsäuren, mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsaure, Maleinsäure, hmarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandetsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsul'fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Sallcylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-'Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure. Umgekehrt können die Salze in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt werden.
Beispiel I
1-Methyl-2-[(1,1-diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin
21,5 g (0,1 Mol) 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluor- borat werden zu 18,3 g (0,1 Mol) Benzhydrylamin gegeben (exotherme Reaktion). Das Gemisch wird weitere
15 Minuten auf einem Dampfkegel erhitzt und dann gekühlt. Nach Zusatz von Äther wird das kristalline Salz abfiftriert. Das Salz wird in Wasser suspendiert und das Gemisch mit einer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe kristalline Produ'kt wird in Petroläther aufgeschlämmt und durch Filtration abgetrennt.
Schmelzpunkt 107 - 1 l40C. Durch Umkristallisation aus Methylenchiorid-Petroläther wird die gewünschte Verbindung in reiner Form erhalten.
Schmelzpunkt 112- 1130C.
Beispiel 2
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, dass äquivalente Mengen der
1-Äthyl-und 1-Butylderivate von 2-Äthoxyprrolidiniumfluorborat anstelle von 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluorborat verwendet werden, wobei als Produkte 1-Äthyl -2-[(1,1-diphenyl-methyl)imino]-pyrrolidin bzw. 1-Butyl -2-[(1,1-diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin erhalten werden.
Beispiel 3
Durch Behandlung der 1-Methyl-, 1-Äthyl- und 1 Butyklerivate von 2-[(1,1-Diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin, die gemäss den Beispielen 1 und 2 erhalten wurden, mit Mineraisäuren, z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, werden die entsprechenden Salze dieser Säuren erhalten.
Beispiel 4
1-Methyl-2-benzylimino-pyrrolidin
21,4 g (0,2 Mol) Benzylamin werden zu etwa 0,15 Mol 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat gegeben (exotherme Reaktion). Nach dem Abklingen der anfänglichen Reaktion wird das Gemisch 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene ölige Fluohoratsalz wird gekühlt und dreimal mit Äther gewaschen, dann in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit 1 0%igem Natriumhydroxyd extrahiert, mit Wasser gewaschen, über IMa- gnesiumsulfat getrocknet, filriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand (32,5 g) aus rohem 1-Methyl-2-benzylimino-pyrrolidin wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 35 g (0,19 Mol) Cyclohexansulfaminsäure in Accton behandelt. Eine erste Ausbeute von Kristallen (13,9 g) wird durch Filtration gewonnen.
Durch Verdünnen der Mutterlauge zuerst mit Äther und dann mit Petroläther werden zwei weitere Ausbeuten an Kristallen erhalten (34,0g); Durch Umkristallisation des Salzes aus Benzol wird l-Methyl-2-ben- zylimino-pyrrolidin-cyclohexansulfamat vom Schmelzpunkt 80 - 830C erhalten.
Beispiel 5
1-Methyp-2-phenäthyliminopyrrolidin
24,2 g (0,2 Mol) ss-Phenäthylamin wird zu etwa 0,15 Mol 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat gegeben (exotherme Reaktion). Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt worden ist, kristallisiert es. Das Gemisch wird gekühlt, in Äther aufgeschlämmt und filtriert, wobei 41,4 g des Fluoborat- salzes des Produkts erhalten werden. Das Salz wird in Methylenchlorid gelöst und dreimal mit verdünntem Natriumhydroxyd und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 31,0 oliges Produkt, nämlich rohes 1-Methyl-2-phenäthyliminopyrrolidin erhalten werden.
Das Öl wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 27,5' g Cyclohexansulfaminsäure in Aceton behandelt. Nach der Abküung werden die Kn- stalle durch Filtration abgetrennt. Schmelzpunkt 107 bis 110 C. Durch Umkristallisation aus Aceton wird 1-Methyl-2-phenäthyliminopyrrolidincyclohexansulfamat vom Schmelzpunkt 109 - 112,5 C erhalten.
Beispiel 6 1-Methyl-2-[(d-α-methylphenäthyl)imino]-pyrrolidin
Zu 20 g (0,093 Mol) 1-Methyl-2-äthoxpyrrolidiniumfluoborat werden 15 g (0,11 Mol) d-Amphetamin gegeben. Innerhalb weniger Minuten beginnt Kristallisation, die man bei Raumtemperatur weiter vonstatten gehen lässt. Nach Zusatz von Äther wird die Aufschlämmung in einem Eisbad gekühlt. Die Salzkristalle werden durch Filtration abgetrennt. Das Salz wird in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit verdünntem Natriumhydroxyud extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das restliche Öl aus rohem 1-Methyl-2-[(d-α- -methylphenäthyl)imino]-pyrrolidin wird durch Säulenchromatographie an basischem Aluminiumoxyd (Woelm) gereinigt und in 95%igem Äthanol in sein Perchlorat umgewandelt.
Auf diese Weise werden 17,1 g (49,5%) reines 1-Methyl-2-[(d-α-methylphenäthyl)imino]-pyrroli- dinperchlorat vom Schmelzpunkt 129,5 bis 130,5 C erhalten.
Beispiel 7 1-Methyl-2-(#-chlorbenzylimino)-pyrrolidin
Zu 20 g (0,09 Mol) 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat werden 14,2 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzylamin gegeben. Wenn die anfängliche Reaktion abklingt, wird das Gemisch 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt. Das ölige Produkt wird dreimal mit Äther gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, dreimal mit 10% igem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt (Ausbeute 21,6 g). Der ölige Rückstand aus rohem 1-Methyl-2-(p-chlorbenzylimino)-pyrrolidin wird in aceton gelöst und mit 18 g Cyclohexansulfaminsäure in Aceton behandelt.
Das kristalline Produkt wird durch Filtration gewonnen und aus Aceton umkristallisiert, wobei 30 g (73,5%) 1-Methyl-2-( chlorbenzylimi- no)-pyrrolidincyclohexansulfamat vom Schmelzpunkt 142 bis 1430C erhalten werden.
Beispiel 8
Der in Beispiel 7 beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch mit einer äquivalenten Menge p-Methylbenzylamin anstelle von p-Chlorbenzylaminl. Als Produkte werden 1-Methyl-2-(p-methylbenzylimino)-pyrrolidin und das entsprechende Cyclohexansulfamatsalz erhalten.
Beispiel 9
1-Methyl-2-[(3,4-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin
Zu 20 g 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoroborat werden 18,1 g (0,1 Mol) ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin gegeben. Wenn die anfängliche Reaktion abklingt, wird das Gemisch 10 Minuten auf einem Dampfkegel erhitzt. Es wird gekühlt, und die Kristalle werden in Äther suspendiert und isoliert, Der Feststoff wird in Wasser aufgeschlämmt und das Gemisch mit 10% igem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und jm Vakuum einige engt, wobei 30 g rohes öliges 1-Methyl-2-[(3,4-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin erhalten werden. Durch Säulenchromatographie an basischem Aluminiumoxyd werden 20 g Material aus den Äthereluaten erhalten.
Die Destillation dieses Materials ergibt 10 g 1-Methyl-2-[(3,4 -dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin (Siedepunkt 161169 C/0,35 mm Hg), das in Aceton gelöst und mit 7,1 g (0,04 Mol) Cyclohexansulfaminsäure in Aceton hebandelt wird. Nach volständiger Kristallisation wird das material filtriert, wobei 1-Methyl-2-[(3,4 -dimethoxyphenäthul)imino]-pyrrolidin-cyclohexansulfamat vom Schmelzpunkt 128 - 130.5 C erhalten wird.
Beispiel 10 1-Methyl-2-[(trans-2-phenylcyclopropyl)imino]-pyrrolidin
Zu 20 g 1 - Methyl - 2 -äthoxypyrrolidinium-fluoborat werden 13,3 g (0,1 Mol) trans-2-Phenylcyclopropylamin gegeben (exotherme Reaktion). Das Gemisch wird 10 Minuten auf einem Dampfkegel erhitzt und nach Abkühlung dreimal mit Äther gewaschen. Es wird dann in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit 10% igem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Reaktionsprodukt wird über basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Petroläther und Äther ergibt 19,1 g Material aus den Eluaten, das dann destilliert wird, wobei 15.8 g 1-Methyl-2[(trans-2 -phenylcyclopropyl)imino]-pyrrolidin (Siedepunkt 143 bis 145 C/0,7 mm Hg) erhalten werden.
Die gereinigte Base wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 13,2 g (0,07 Mol) Cyclohexansulfaminsäure in Aceton versetzt. Das Gemisch wird gekühlt, und die Kristalle von 1 - Methyl-2-[(trans-2-phenylcyclopropyl)imino]-pyrrolidincyclohexansulfamat werden auf einem Filter aufgefangen. Schmelzpunkt 116,5-118,5 C.
Beispiel 11
2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-äthyl -pyrrolidinperchiorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 11,25 g (0.08 Mol) Bortrifluoridätherat und 5,55g (0,06 Mol) Epichlorhydrin in Äther hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 6.8 g (0,06 Mol) 1-Äthyl-2-pyrrolidon in Äther behandelt. Das ölige Salz wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 9,06 g (0,05 Mol) ss-(3,5-Dimethoxyphenyl)äthylamin behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydro xyd gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einge- trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei etwa 15 g rohes, öliges 2-[(3', 4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-äthylpyrrolidin erhalten werden, das destilliert wird. Die gewünschte Fraktion geht bei 140 bis 155 C/0,25 mm Hg über. Das so erhaltene 2-[(3',4' -Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-äthyl-pyrrolidin wird in Äthanol gelöst und mit einer äthanolischen Lösung von 5,25 g Perchlorsäure in Äthanol behandelt.
Durch Verdünnung mit Äther werden Kristalle von 2-[3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1 -äthyl-pyrrolidinperchlorat gebil det, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet werden, wobei das reine Perchlorat vom Schmelzpunkt 102 - 104,50C erhalten wird.
Elemtentaranalyse Form für C16H21N2O2.HClO4 : ber. : C 50,99 H 6,69 N 7,44 Q 9,41 gef.: C 51,10 H 6,72 N 7,41 Cl 9,46
Beispiel 12
Der im Beispiel 11 beschriebene Versuch wird wiederholt mit den Unterschied, dass eine äquivalente Menge eines geeignetem Amins, d.h. NH2Z , anstelle von ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthylamin verwendet wird, wo i als Produkte die folgenden Iminopyrrolidine sowohl in Form der Base, als auch des entsprechenden Perchlorat erhalten werden: 2-Benzylimino-1-äthyl-pyrrolidine ; 2-Phenäthylimino-1-äthyl-pyrrolidin ; 2-(p-Chlorbenzyl)imino-1-äthyl-pyrrolidin ; 2-(p-Methylbenzyl)imino-1-äthyl-pyrrolidin.
Beispiel 13
2-[(2', 4'-Dimethoxyphenäthyl) imino]-1-methyl -pyrrolidinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 9,45 g (0,0665 Mol) Bortrifluoridätherat und 4,6 g (0,0495 Mol) Epichlorhydrin hergestellt. Das Salz wir mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 4,12 g (0,0415 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in Äther behandelt.
Das ölige Salz wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 7,5 g (0,0415 Mol) 2,4-Dimethoxyphenäthylamin in Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 2-[(2',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidon, erhalten wird.
das in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,35 g Perchlorsäure in Äthanol behandelt wird. Durch Verdünnung mit Äther und Reiben am Behälter werden Kristalle gebildet, die abfiltriert und an der Luft getrocknet werden, wobei das Perchloratsalz von 2-[(2',4' -Dimethoxyphenäthyl) imino]-1-methyl-pyrrolidin vom Schmelzpunkt 128,5 - 131 C erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 129 - 1320C.
Elementaranalyse Form für C15H22N2O2.HClO4 : ber.: C 49,65 H 6,39 N 7,72 C1 9,77 gef.: C 49,66 H 6,41 N 7,85 Cl 9,64 Beispiel 14 2-[(3',4'-Dimethoxy-α-methylphenäthyl)imino]-1- -methyl-pyrrolidinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus Epichlorhydrin wie oben beschrieben, hergestellt. Das Salz wird mit Äther gewaschen und mit einer Lösung von 4,95 g (0,05 Mol) 1-Methyl-2-pyrrolidon in Äther versetzt.
Das Salz wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther gewaschen, in Methylenchiorid gelöst und mit einer Lösung von 9.75 g (0,05 Mol) 3,4-Dimethoxy-α- -methylphenäthylamin versetzt, Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen. über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als öliger Rückstand rohes 2- r(3',4'-lZimethoxye-methyIphenäthyl)imino3-1-methyI- -pyrrolidin erhalten wird, das in verdünntem Natriumhydroxyd suspendiert und mit Benzol extrahiert wird.
Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat gegrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei nochmals die öliger Base erhalten wird, die in Äthanol gelöst in üblicher Weise in das Perchloratsalz von Schmelzpunkt 141 bis 144 C umgewandelt wird.
Beispiel 15
2-[(3',4'-Dichlorphenäthyl)inino]-1-methyl-pyrrolidin cyclohexansulfanat
Triäthyloxoniumfluoborat wird in Äther aus 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin und 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluoridätherat hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 4,95 g (0,05 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in Äther behandelt. Das Salz wird mit Äther gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. 11,3 g (0,05 Mol) ss-(3,4-Dichlorphenyl) -äthylamin werden in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, auf etwa 70 ml eingeengt und tropfenweise zu der vorher hergestellten Lösung des Pyrrolidiniumfluoboratsalzes in Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei öliges 2-((3',4'-Dichiorphenäthyl)- imino]-methyl-pyrrolidin erhalten wird, das in eine, Gemisch aus Äther und verdünnter HCl gelöst wird.
wobei Schichtentrennung eintritt. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Hci gewaschen und die vereinigten Säureextrakte werden mit Äther gewaschen, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, Durch Trocknen und Eindampfen zur Trockene werden etwa 12 g öliges 2-[(3',4'-Dichlorphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidin erhalten werden, das in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8,1 g (0,045 Mol} Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton behandelt wird. Die Lösung wird eingeengt und mit Äther verdünnt. Die erhaltenen Kristalle von 2-[(3',4'-Dichlorphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidincyclohexansufamat werden gekühlt, abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Äther hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 136 bis 141 C.
Bw piel 16
2-[(3', 4'-Methylendioxyphenäthyl)imino]-1-methyl -pyrrolidinperchlorat Triäthyloxoniumfl'uoborat wird in Äther aus 5,55g (0,06 Mol) Epichlorhydrin und 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluoridätherat hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 4,95g (0,05 Mol) 1 -Methyl-2-pyrrolidon in Äther versetzt. Das Salz wird zwei Stunden gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 8 25 g (0,05 Mol) 3,4-Methylendioxy-ss-phenäthylamin in Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen.
Die Lösung wird dann mit verdünnten Natriumhydroxyd gewaschen, über Magneesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei öliges 2-[(3',4'-Methylendioxyphenäthyl)mino]-1-methyl-pyrrolidin erhalten wird, das in Aceton gelöst und mit 6,75 g Perchlorsäure behandelt wird. Durch Verdünnung mit Äther werden Kristalle des entsprechenden Perchloratsalzes vom Schmelzpunkt 133 - 136 C erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 136 - 140 C.
Beispiel 17
2-[(p-Methoxyphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidin cyclohexansulfamat wird auf die in ;Beispiel 15 beschriebene Weise erhalten, wobei jedoch eine äquivalente Menge ,8-(p-Meth- oxyphenyl)-äthylamin anstelle des dort verwendeten Dichlorphenäthylamins verwendet wird, Schmelzpunkt 107 bis 1120C.
Beispiel 18
2-[(m-Methoxyphenäthyl)inino]-1-methyl -pyrrolidonperchlorat wird auf die in Beispiel 41 beschriebene Weise her gestellt, wobei jedoch eine äquivalente Menge l-Methyl- -2-pyrrolidon anstelle von 1-Äthyl-2-pyrrolidon und eine äquivalente Menge p-m-Metrhoxyphenäthylamin anstelle des dort verwendeten Dimethoxyphenäthylamins verwendet werden. Schmelzpunkt 101 bis 1030C (die freie Base destilliert bei 130 bis 135 C/0,3 mm Hg).
Beispiel 19
2-[(3',4'-Dimethoxybenzyl)imino]-1-methylpyrrolidin perchlorathemihydrat
Eine Lösung von 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin in Äther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluoridätherat in Äther gegeben. Das ölige Salz wir zwei Stunden gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 4,95g (0,05 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in Methylenchlorid behandelt. Nach zweistündigem Rühren wird eine Lösung von 8,36 g (0,05 Mol) Veratrylamin in Methylenchlorid zugesetzt.
Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei rohe, ölige Base 2-[(3'.4'-Dimethoxybenzyl)imino]-1-methylpyrrolidin erhalten wird. Eine Säure-Base-Trennung ergibt die ölige Base, die bei 141 bis 1450C/0,1 bis 0,05 mm mg destilliert wird. Eine Lösung dieser Base in Äthanol wird mit einer Lösung von 3,86 g 70%iger Perchlorsäure in Äthanol behandelt.
Durch Abkühlen und Reiben am Gefäss werden Kristalle von 2-[(3',4'-Dimethoxybenzyl)imino]-1-methyl pyirolidinperchlorathemihydrat erhalten, die abfiltriert und aus Äthanol (mit Aktivkohlezusatz) urnkristallisiert werden. Schmelzpunkt 135 - 138 C.
Beispiel 20
2-[(3', 4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-methyl piperidinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird im Äther aus 11,25 g (0,8 Mol) Bortrifluoridätherat und 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Ätherlösung von 5,65 g (0,05 Mol) 1-Methyl-2-piperidon im Äther behandelt. Das Piperidiniumfluoborat wir drei Stunden gerührt und dann mit Äther gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 9,06 g (0,05 Mol) ss-(3,4-Dimethoxyphenäthyl) amin in Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiunmsulfat ge= trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes, öliges 2-[(3', 4'-Dimethoxyphenäthyl) imino]-1-methylpiperidin erhalten wird.
Eine Säure-Base Trennung ergibt das reine ölige 2-[(3',4'-Dimethoxyphen äthyl)imino]-1-methyl-piperidin. Eine Lösung von 4,5 g (0,0445 Mol) 70%iger Perchlorsäure in Äthanol wird zur öligen Base in Äthanol gegeben. Durch Abkühlung und Reiben am Gefäss werden Kristalle des entsprechenden Perchloratsalzes erhalten, das abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Schmelzpunkt 135 bis 138 C. Durch Umkristallisation aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 139 bis 141 C.
Beispiel 21
Auf die in Beispiel 20 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung eines entsprechenden Amins, d.h.
H2N-Z , anstelle des Dimethoxyphenäthylamins und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden 1-Alkyloder 1-Benzylpiperidons anstelle von 1-Methyl-2-piperidon werden die folgenden Produkte in Form eines Perchloratsalzes erhalten: 2-Benzylimino- 1-äthyl-piperidin 2-Phenäthylimino-1-äthyl-p9iperidin 2-(p-C!hlorbenzyl)imino- 1-benzyl-piperidin 2-(p-Methylbenzyl)imino- 1 -äthyl-piperidin 24(3 ',4'-Dichlorphenäthyl)imino]- 1 -benzyl-piperidin.
Beispiel 22
2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-hexahydro-] -methyl-2H-azipinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin und 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluorid ätherat in äther hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 7,65 g (0,06 Mol) N,Methylcaprolactam in Äther behandelt Das kristalline Salz wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 9,06g (0,05 Mol) p-(3,4-Di- methoxyphenyl)-äthylamin in Methylenchiorid behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes, öliges 2-[(3',4'-Dimethoxy- phenäthyl)imino]imino]-hexahydro-1-methyl-2H-azepin erhalten wird. Eine Säure-Base-Trennung ergibt die Base, die warm destilliert wird. (Siedepunkt 180 bis 1850C/0,5 mm Hg). Eine Lösung der Base in Aceton und eine Lösung von Cyclohexasulfaminsäure in Aceton werden gemischt. Das Cyclohexansulfamatsalz von etwaigem restlichem Phenyläthylamin fällt aus und wird entfernt.
Die Mutterlauge wird eingeengt und mit so viel 50% igem Natriumhydroxyd behandelt, dass das Cyclohexansulfatmat wieder in die freie Base umgewandelt wird, die in Methyienchlorid extrahiert wird. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt.
Die restliche ölige Base wird dann mit einer äquivalenten Menge Perchlorsäure im Äthanol in üblicher Weise behandelt, wobei das gewünschte 2-((3',4'-Dimethoxy- phenäthyl) iminol-lexahydro 1 -methyl-2H-azepinperchlo- rat in Form von Kristallen vom'Schmelzpunkt 126 bis 130 C erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 130 bis 135 C.
Beispiel 23
Auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Amins ( H H-Z ) und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden N-Alkyl- oder N-Benzylhexahydro-2H-azepin-2-ons anstelle von N-Methylcaprolactam werden die folgenden Produkte in Form von Perchloratsalzen erhalten L: 2-(p-Fluorbenzyl)imino-1-äthyl-hexahydro-2H-azepin 2-[(ss-4'-Bromphenäthyl)imino]-1-benzyl-hexahydro -2H-azepin 2-[(ss-4-Methylphenäthyl)imino]-1-n-butyl-hexahydro -2H-azepin 2-[(ss-3',4'-Methylendioxy-phenäthyl)imino]-1-äthyl -hexahydr2H-azepin.
Beispiel 24
2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)inino]-1-n-butyl -pyrrolidincyclohexansulfamat
1-n-Butyl-2-pyrrolidon (14,12 g, 0,1 Mol) wird in 25 ml Benzol gelöst und in einem Wasserbad gekühlt.
Zu dieser Lösung werden unter Rühren 15,2 g (0,1 Mol) Phosphoroxychlbrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 min am Rückfluss erhitzt und darm auf RauntemF peratur gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 18,12g (0,1 Mol) fr3,4-Dimethoxyphenäthylamin in 25 ml Benzol tropfenweise unter Rühren gegeben (unter weiterem Kühlen im Wasserbad). Eine Aufschlämmung bildet sich, jedoch findet bei Erhitzen Auflösung statt Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden am Rückfluss erhitzt, auf Raumtomperatur gekühlt und auf 100 ml Wasser gegossen, das 4.0 g (0,1 Mob NaOH enthält.
Das erhaltene Gel wird viermal mit je 100 ml Benzol extrahiert Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem MgS04 getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbleibt. Nach Säure-Base-Reinigung wird das Produkt viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, der in Aceton gelöst wird. Eine in Aceton gelöste äquivalente Menge Cyclohexylsulfaminsäure wird zugesetzt Durch Abkühlung und Reiben am Gefäss wird das rohe gewünschte Produkt erhalten, das einen Smp.
von 92- 95,50C hat. Durch Umkristallisation aus Aceton wird das reine Produkt erhalten, das einen Schmelzpunkt von 95 - 970C hat.
Beispiel 25
2-[(3',4'-Diäthoxyphenäthyl)imino]-1-methyl pyrrolidincyclohexansulfamat
Zu 0,06 Mol Triäthyloxoniurnfluoborat fhergestellt nach der Methode von Meerwein und Mitarbettern, Ann., 641, 1 (1961)1 in Äther werden 595 g (0,06 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in 30 mol trockenem Äther gegeben. Nachdem drei Stunden bei Rauntemperatur unter trockenem Stickstoff gerührt worden ist, wird das erhaltene Öl durch Dekantieren gewaschen (4 X 50,75 ml trokkener Äther), in Methylenchlorid gelöst und mit 10,46 g (0,05 Mol) ss-3,4-Diäthoxyphenäthylamin in 30 ml Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter trockenem Stick- stoff gerührt.
Es wird mit verdünnter NaOH (10%ig) (2 x 75 ml) gewaschen. Das Produkt wird mit verdünnter HCI (lO%ig) extrahiert, mit überschüssigem NaOH (50%ig) basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach der TrocknUng über Magnesiumsulfat u. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden etwa 9,5 g öliger 2-[(3',4'-Diäthoxyphenäthyl)imino]-1-methyl- pyrrolidin erhalten. Eine Lösung des Öls in Aceton wird mit 9,5 g (0,0327 Mol) Cyclohexansulfaminsäure im Aceton behandelt. Durch Abkühlung und Reiben am Gefäss wird die gewünschte Verbindung als rohes Sitlz erhalten.
Durch Umkristallisation aus Aceton-Äther und Aceton wird das reine Salz erhalten, das einen Schmelzpunkt von 94,5 - 96,5oC hat.
Beispiel 26
2-[(3',4'-Diäthoxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin -cyclohexansulfamat kann ebenfalls hergestellt werden, indem 3,15 g (0,01 Mol3 des gemäss Beispiel 27 erhaltenen Produkts mit 4,68 g (0,03 Mol) Äthyljodid am Rückfluss erhitzt werden, während 6 ml (0,03 Mol) wässriges 5N NaOH zugetropft werden. Nach erfolgtem Zusatz wird noch zwei Stunden am Rückfluss erhitzt.
Durch die übliche Aufarbeitung und Umwandlung in das Cyclohexansulfamat wird das gewünschte Produkt erhalten
Beispiel 27
2-[(3',4'-Dihydroxphyenäthyl)imino]-1-methyl pyrrolidinhydrobromid
5 Gramm (0,013 Mol) öliges 2-[(3',4'-Dimethoxy- phenäthyl)imino]-1-methyl-2-pyrrolidin wird in Methylenchlorid gelöst auf minus 700C gekühlt und mit einer Lösung von 2,8 g (0,013 Mol) Bortribrornid im Methylenchlorid behandelt Man überlässt das Reaktionsgemisch dann der Erwärmung auf Raumtemperatur und rührt 4 Stunden (insgesamt). Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Methanol gelöst unter vermindertem Druck eingeengt, in Wasser gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zusatz von Methanol und Äther werden Kristalle der gewünschten Verbindung erhalten.
Durch Umkristallisation aus Methanol-Äther wird das Produkt als weissllcher Feststoff erhalten.
Beispiel 28
2-[(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin
Eine Lösung von 34,35 g (0,09 Mol > 2-[(3',4'-Dime*- oxyphenäthyl) imino]-1-methylpyrrolidin wird mit 68,7 ml 48%igem HBr und 68,7 ml Eisessig, 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Durch Kühlung auf Raumtemperatur wird ein unreines Produkt erhalten, das abfiltriert wird.
Durch Kühlung der Mutterlauge in einem Eisbad wird die gewünschte Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 215 - 216,50C erhalten.
Beispiel 29
I-Methyl-2-[(3,4 dimerhoxyphenathyl)innno]-pyrrolidin kann ebenfalls hergestellt werden, indem eine Lösung von 2-[(3',4-Dihydroxyphenäthyl) imino]-1-methylpyrrolidin in Äthanol mit zwei Äquivalenten Methyljodid am Rückfluss erhitzt wird, während eine wässrige Lösung von Natriumhydroxyd (3 Äquivalente) zugetropft wird. Durch übliche Säure-Base-Extraktion und Umwandlung in das Cyclohexansulfamat wird das gewünschte Produkt erhalten.