Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung substituierten 2-Imino-al!kyleniminen derForneel
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oder deren therapeutisch aktiven Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppen -CH(C6H5)2 oder -Alk-R bedeutet, wobei Alk für die Gruppe
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oder für eine Alkylengruppe mit 1 - 3 C-Atomen steht, R ein gegebenenfalls durch Halogen, durch einen oder mehrere Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, Niederalk- oxygruppen, Hydroxy- oder Methylendioxygnippen mono- oder polysubstituierter Phenylrest ist, und worin R1 einen Alkylrest mit 1-7 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 3 - 5 bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, dass man A] ein saures, als Fluoborat vorliegendes Halbacetal der
Formel
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oder B] ein Niederalkyl-acetal der Formel
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worin R2 einen Niederalkylrest bedeutet oder Cl ein als Salz vorliegendes Thiohalbacetal der Formel
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worin A den negativ geladenen Salzanteil bedeutet oder D] ein Additionsprodukt einer Verbindung der Formel
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mit Phosphoroxychlorid oder ein Hydrochlorid der Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel
NH2Z (VI) in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und gege 'benenfalls anschliessend die erhaltenen Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Base in die freie Verbindung überführt.
Durch Umsetzung mit Säuren können die neuen Verbindungen in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel
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worin R1 ein Alkylrest mit 1-7 C-Atomen ist, mit einer Verbindung der Formel
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zu einer Verbindung der Formel
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Man kann auch durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel
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mit einer Verbindung der Formel NH2-Alk-R eine Verbindung der Formel
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herstellen.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben mehrere wertvolle pharmakologische Eigen schaften, durch die sie sich für pharmazeutische Anwendungen eignen. Beispielsweise haben die Verbindungen der Formel (Ia) eine entzündungshemmende Wirkung.
Ein Beispiel hierfür ist 1-Methyl-2-[(1,1-diphenylmethyl)- imino]-pyrrolidin, bei dem eine 66%ige Hemrnung bei dem nach dem Standardtest durch Kaolin erzeugten ödem an der Rattenpfote nach einer oralen Dosis von 100 mg/kg festgestellt wurde. Ferner haben die Verbindungen der Formel (Ia) eine depressorische Wirkung auf das Zentralnervensystem. Bei den Verbindungen der Formel (Ib), in der R ein hydroxy-substituierter Phenylrest ist, wird eine hypotensive und herzstimulierende Wirkung bei anästhesierten Hunden bei Dosen von etwa 10 mg/kg i.v. festgestellt.
Wenn R ein Phenylrest oder halogen-substituierter Phenylrest ist, oder wenn -Alk-R ein Diaikoxybenzylrest ist, bewirkt die Applikation von etwa 1 bis 16 mg/kg i.v. beim anästhesierten Hund einen Anstieg des Blutdrucks um etwa 30 bis 40 mm Hg, ein Zeichen für Pressorwirkung.
Ausserdem wird eine gan glienbiockierende Wirkung speziell bei zwei Typen von Verbindungen der Formel (alb) festgestellt, nämlich bei Verbindungen, in denen -Alk-R entweder Dihalogenphenäthyl oder ,8-Methyl-phenäthyl ist, und zwar bei Dosen von etwa 10 bis 20 mg/kg i.v. bei anästhesierten Hunden. 'Bei den Verbindungen der 'Formel (Ib > , in der R ein durch einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylrest oder durch tMethylendioxy substituierter Phenylrest ist, wurde bei anästhesierten Hunden bei intravenöser Verabfolgung von etwa 2,5 bis 10,0 mg/kg eine Verringerung der Pulsgeschwindigkeit ohne Veruninde- rung der Herzleistung oder der mechanischen Arbeit des Herzens festgestellt.
Beispielsweise zeigten sich diese Wirkungen bei intravenöser Applikation von 1-Methyl -2-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin in einer Dosis von 2,5 bis 5,0 mg/kg. In Anbetracht der genannten Wirkungen können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen und Präparaten nach üblicher Praxis u.a. für die orale und parenterale Applikation verarbeitet werden.
Vorzugsweise werden bei der Herstellung stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet. Das Ausgangsmaterial (11) kann nach der Methode herge steile werden, die in Ber. 89, 2063 (1956) beschrieben ist.
Als organische Lösungsmittel für die Durchführung der Reaktion eignen sich niedere aliphatische Alkohole, z.B.
Methanol, Äthanol, 2-Propanol, tert.Butanol und' dgl., Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloro form, Methylenchiorid, 1 2-Dichloräthan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. 'Benzol, Toluol und Xylol.
Es ist zweckmässig, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen durchzuführen. Das erhaltene Produkt (IV) in Form des Fluoboratsalzes wird nach üblichen Methoden in die entsprechende Base (I) umgewandelt, z.B.
durch Behandlung mit einem geeigneten Alkali, z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten und dgl.
Die Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:
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Die bevorzugte Methode zur Herstellung der 1-R1-2 -[(hydroxtphenyl-Alk)imino]-methylenimine der Formel (Ib) ist die übliche Hydrolyse der Alkoxyfunktion in jen entsprechenden 1 -R1-2-[(Iieder-alkoxyphenyl-Alk)- iminol-methyleniminen, beispielsweise mehrstündiges Erhitzen der letzteren in Eisessig und Bromwasserstoffsäure am Rückfluss.
Anderseits werden durch übliche O-Alkylierung der Hydroxyfunktion, beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten niederen Alkylhalo genid als Alkylierungsmittel in Alkohol unter'Rückfluss, die entsprechenden 1-R1-2-[(nieder-alkoxyphenyl-Alk) imino]-methyIenimine der Formel (Ib) erhalten.
Es ist auch möglich, die neuen Verbindungen der Formel (Ib) herzustellen durch Umsetzung eines l-R1- -Methylenimin-2-on-niederalkyl-acetals [bezüglich des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung dieses Ausgangsmaterials siehe Annalen 641, 1 (1961)], eines 1-R1-2 -nieder-alkylthiomethyleniminiumsalzes, z.B.
1-Niederalkyl-2-methylthiopyrrolidiniummethosulfat [bezüglich des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung des Ausgangsmaterials dieses Typs siehe Annalen 651, 89 (1962)1 oder des aus einem 1-R1-methylenimin-2-on hergestellten Phosphoroxychloridaddukts oder -chlorids [bezüglich des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung dieser Typen von Ausgangsmaterialien siehe Berichte 94, 2278 (1961) und Berichte 96, 2671(1963)1 mit dem primären Amin (III) der Formel NH2-Z. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen gemischt, und zwar ohne Lösungsmittel, -wenn das Amin flüssig ist, oder mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel.
Während dieser Reaktionen können vorteilhaft erhöhte Temperaturen angewendet werden. Wenn die Produkte als Salze anfallen, können sie in der oben beschriebenen Weise in die entsprechenden Basen (I) umgewandelt werden.
Die neuen Verbindungen können als freie Basen nach normalerweise angewendeten Syntheseverfahren isoliert werden In der Basenform können diese Verbindungen in therapeutisch aktive ungiftige Säureadditionssalze umgewandelt werden, indem sie mit entsprechenden Säuren behandelt werden, z;B. mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B.
Salzsäure, Bromwas- serstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel- oder Sal- petersäure, Phosphorsäuren, mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsaure, Maleinsäure, hmarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandetsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsul'fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Sallcylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-'Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure. Umgekehrt können die Salze in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt werden.
Beispiel I
1-Methyl-2-[(1,1-diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin
21,5 g (0,1 Mol) 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluor- borat werden zu 18,3 g (0,1 Mol) Benzhydrylamin gegeben (exotherme Reaktion). Das Gemisch wird weitere
15 Minuten auf einem Dampfkegel erhitzt und dann gekühlt. Nach Zusatz von Äther wird das kristalline Salz abfiftriert. Das Salz wird in Wasser suspendiert und das Gemisch mit einer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe kristalline Produ'kt wird in Petroläther aufgeschlämmt und durch Filtration abgetrennt.
Schmelzpunkt 107 - 1 l40C. Durch Umkristallisation aus Methylenchiorid-Petroläther wird die gewünschte Verbindung in reiner Form erhalten.
Schmelzpunkt 112- 1130C.
Beispiel 2
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, dass äquivalente Mengen der
1-Äthyl-und 1-Butylderivate von 2-Äthoxyprrolidiniumfluorborat anstelle von 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluorborat verwendet werden, wobei als Produkte 1-Äthyl -2-[(1,1-diphenyl-methyl)imino]-pyrrolidin bzw. 1-Butyl -2-[(1,1-diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin erhalten werden.
Beispiel 3
Durch Behandlung der 1-Methyl-, 1-Äthyl- und 1 Butyklerivate von 2-[(1,1-Diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin, die gemäss den Beispielen 1 und 2 erhalten wurden, mit Mineraisäuren, z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, werden die entsprechenden Salze dieser Säuren erhalten.
Beispiel 4
1-Methyl-2-benzylimino-pyrrolidin
21,4 g (0,2 Mol) Benzylamin werden zu etwa 0,15 Mol 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat gegeben (exotherme Reaktion). Nach dem Abklingen der anfänglichen Reaktion wird das Gemisch 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene ölige Fluohoratsalz wird gekühlt und dreimal mit Äther gewaschen, dann in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit 1 0%igem Natriumhydroxyd extrahiert, mit Wasser gewaschen, über IMa- gnesiumsulfat getrocknet, filriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand (32,5 g) aus rohem 1-Methyl-2-benzylimino-pyrrolidin wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 35 g (0,19 Mol) Cyclohexansulfaminsäure in Accton behandelt. Eine erste Ausbeute von Kristallen (13,9 g) wird durch Filtration gewonnen.
Durch Verdünnen der Mutterlauge zuerst mit Äther und dann mit Petroläther werden zwei weitere Ausbeuten an Kristallen erhalten (34,0g); Durch Umkristallisation des Salzes aus Benzol wird l-Methyl-2-ben- zylimino-pyrrolidin-cyclohexansulfamat vom Schmelzpunkt 80 - 830C erhalten.
Beispiel 5
1-Methyp-2-phenäthyliminopyrrolidin
24,2 g (0,2 Mol) ss-Phenäthylamin wird zu etwa 0,15 Mol 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat gegeben (exotherme Reaktion). Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt worden ist, kristallisiert es. Das Gemisch wird gekühlt, in Äther aufgeschlämmt und filtriert, wobei 41,4 g des Fluoborat- salzes des Produkts erhalten werden. Das Salz wird in Methylenchlorid gelöst und dreimal mit verdünntem Natriumhydroxyd und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 31,0 oliges Produkt, nämlich rohes 1-Methyl-2-phenäthyliminopyrrolidin erhalten werden.
Das Öl wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 27,5' g Cyclohexansulfaminsäure in Aceton behandelt. Nach der Abküung werden die Kn- stalle durch Filtration abgetrennt. Schmelzpunkt 107 bis 110 C. Durch Umkristallisation aus Aceton wird 1-Methyl-2-phenäthyliminopyrrolidincyclohexansulfamat vom Schmelzpunkt 109 - 112,5 C erhalten.
Beispiel 6 1-Methyl-2-[(d-α-methylphenäthyl)imino]-pyrrolidin
Zu 20 g (0,093 Mol) 1-Methyl-2-äthoxpyrrolidiniumfluoborat werden 15 g (0,11 Mol) d-Amphetamin gegeben. Innerhalb weniger Minuten beginnt Kristallisation, die man bei Raumtemperatur weiter vonstatten gehen lässt. Nach Zusatz von Äther wird die Aufschlämmung in einem Eisbad gekühlt. Die Salzkristalle werden durch Filtration abgetrennt. Das Salz wird in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit verdünntem Natriumhydroxyud extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das restliche Öl aus rohem 1-Methyl-2-[(d-α- -methylphenäthyl)imino]-pyrrolidin wird durch Säulenchromatographie an basischem Aluminiumoxyd (Woelm) gereinigt und in 95%igem Äthanol in sein Perchlorat umgewandelt.
Auf diese Weise werden 17,1 g (49,5%) reines 1-Methyl-2-[(d-α-methylphenäthyl)imino]-pyrroli- dinperchlorat vom Schmelzpunkt 129,5 bis 130,5 C erhalten.
Beispiel 7 1-Methyl-2-(#-chlorbenzylimino)-pyrrolidin
Zu 20 g (0,09 Mol) 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat werden 14,2 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzylamin gegeben. Wenn die anfängliche Reaktion abklingt, wird das Gemisch 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt. Das ölige Produkt wird dreimal mit Äther gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, dreimal mit 10% igem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt (Ausbeute 21,6 g). Der ölige Rückstand aus rohem 1-Methyl-2-(p-chlorbenzylimino)-pyrrolidin wird in aceton gelöst und mit 18 g Cyclohexansulfaminsäure in Aceton behandelt.
Das kristalline Produkt wird durch Filtration gewonnen und aus Aceton umkristallisiert, wobei 30 g (73,5%) 1-Methyl-2-( chlorbenzylimi- no)-pyrrolidincyclohexansulfamat vom Schmelzpunkt 142 bis 1430C erhalten werden.
Beispiel 8
Der in Beispiel 7 beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch mit einer äquivalenten Menge p-Methylbenzylamin anstelle von p-Chlorbenzylaminl. Als Produkte werden 1-Methyl-2-(p-methylbenzylimino)-pyrrolidin und das entsprechende Cyclohexansulfamatsalz erhalten.
Beispiel 9
1-Methyl-2-[(3,4-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin
Zu 20 g 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoroborat werden 18,1 g (0,1 Mol) ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin gegeben. Wenn die anfängliche Reaktion abklingt, wird das Gemisch 10 Minuten auf einem Dampfkegel erhitzt. Es wird gekühlt, und die Kristalle werden in Äther suspendiert und isoliert, Der Feststoff wird in Wasser aufgeschlämmt und das Gemisch mit 10% igem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und jm Vakuum einige engt, wobei 30 g rohes öliges 1-Methyl-2-[(3,4-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin erhalten werden. Durch Säulenchromatographie an basischem Aluminiumoxyd werden 20 g Material aus den Äthereluaten erhalten.
Die Destillation dieses Materials ergibt 10 g 1-Methyl-2-[(3,4 -dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin (Siedepunkt 161169 C/0,35 mm Hg), das in Aceton gelöst und mit 7,1 g (0,04 Mol) Cyclohexansulfaminsäure in Aceton hebandelt wird. Nach volständiger Kristallisation wird das material filtriert, wobei 1-Methyl-2-[(3,4 -dimethoxyphenäthul)imino]-pyrrolidin-cyclohexansulfamat vom Schmelzpunkt 128 - 130.5 C erhalten wird.
Beispiel 10 1-Methyl-2-[(trans-2-phenylcyclopropyl)imino]-pyrrolidin
Zu 20 g 1 - Methyl - 2 -äthoxypyrrolidinium-fluoborat werden 13,3 g (0,1 Mol) trans-2-Phenylcyclopropylamin gegeben (exotherme Reaktion). Das Gemisch wird 10 Minuten auf einem Dampfkegel erhitzt und nach Abkühlung dreimal mit Äther gewaschen. Es wird dann in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit 10% igem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Reaktionsprodukt wird über basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Petroläther und Äther ergibt 19,1 g Material aus den Eluaten, das dann destilliert wird, wobei 15.8 g 1-Methyl-2[(trans-2 -phenylcyclopropyl)imino]-pyrrolidin (Siedepunkt 143 bis 145 C/0,7 mm Hg) erhalten werden.
Die gereinigte Base wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 13,2 g (0,07 Mol) Cyclohexansulfaminsäure in Aceton versetzt. Das Gemisch wird gekühlt, und die Kristalle von 1 - Methyl-2-[(trans-2-phenylcyclopropyl)imino]-pyrrolidincyclohexansulfamat werden auf einem Filter aufgefangen. Schmelzpunkt 116,5-118,5 C.
Beispiel 11
2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-äthyl -pyrrolidinperchiorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 11,25 g (0.08 Mol) Bortrifluoridätherat und 5,55g (0,06 Mol) Epichlorhydrin in Äther hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 6.8 g (0,06 Mol) 1-Äthyl-2-pyrrolidon in Äther behandelt. Das ölige Salz wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 9,06 g (0,05 Mol) ss-(3,5-Dimethoxyphenyl)äthylamin behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydro xyd gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einge- trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei etwa 15 g rohes, öliges 2-[(3', 4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-äthylpyrrolidin erhalten werden, das destilliert wird. Die gewünschte Fraktion geht bei 140 bis 155 C/0,25 mm Hg über. Das so erhaltene 2-[(3',4' -Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-äthyl-pyrrolidin wird in Äthanol gelöst und mit einer äthanolischen Lösung von 5,25 g Perchlorsäure in Äthanol behandelt.
Durch Verdünnung mit Äther werden Kristalle von 2-[3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1 -äthyl-pyrrolidinperchlorat gebil det, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet werden, wobei das reine Perchlorat vom Schmelzpunkt 102 - 104,50C erhalten wird.
Elemtentaranalyse Form für C16H21N2O2.HClO4 : ber. : C 50,99 H 6,69 N 7,44 Q 9,41 gef.: C 51,10 H 6,72 N 7,41 Cl 9,46
Beispiel 12
Der im Beispiel 11 beschriebene Versuch wird wiederholt mit den Unterschied, dass eine äquivalente Menge eines geeignetem Amins, d.h. NH2Z , anstelle von ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthylamin verwendet wird, wo i als Produkte die folgenden Iminopyrrolidine sowohl in Form der Base, als auch des entsprechenden Perchlorat erhalten werden: 2-Benzylimino-1-äthyl-pyrrolidine ; 2-Phenäthylimino-1-äthyl-pyrrolidin ; 2-(p-Chlorbenzyl)imino-1-äthyl-pyrrolidin ; 2-(p-Methylbenzyl)imino-1-äthyl-pyrrolidin.
Beispiel 13
2-[(2', 4'-Dimethoxyphenäthyl) imino]-1-methyl -pyrrolidinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 9,45 g (0,0665 Mol) Bortrifluoridätherat und 4,6 g (0,0495 Mol) Epichlorhydrin hergestellt. Das Salz wir mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 4,12 g (0,0415 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in Äther behandelt.
Das ölige Salz wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 7,5 g (0,0415 Mol) 2,4-Dimethoxyphenäthylamin in Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 2-[(2',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidon, erhalten wird.
das in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,35 g Perchlorsäure in Äthanol behandelt wird. Durch Verdünnung mit Äther und Reiben am Behälter werden Kristalle gebildet, die abfiltriert und an der Luft getrocknet werden, wobei das Perchloratsalz von 2-[(2',4' -Dimethoxyphenäthyl) imino]-1-methyl-pyrrolidin vom Schmelzpunkt 128,5 - 131 C erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 129 - 1320C.
Elementaranalyse Form für C15H22N2O2.HClO4 : ber.: C 49,65 H 6,39 N 7,72 C1 9,77 gef.: C 49,66 H 6,41 N 7,85 Cl 9,64 Beispiel 14 2-[(3',4'-Dimethoxy-α-methylphenäthyl)imino]-1- -methyl-pyrrolidinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus Epichlorhydrin wie oben beschrieben, hergestellt. Das Salz wird mit Äther gewaschen und mit einer Lösung von 4,95 g (0,05 Mol) 1-Methyl-2-pyrrolidon in Äther versetzt.
Das Salz wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther gewaschen, in Methylenchiorid gelöst und mit einer Lösung von 9.75 g (0,05 Mol) 3,4-Dimethoxy-α- -methylphenäthylamin versetzt, Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen. über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als öliger Rückstand rohes 2- r(3',4'-lZimethoxye-methyIphenäthyl)imino3-1-methyI- -pyrrolidin erhalten wird, das in verdünntem Natriumhydroxyd suspendiert und mit Benzol extrahiert wird.
Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat gegrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei nochmals die öliger Base erhalten wird, die in Äthanol gelöst in üblicher Weise in das Perchloratsalz von Schmelzpunkt 141 bis 144 C umgewandelt wird.
Beispiel 15
2-[(3',4'-Dichlorphenäthyl)inino]-1-methyl-pyrrolidin cyclohexansulfanat
Triäthyloxoniumfluoborat wird in Äther aus 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin und 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluoridätherat hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 4,95 g (0,05 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in Äther behandelt. Das Salz wird mit Äther gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. 11,3 g (0,05 Mol) ss-(3,4-Dichlorphenyl) -äthylamin werden in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, auf etwa 70 ml eingeengt und tropfenweise zu der vorher hergestellten Lösung des Pyrrolidiniumfluoboratsalzes in Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei öliges 2-((3',4'-Dichiorphenäthyl)- imino]-methyl-pyrrolidin erhalten wird, das in eine, Gemisch aus Äther und verdünnter HCl gelöst wird.
wobei Schichtentrennung eintritt. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Hci gewaschen und die vereinigten Säureextrakte werden mit Äther gewaschen, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, Durch Trocknen und Eindampfen zur Trockene werden etwa 12 g öliges 2-[(3',4'-Dichlorphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidin erhalten werden, das in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8,1 g (0,045 Mol} Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton behandelt wird. Die Lösung wird eingeengt und mit Äther verdünnt. Die erhaltenen Kristalle von 2-[(3',4'-Dichlorphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidincyclohexansufamat werden gekühlt, abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Äther hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 136 bis 141 C.
Bw piel 16
2-[(3', 4'-Methylendioxyphenäthyl)imino]-1-methyl -pyrrolidinperchlorat Triäthyloxoniumfl'uoborat wird in Äther aus 5,55g (0,06 Mol) Epichlorhydrin und 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluoridätherat hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 4,95g (0,05 Mol) 1 -Methyl-2-pyrrolidon in Äther versetzt. Das Salz wird zwei Stunden gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 8 25 g (0,05 Mol) 3,4-Methylendioxy-ss-phenäthylamin in Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen.
Die Lösung wird dann mit verdünnten Natriumhydroxyd gewaschen, über Magneesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei öliges 2-[(3',4'-Methylendioxyphenäthyl)mino]-1-methyl-pyrrolidin erhalten wird, das in Aceton gelöst und mit 6,75 g Perchlorsäure behandelt wird. Durch Verdünnung mit Äther werden Kristalle des entsprechenden Perchloratsalzes vom Schmelzpunkt 133 - 136 C erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 136 - 140 C.
Beispiel 17
2-[(p-Methoxyphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidin cyclohexansulfamat wird auf die in ;Beispiel 15 beschriebene Weise erhalten, wobei jedoch eine äquivalente Menge ,8-(p-Meth- oxyphenyl)-äthylamin anstelle des dort verwendeten Dichlorphenäthylamins verwendet wird, Schmelzpunkt 107 bis 1120C.
Beispiel 18
2-[(m-Methoxyphenäthyl)inino]-1-methyl -pyrrolidonperchlorat wird auf die in Beispiel 41 beschriebene Weise her gestellt, wobei jedoch eine äquivalente Menge l-Methyl- -2-pyrrolidon anstelle von 1-Äthyl-2-pyrrolidon und eine äquivalente Menge p-m-Metrhoxyphenäthylamin anstelle des dort verwendeten Dimethoxyphenäthylamins verwendet werden. Schmelzpunkt 101 bis 1030C (die freie Base destilliert bei 130 bis 135 C/0,3 mm Hg).
Beispiel 19
2-[(3',4'-Dimethoxybenzyl)imino]-1-methylpyrrolidin perchlorathemihydrat
Eine Lösung von 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin in Äther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluoridätherat in Äther gegeben. Das ölige Salz wir zwei Stunden gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 4,95g (0,05 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in Methylenchlorid behandelt. Nach zweistündigem Rühren wird eine Lösung von 8,36 g (0,05 Mol) Veratrylamin in Methylenchlorid zugesetzt.
Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei rohe, ölige Base 2-[(3'.4'-Dimethoxybenzyl)imino]-1-methylpyrrolidin erhalten wird. Eine Säure-Base-Trennung ergibt die ölige Base, die bei 141 bis 1450C/0,1 bis 0,05 mm mg destilliert wird. Eine Lösung dieser Base in Äthanol wird mit einer Lösung von 3,86 g 70%iger Perchlorsäure in Äthanol behandelt.
Durch Abkühlen und Reiben am Gefäss werden Kristalle von 2-[(3',4'-Dimethoxybenzyl)imino]-1-methyl pyirolidinperchlorathemihydrat erhalten, die abfiltriert und aus Äthanol (mit Aktivkohlezusatz) urnkristallisiert werden. Schmelzpunkt 135 - 138 C.
Beispiel 20
2-[(3', 4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-methyl piperidinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird im Äther aus 11,25 g (0,8 Mol) Bortrifluoridätherat und 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Ätherlösung von 5,65 g (0,05 Mol) 1-Methyl-2-piperidon im Äther behandelt. Das Piperidiniumfluoborat wir drei Stunden gerührt und dann mit Äther gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 9,06 g (0,05 Mol) ss-(3,4-Dimethoxyphenäthyl) amin in Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiunmsulfat ge= trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes, öliges 2-[(3', 4'-Dimethoxyphenäthyl) imino]-1-methylpiperidin erhalten wird.
Eine Säure-Base Trennung ergibt das reine ölige 2-[(3',4'-Dimethoxyphen äthyl)imino]-1-methyl-piperidin. Eine Lösung von 4,5 g (0,0445 Mol) 70%iger Perchlorsäure in Äthanol wird zur öligen Base in Äthanol gegeben. Durch Abkühlung und Reiben am Gefäss werden Kristalle des entsprechenden Perchloratsalzes erhalten, das abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Schmelzpunkt 135 bis 138 C. Durch Umkristallisation aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 139 bis 141 C.
Beispiel 21
Auf die in Beispiel 20 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung eines entsprechenden Amins, d.h.
H2N-Z , anstelle des Dimethoxyphenäthylamins und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden 1-Alkyloder 1-Benzylpiperidons anstelle von 1-Methyl-2-piperidon werden die folgenden Produkte in Form eines Perchloratsalzes erhalten: 2-Benzylimino- 1-äthyl-piperidin 2-Phenäthylimino-1-äthyl-p9iperidin 2-(p-C!hlorbenzyl)imino- 1-benzyl-piperidin 2-(p-Methylbenzyl)imino- 1 -äthyl-piperidin 24(3 ',4'-Dichlorphenäthyl)imino]- 1 -benzyl-piperidin.
Beispiel 22
2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-hexahydro-] -methyl-2H-azipinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin und 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluorid ätherat in äther hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 7,65 g (0,06 Mol) N,Methylcaprolactam in Äther behandelt Das kristalline Salz wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 9,06g (0,05 Mol) p-(3,4-Di- methoxyphenyl)-äthylamin in Methylenchiorid behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes, öliges 2-[(3',4'-Dimethoxy- phenäthyl)imino]imino]-hexahydro-1-methyl-2H-azepin erhalten wird. Eine Säure-Base-Trennung ergibt die Base, die warm destilliert wird. (Siedepunkt 180 bis 1850C/0,5 mm Hg). Eine Lösung der Base in Aceton und eine Lösung von Cyclohexasulfaminsäure in Aceton werden gemischt. Das Cyclohexansulfamatsalz von etwaigem restlichem Phenyläthylamin fällt aus und wird entfernt.
Die Mutterlauge wird eingeengt und mit so viel 50% igem Natriumhydroxyd behandelt, dass das Cyclohexansulfatmat wieder in die freie Base umgewandelt wird, die in Methyienchlorid extrahiert wird. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt.
Die restliche ölige Base wird dann mit einer äquivalenten Menge Perchlorsäure im Äthanol in üblicher Weise behandelt, wobei das gewünschte 2-((3',4'-Dimethoxy- phenäthyl) iminol-lexahydro 1 -methyl-2H-azepinperchlo- rat in Form von Kristallen vom'Schmelzpunkt 126 bis 130 C erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 130 bis 135 C.
Beispiel 23
Auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Amins ( H H-Z ) und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden N-Alkyl- oder N-Benzylhexahydro-2H-azepin-2-ons anstelle von N-Methylcaprolactam werden die folgenden Produkte in Form von Perchloratsalzen erhalten L: 2-(p-Fluorbenzyl)imino-1-äthyl-hexahydro-2H-azepin 2-[(ss-4'-Bromphenäthyl)imino]-1-benzyl-hexahydro -2H-azepin 2-[(ss-4-Methylphenäthyl)imino]-1-n-butyl-hexahydro -2H-azepin 2-[(ss-3',4'-Methylendioxy-phenäthyl)imino]-1-äthyl -hexahydr2H-azepin.
Beispiel 24
2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)inino]-1-n-butyl -pyrrolidincyclohexansulfamat
1-n-Butyl-2-pyrrolidon (14,12 g, 0,1 Mol) wird in 25 ml Benzol gelöst und in einem Wasserbad gekühlt.
Zu dieser Lösung werden unter Rühren 15,2 g (0,1 Mol) Phosphoroxychlbrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 min am Rückfluss erhitzt und darm auf RauntemF peratur gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 18,12g (0,1 Mol) fr3,4-Dimethoxyphenäthylamin in 25 ml Benzol tropfenweise unter Rühren gegeben (unter weiterem Kühlen im Wasserbad). Eine Aufschlämmung bildet sich, jedoch findet bei Erhitzen Auflösung statt Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden am Rückfluss erhitzt, auf Raumtomperatur gekühlt und auf 100 ml Wasser gegossen, das 4.0 g (0,1 Mob NaOH enthält.
Das erhaltene Gel wird viermal mit je 100 ml Benzol extrahiert Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem MgS04 getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbleibt. Nach Säure-Base-Reinigung wird das Produkt viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, der in Aceton gelöst wird. Eine in Aceton gelöste äquivalente Menge Cyclohexylsulfaminsäure wird zugesetzt Durch Abkühlung und Reiben am Gefäss wird das rohe gewünschte Produkt erhalten, das einen Smp.
von 92- 95,50C hat. Durch Umkristallisation aus Aceton wird das reine Produkt erhalten, das einen Schmelzpunkt von 95 - 970C hat.
Beispiel 25
2-[(3',4'-Diäthoxyphenäthyl)imino]-1-methyl pyrrolidincyclohexansulfamat
Zu 0,06 Mol Triäthyloxoniurnfluoborat fhergestellt nach der Methode von Meerwein und Mitarbettern, Ann., 641, 1 (1961)1 in Äther werden 595 g (0,06 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in 30 mol trockenem Äther gegeben. Nachdem drei Stunden bei Rauntemperatur unter trockenem Stickstoff gerührt worden ist, wird das erhaltene Öl durch Dekantieren gewaschen (4 X 50,75 ml trokkener Äther), in Methylenchlorid gelöst und mit 10,46 g (0,05 Mol) ss-3,4-Diäthoxyphenäthylamin in 30 ml Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter trockenem Stick- stoff gerührt.
Es wird mit verdünnter NaOH (10%ig) (2 x 75 ml) gewaschen. Das Produkt wird mit verdünnter HCI (lO%ig) extrahiert, mit überschüssigem NaOH (50%ig) basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach der TrocknUng über Magnesiumsulfat u. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden etwa 9,5 g öliger 2-[(3',4'-Diäthoxyphenäthyl)imino]-1-methyl- pyrrolidin erhalten. Eine Lösung des Öls in Aceton wird mit 9,5 g (0,0327 Mol) Cyclohexansulfaminsäure im Aceton behandelt. Durch Abkühlung und Reiben am Gefäss wird die gewünschte Verbindung als rohes Sitlz erhalten.
Durch Umkristallisation aus Aceton-Äther und Aceton wird das reine Salz erhalten, das einen Schmelzpunkt von 94,5 - 96,5oC hat.
Beispiel 26
2-[(3',4'-Diäthoxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin -cyclohexansulfamat kann ebenfalls hergestellt werden, indem 3,15 g (0,01 Mol3 des gemäss Beispiel 27 erhaltenen Produkts mit 4,68 g (0,03 Mol) Äthyljodid am Rückfluss erhitzt werden, während 6 ml (0,03 Mol) wässriges 5N NaOH zugetropft werden. Nach erfolgtem Zusatz wird noch zwei Stunden am Rückfluss erhitzt.
Durch die übliche Aufarbeitung und Umwandlung in das Cyclohexansulfamat wird das gewünschte Produkt erhalten
Beispiel 27
2-[(3',4'-Dihydroxphyenäthyl)imino]-1-methyl pyrrolidinhydrobromid
5 Gramm (0,013 Mol) öliges 2-[(3',4'-Dimethoxy- phenäthyl)imino]-1-methyl-2-pyrrolidin wird in Methylenchlorid gelöst auf minus 700C gekühlt und mit einer Lösung von 2,8 g (0,013 Mol) Bortribrornid im Methylenchlorid behandelt Man überlässt das Reaktionsgemisch dann der Erwärmung auf Raumtemperatur und rührt 4 Stunden (insgesamt). Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Methanol gelöst unter vermindertem Druck eingeengt, in Wasser gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zusatz von Methanol und Äther werden Kristalle der gewünschten Verbindung erhalten.
Durch Umkristallisation aus Methanol-Äther wird das Produkt als weissllcher Feststoff erhalten.
Beispiel 28
2-[(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin
Eine Lösung von 34,35 g (0,09 Mol > 2-[(3',4'-Dime*- oxyphenäthyl) imino]-1-methylpyrrolidin wird mit 68,7 ml 48%igem HBr und 68,7 ml Eisessig, 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Durch Kühlung auf Raumtemperatur wird ein unreines Produkt erhalten, das abfiltriert wird.
Durch Kühlung der Mutterlauge in einem Eisbad wird die gewünschte Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 215 - 216,50C erhalten.
Beispiel 29
I-Methyl-2-[(3,4 dimerhoxyphenathyl)innno]-pyrrolidin kann ebenfalls hergestellt werden, indem eine Lösung von 2-[(3',4-Dihydroxyphenäthyl) imino]-1-methylpyrrolidin in Äthanol mit zwei Äquivalenten Methyljodid am Rückfluss erhitzt wird, während eine wässrige Lösung von Natriumhydroxyd (3 Äquivalente) zugetropft wird. Durch übliche Säure-Base-Extraktion und Umwandlung in das Cyclohexansulfamat wird das gewünschte Produkt erhalten.
The invention relates to a process for the preparation of position-substituted 2-imino-alkylenimines derForneel
EMI1.1
or their therapeutically active acid addition salts, in which Z denotes the groups -CH (C6H5) 2 or -Alk-R, where Alk is the group
EMI1.2
or represents an alkylene group with 1-3 carbon atoms, R is a phenyl radical optionally mono- or poly-substituted by halogen, by one or more alkyl groups with 1-7 carbon atoms, lower alkoxy groups, hydroxy or methylenedioxygnippen, and in which R1 is an alkyl radical with 1-7 carbon atoms and n is an integer from 3 to 5.
The process according to the invention is indicated that A] is an acidic hemiacetal in the form of a fluoborate
formula
EMI1.3
or B] a lower alkyl acetal of the formula
EMI1.4
in which R2 is a lower alkyl radical or Cl is a thio hemiacetal of the formula in the form of a salt
EMI1.5
wherein A denotes the negatively charged salt component or D] an addition product of a compound of the formula
EMI1.6
with phosphorus oxychloride or a hydrochloride of the compound of the formula V with a compound of the formula
NH2Z (VI) is reacted in an organic solvent and, if necessary, the acid addition salts obtained are then converted into the free compound by treatment with a base.
The new compounds can be converted into their corresponding acid addition salts by reaction with acids.
In a preferred embodiment of the process according to the invention, a compound of the formula is used
EMI1.7
wherein R1 is an alkyl radical having 1-7 carbon atoms with a compound of the formula
EMI1.8
to a compound of the formula
EMI1.9
You can also by the implementation of compounds of the formula
EMI2.1
with a compound of the formula NH2-Alk-R a compound of the formula
EMI2.2
produce.
The new compounds which can be prepared according to the invention have several valuable pharmacological properties which make them suitable for pharmaceutical applications. For example, the compounds of formula (Ia) have an anti-inflammatory effect.
An example of this is 1-methyl-2 - [(1,1-diphenylmethyl) - imino] -pyrrolidine, in which a 66% inhibition in the edema on the rat paw produced by kaolin according to the standard test after an oral dose of 100 mg / kg was found. Furthermore, the compounds of the formula (Ia) have a depressive effect on the central nervous system. In the case of the compounds of formula (Ib) in which R is a hydroxy-substituted phenyl radical, a hypotensive and cardiac stimulating effect in anesthetized dogs at doses of about 10 mg / kg i.v. detected.
If R is a phenyl radical or halogen-substituted phenyl radical, or if -Alk-R is a diaikoxybenzyl radical, administration of about 1 to 16 mg / kg i.v. in the anesthetized dog, an increase in blood pressure of around 30 to 40 mm Hg, a sign of pressor action.
In addition, a gan glia-blocking effect is found specifically in two types of compounds of the formula (alb), namely in compounds in which -Alk-R is either dihalophenethyl or 8-methyl-phenethyl, at doses of about 10 to 20 mg / kg iv in anesthetized dogs. In the compounds of the formula (Ib>, in which R is a phenyl radical substituted by a lower alkoxy radical, a lower alkyl radical or by t-methylenedioxy), an anesthetized dog was given an intravenous dose of about 2.5 to 10.0 mg / kg Decrease in pulse rate without impairment of cardiac output or mechanical work of the heart was found.
For example, these effects were found with intravenous administration of 1-methyl -2 - [(3,4-dimethoxyphenethyl) imino] pyrrolidine in a dose of 2.5 to 5.0 mg / kg. In view of the effects mentioned, the compounds obtained according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations and preparations according to customary practice, inter alia. can be processed for oral and parenteral administration.
Preference is given to using stoichiometric amounts of the reactants in the preparation. The starting material (11) can be steep by the method Herge described in Ber. 89, 2063 (1956).
Suitable organic solvents for carrying out the reaction are lower aliphatic alcohols, e.g.
Methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butanol and the like, ethers, e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, lower halogenated hydrocarbons, e.g. Chloro form, methylene chloride, 12-dichloroethane, and aromatic hydrocarbons, e.g. 'Benzene, toluene and xylene.
It is advisable to carry out the reaction at elevated temperatures. The product (IV) obtained in the form of the fluoborate salt is converted into the corresponding base (I) by customary methods, e.g.
by treatment with a suitable alkali, e.g. Alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates and the like.
The reactions can be represented as follows:
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The preferred method for preparing the 1-R1-2 - [(hydroxtphenyl-Alk) imino] -methyleneimines of the formula (Ib) is the customary hydrolysis of the alkoxy function in the corresponding 1 -R1-2 - [(lower-alkoxyphenyl-Alk) - Iminol-methylenimines, for example refluxing the latter in glacial acetic acid and hydrobromic acid for several hours.
On the other hand, by customary O-alkylation of the hydroxy function, for example by treatment with a suitable lower alkyl halide as alkylating agent in alcohol under reflux, the corresponding 1-R1-2 - [(lower-alkoxyphenyl-alk) imino] methylenimines of the formula ( Ib) received.
It is also possible to prepare the new compounds of the formula (Ib) by reacting a l-R1- -Methyleneimin-2-one-lower alkyl-acetal [for the general process for the preparation of this starting material see Annalen 641, 1 (1961)], a 1-R1-2 -lower-alkylthiomethyleneiminium salt, e.g.
1-Lower alkyl-2-methylthiopyrrolidinium methosulfate [for the general procedure for preparing the starting material of this type, see Annalen 651, 89 (1962) 1 or for the phosphorus oxychloride adduct or chloride prepared from a 1-R1-methylenimin-2-one [for the general procedure for the preparation of these types of starting materials, see Reports 94, 2278 (1961) and Reports 96, 2671 (1963) 1 with the primary amine (III) of the formula NH2-Z. The reactants are preferably mixed in stoichiometric amounts, without a solvent, if the amine is liquid, or with a suitable organic solvent.
Elevated temperatures can advantageously be used during these reactions. If the products are obtained as salts, they can be converted into the corresponding bases (I) in the manner described above.
The new compounds can be isolated as free bases by commonly used synthetic methods. In the base form, these compounds can be converted into therapeutically active non-toxic acid addition salts by treating them with appropriate acids, e.g. with inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric or nitric acid, phosphoric acids, with organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, hemaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, Mandetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid, 2-'-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid. Conversely, the salts can be converted into the free bases in the usual way.
Example I.
1-methyl-2 - [(1,1-diphenylmethyl) imino] pyrrolidine
21.5 g (0.1 mol) of 1-methyl-2-ethoxypyrrolidinium fluoroborate are added to 18.3 g (0.1 mol) of benzhydrylamine (exothermic reaction). The mixture becomes more
Heated on a steam cone for 15 minutes then chilled. After adding ether, the crystalline salt is filtered off. The salt is suspended in water and the mixture made basic with a sodium hydroxide solution. The product obtained is extracted with methylene chloride. The extracts are washed once with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude crystalline product is suspended in petroleum ether and separated off by filtration.
Melting point 107-114 ° C. The desired compound is obtained in pure form by recrystallization from methylene chloride petroleum ether.
Melting point 112-1130C.
Example 2
The experiment described in Example 1 is repeated with the difference that equivalent amounts of
1-Ethyl and 1-butyl derivatives of 2-ethoxyprrolidinium fluoroborate are used instead of 1-methyl-2-ethoxypyrrolidinium fluoroborate, the products being 1-ethyl -2 - [(1,1-diphenyl-methyl) imino] -pyrrolidine and 1 -Butyl -2 - [(1,1-diphenylmethyl) imino] pyrrolidine.
Example 3
By treating the 1-methyl, 1-ethyl and 1-butyl derivatives of 2 - [(1,1-diphenylmethyl) imino] pyrrolidine, which were obtained according to Examples 1 and 2, with mineral acids, e.g. Hydrochloric acid and hydrobromic acid, the corresponding salts of these acids are obtained.
Example 4
1-methyl-2-benzylimino-pyrrolidine
21.4 g (0.2 mol) of benzylamine are added to about 0.15 mol of 1-methyl-2-ethoxypyrrolidinium fluorate (exothermic reaction). After the initial reaction subsided, the mixture was heated on a steam bath for 1.5 hours. The oily fluorate salt obtained is cooled and washed three times with ether, then dissolved in methylene chloride, extracted twice with 10% sodium hydroxide, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The oily residue (32.5 g) from crude 1-methyl-2-benzylimino-pyrrolidine is dissolved in acetone and treated with a solution of 35 g (0.19 mol) of cyclohexanesulfamic acid in acetone. An initial crop of crystals (13.9 g) is collected by filtration.
By diluting the mother liquor first with ether and then with petroleum ether, two further yields of crystals are obtained (34.0 g); Recrystallization of the salt from benzene gives 1-methyl-2-benzylimino-pyrrolidine-cyclohexanesulfamate with a melting point of 80-830C.
Example 5
1-methyp-2-phenethyliminopyrrolidine
24.2 g (0.2 mol) of β-phenethylamine are added to about 0.15 mol of 1-methyl-2-ethoxypyrrolidinium fluorate (exothermic reaction). After the reaction mixture was heated on a steam bath for an additional 5 minutes, it crystallized. The mixture is cooled, slurried in ether and filtered to give 41.4 g of the fluoborate salt of the product. The salt is dissolved in methylene chloride and washed three times with dilute sodium hydroxide and once with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, giving 31.0 oily product, namely crude 1-methyl-2-phenethyliminopyrrolidine.
The oil is dissolved in acetone and treated with a solution of 27.5 g of cyclohexanesulfamic acid in acetone. After cooling, the crystals are separated off by filtration. Melting point 107 to 110 ° C. Recrystallization from acetone gives 1-methyl-2-phenethyliminopyrrolidine cyclohexanesulfamate with a melting point of 109 ° -112.5 ° C.
Example 6 1-Methyl-2 - [(d-α-methylphenethyl) imino] pyrrolidine
15 g (0.11 mol) of d-amphetamine are added to 20 g (0.093 mol) of 1-methyl-2-ethoxpyrrolidinium fluorate. Crystallization begins within a few minutes and is allowed to continue at room temperature. After adding ether, the slurry is cooled in an ice bath. The salt crystals are separated off by filtration. The salt is dissolved in methylene chloride, extracted twice with dilute sodium hydroxide, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The remaining oil from crude 1-methyl-2 - [(d-α-methylphenethyl) imino] -pyrrolidine is purified by column chromatography on basic aluminum oxide (Woelm) and converted to its perchlorate in 95% ethanol.
In this way 17.1 g (49.5%) of pure 1-methyl-2 - [(d-α-methylphenethyl) imino] -pyrrolidine perchlorate with a melting point of 129.5 to 130.5 ° C are obtained.
Example 7 1-Methyl-2 - (# - chlorobenzylimino) pyrrolidine
14.2 g (0.1 mol) of p-chlorobenzylamine are added to 20 g (0.09 mol) of 1-methyl-2-ethoxypyrrolidinium fluorate. When the initial reaction subsides, the mixture is heated on a steam bath for 10 minutes and then cooled. The oily product is washed three times with ether, dissolved in methylene chloride, washed three times with 10% sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (yield 21.6 g). The oily residue from crude 1-methyl-2- (p-chlorobenzylimino) pyrrolidine is dissolved in acetone and treated with 18 g of cyclohexanesulfamic acid in acetone.
The crystalline product is collected by filtration and recrystallized from acetone, 30 g (73.5%) of 1-methyl-2- (chlorobenzylimino) pyrrolidine cyclohexanesulfamate having a melting point of 142 to 1430 ° C. being obtained.
Example 8
The experiment described in Example 7 is repeated, but with an equivalent amount of p-methylbenzylamine instead of p-chlorobenzylamine. The products obtained are 1-methyl-2- (p-methylbenzylimino) pyrrolidine and the corresponding cyclohexanesulfamate salt.
Example 9
1-methyl-2 - [(3,4-dimethoxyphenethyl) imino] pyrrolidine
18.1 g (0.1 mol) of ss- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine are added to 20 g of 1-methyl-2-ethoxypyrrolidinium fluoroborate. When the initial reaction subsides, the mixture is heated on a steam cone for 10 minutes. It is cooled and the crystals are suspended in ether and isolated. The solid is slurried in water and the mixture made basic with 10% sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo a few times, 30 g of crude oily 1-methyl-2 - [(3,4-dimethoxyphenethyl) imino] pyrrolidine being obtained. Column chromatography on basic aluminum oxide gives 20 g of material from the ether eluates.
The distillation of this material gives 10 g of 1-methyl-2 - [(3,4 -dimethoxyphenethyl) imino] pyrrolidine (boiling point 161169 C / 0.35 mm Hg), which is dissolved in acetone and mixed with 7.1 g (0, 04 mol) cyclohexanesulfamic acid is treated in acetone. After complete crystallization, the material is filtered, 1-methyl-2 - [(3,4 -dimethoxyphenethul) imino] pyrrolidine cyclohexanesulfamate with a melting point of 128-130.5 ° C. being obtained.
Example 10 1-Methyl-2 - [(trans-2-phenylcyclopropyl) imino] pyrrolidine
13.3 g (0.1 mol) of trans-2-phenylcyclopropylamine are added to 20 g of 1-methyl-2-ethoxypyrrolidinium fluoborate (exothermic reaction). The mixture is heated on a steam cone for 10 minutes and, after cooling, washed three times with ether. It is then dissolved in methylene chloride, washed twice with 10% sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude reaction product is chromatographed over basic aluminum oxide. Elution with petroleum ether and ether gives 19.1 g of material from the eluates, which is then distilled, whereby 15.8 g of 1-methyl-2 [(trans-2-phenylcyclopropyl) imino] pyrrolidine (boiling point 143 to 145 C / 0, 7 mm Hg) can be obtained.
The purified base is dissolved in acetone, and a solution of 13.2 g (0.07 mol) of cyclohexanesulfamic acid in acetone is added. The mixture is cooled and the crystals of 1 - methyl-2 - [(trans-2-phenylcyclopropyl) imino] pyrrolidine cyclohexanesulfamate are collected on a filter. Melting point 116.5-118.5 C.
Example 11
2 - [(3 ', 4'-Dimethoxyphenethyl) imino] -1-ethyl-pyrrolidine perchlorate
Triethyloxonium fluorate is produced from 11.25 g (0.08 mol) boron trifluoride etherate and 5.55 g (0.06 mol) epichlorohydrin in ether. The salt is washed with ether by decantation and treated with a solution of 6.8 g (0.06 mol) of 1-ethyl-2-pyrrolidone in ether. The oily salt is stirred for 4 hours at room temperature and then washed with ether by decantation, dissolved in methylene chloride and treated with a solution of 9.06 g (0.05 mol) of ss- (3,5-dimethoxyphenyl) ethylamine.
The reaction mixture is stirred for 17 hours at room temperature and then washed with dilute sodium hydroxide, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and dried under reduced pressure, filtered and concentrated under reduced pressure, with about 15 g of crude, oily 2 - [( 3 ', 4'-Dimethoxyphenäthyl) imino] -1-ethylpyrrolidine can be obtained, which is distilled. The desired fraction passes over at 140 to 155 ° C / 0.25 mm Hg. The 2 - [(3 ', 4' -dimethoxyphenethyl) imino] -1-ethyl-pyrrolidine obtained in this way is dissolved in ethanol and treated with an ethanolic solution of 5.25 g of perchloric acid in ethanol.
By dilution with ether, crystals of 2- [3 ', 4'-dimethoxyphenethyl) imino] -1 -ethyl-pyrrolidine perchlorate are formed, which are filtered off, washed with ether and air-dried, the pure perchlorate having a melting point of 102 - 104.50C is obtained.
Elementary analysis form for C16H21N2O2.HClO4: calc.: C 50.99 H 6.69 N 7.44 Q 9.41 found: C 51.10 H 6.72 N 7.41 Cl 9.46
Example 12
The experiment described in Example 11 is repeated with the difference that an equivalent amount of a suitable amine, i. NH2Z, instead of ss- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine is used, where the following iminopyrrolidines are obtained as products both in the form of the base and the corresponding perchlorate: 2-benzylimino-1-ethyl-pyrrolidine; 2-phenethylimino-1-ethyl-pyrrolidine; 2- (p-chlorobenzyl) imino-1-ethyl-pyrrolidine; 2- (p-methylbenzyl) imino-1-ethyl-pyrrolidine.
Example 13
2 - [(2 ', 4'-Dimethoxyphenethyl) imino] -1-methyl-pyrrolidine perchlorate
Triethyloxonium fluorate is prepared from 9.45 g (0.0665 mol) of boron trifluoride etherate and 4.6 g (0.0495 mol) of epichlorohydrin. The salt is washed with ether by decantation and treated with a solution of 4.12 g (0.0415 mol) of 1-methyl-2-pyrrolidone in ether.
The oily salt is stirred for 2.5 hours at room temperature and then washed with ether, dissolved in methylene chloride and treated with a solution of 7.5 g (0.0415 mol) of 2,4-dimethoxyphenethylamine in methylene chloride. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then washed with dilute sodium hydroxide, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure, 2 - [(2 ', 4'-dimethoxyphenethyl) imino] -1-methyl-pyrrolidone , is obtained.
which is dissolved in ethanol and treated with a solution of 5.35 g of perchloric acid in ethanol. By diluting with ether and rubbing the container, crystals are formed which are filtered off and air-dried, the perchlorate salt of 2 - [(2 ', 4' -dimethoxyphenethyl) imino] -1-methyl-pyrrolidine having a melting point of 128.5 - 131 C is obtained. After recrystallization from ethanol, the compound has a melting point of 129-1320C.
Elemental analysis form for C15H22N2O2.HClO4: calc .: C 49.65 H 6.39 N 7.72 C1 9.77 found: C 49.66 H 6.41 N 7.85 Cl 9.64 Example 14 2- [ (3 ', 4'-Dimethoxy-α-methylphenethyl) imino] -1-methyl-pyrrolidine perchlorate
Triäthyloxoniumfluoborat is prepared from epichlorohydrin as described above. The salt is washed with ether and a solution of 4.95 g (0.05 mol) of 1-methyl-2-pyrrolidone in ether is added.
The salt is stirred for three hours at room temperature and then washed with ether, dissolved in methylene chloride, and a solution of 9.75 g (0.05 mol) of 3,4-dimethoxy-α-methylphenethylamine is added. The solution is left at room temperature overnight stirred, washed with dilute sodium hydroxide. dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, crude 2- r (3 ', 4'-lZimethoxye-methyIphenäthyl) imino3-1-methyl-pyrrolidine being obtained as an oily residue, which is suspended in dilute sodium hydroxide and mixed with benzene is extracted.
The extracts are combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, the oily base again being obtained, which, dissolved in ethanol, is converted in the usual way into the perchlorate salt with a melting point of 141 to 144 ° C.
Example 15
2 - [(3 ', 4'-dichlorophenethyl) inino] -1-methyl-pyrrolidine cyclohexanesulfanate
Triäthyloxoniumfluoborat is produced in ether from 5.55 g (0.06 mol) of epichlorohydrin and 11.25 g (0.08 mol) of boron trifluoride etherate. The salt is washed with ether by decantation and treated with a solution of 4.95 g (0.05 mol) of 1-methyl-2-pyrrolidone in ether. The salt is washed with ether and dissolved in methylene chloride. 11.3 g (0.05 mol) of ss- (3,4-dichlorophenyl) ethylamine are dissolved in water, made basic with sodium hydroxide and extracted with methylene chloride.
The extracts are combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated to about 70 ml and added dropwise to the previously prepared solution of the pyrrolidinium fluoborate salt in methylene chloride. The reaction solution is stirred at room temperature overnight, washed with dilute sodium hydroxide, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, oily 2 - ((3 ', 4'-dichlorophenethyl) - imino] methyl pyrrolidine being obtained, which is dissolved in a mixture of ether and dilute HCl.
where delamination occurs. The ether solution is washed with dilute Hci and the combined acid extracts are washed with ether, made basic with sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. By drying and evaporating to dryness, about 12 g of oily 2 - [(3 ', 4'-dichlorophenethyl) imino] -1-methyl-pyrrolidine is obtained, which is dissolved in acetone and treated with a solution of 8.1 g (0.045 mol} of cyclohexylsulfamic acid in acetone. The solution is concentrated and diluted with ether. The resulting crystals of 2 - [(3 ', 4'-dichlorophenethyl) imino] -1-methyl-pyrrolidincyclohexanesufamate are cooled, filtered off and dried. After recrystallization from acetone-ether, the compound has a melting point of 136 to 141 C.
Bw piel 16
2 - [(3 ', 4'-methylenedioxyphenethyl) imino] -1-methyl-pyrrolidine perchlorate triethyloxonium fluorate is prepared in ether from 5.55 g (0.06 mol) of epichlorohydrin and 11.25 g (0.08 mol) of boron trifluoride etherate . The salt is washed with ether by decanting and a solution of 4.95 g (0.05 mol) of 1-methyl-2-pyrrolidone in ether is added. The salt is stirred for two hours and then washed with ether by decantation and dissolved in methylene chloride. A solution of 8 25 g (0.05 mol) of 3,4-methylenedioxy-ss-phenethylamine in methylene chloride is added to the solution. The reaction mixture is stirred for two hours at room temperature and left to stand overnight.
The solution is then washed with dilute sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give oily 2 - [(3 ', 4'-methylenedioxyphenethyl) mino] -1-methyl-pyrrolidine, which is obtained in acetone is dissolved and treated with 6.75 g of perchloric acid. By diluting with ether, crystals of the corresponding perchlorate salt with a melting point of 133-136 ° C. are obtained. Recrystallization from acetone increases the melting point to 136 - 140 C.
Example 17
2 - [(p-Methoxyphenethyl) imino] -1-methyl-pyrrolidine cyclohexanesulfamate is obtained in the manner described in Example 15, but an equivalent amount of 8- (p-methoxyphenyl) ethylamine instead of the dichlorophenethylamine used there is used, melting point 107 to 1120C.
Example 18
2 - [(m-Methoxyphenäthyl) inino] -1-methyl -pyrrolidonperchlorat is made in the manner described in Example 41 ago, but with an equivalent amount of 1-methyl-2-pyrrolidone instead of 1-ethyl-2-pyrrolidone and an equivalent amount of pm-metrhoxyphenethylamine can be used instead of the dimethoxyphenethylamine used there. Melting point 101 to 1030 ° C. (the free base distills at 130 to 135 ° C. / 0.3 mm Hg).
Example 19
2 - [(3 ', 4'-Dimethoxybenzyl) imino] -1-methylpyrrolidine perchlorate hemihydrate
A solution of 5.55 g (0.06 mol) of epichlorohydrin in ether is added dropwise with stirring to a solution of 11.25 g (0.08 mol) of boron trifluoride etherate in ether. The oily salt is stirred for two hours and then washed with ether by decantation, dissolved in methylene chloride and treated with a solution of 4.95 g (0.05 mol) of 1-methyl-2-pyrrolidone in methylene chloride. After stirring for two hours, a solution of 8.36 g (0.05 mol) of veratrylamine in methylene chloride is added.
The solution is stirred overnight at room temperature and then washed with dilute sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure, whereby crude, oily base 2 - [(3'.4'-dimethoxybenzyl) imino] -1- methylpyrrolidine is obtained. An acid-base separation gives the oily base, which is distilled at 141 to 1450C / 0.1 to 0.05 mm mg. A solution of this base in ethanol is treated with a solution of 3.86 g of 70% perchloric acid in ethanol.
By cooling and rubbing the vessel, crystals of 2 - [(3 ', 4'-dimethoxybenzyl) imino] -1-methyl pyirolidine perchlorate hemihydrate are obtained, which are filtered off and recrystallized from ethanol (with the addition of activated charcoal). Melting point 135 - 138 C.
Example 20
2 - [(3 ', 4'-dimethoxyphenethyl) imino] -1-methyl piperidine perchlorate
Triäthyloxoniumfluoborat is produced in the ether from 11.25 g (0.8 mol) boron trifluoride etherate and 5.55 g (0.06 mol) epichlorohydrin. The salt is washed with ether by decantation and treated with an ethereal solution of 5.65 g (0.05 mol) of 1-methyl-2-piperidone in ether. The piperidinium fluorate is stirred for three hours and then washed with ether, dissolved in methylene chloride and treated with a solution of 9.06 g (0.05 mol) of ss- (3,4-dimethoxyphenethyl) amine in methylene chloride. The reaction solution is stirred overnight at room temperature and then washed with dilute sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, crude, oily 2 - [(3 ', 4'-dimethoxyphenethyl) imino] -1-methylpiperidine is obtained.
An acid-base separation gives the pure oily 2 - [(3 ', 4'-Dimethoxyphen ethyl) imino] -1-methyl-piperidine. A solution of 4.5 g (0.0445 mol) of 70% perchloric acid in ethanol is added to the oily base in ethanol. By cooling and rubbing the vessel, crystals of the corresponding perchlorate salt are obtained, which is filtered off, washed with ethanol and ether and air-dried. Melting point 135 to 138 C. Recrystallization from ethanol increases the melting point to 139 to 141 C.
Example 21
In the manner described in Example 20, but using an appropriate amine, i.
H2N-Z, instead of dimethoxyphenethylamine and an equivalent amount of a corresponding 1-alkyl or 1-benzylpiperidone instead of 1-methyl-2-piperidone, the following products are obtained in the form of a perchlorate salt: 2-benzylimino-1-ethyl-piperidine 2-phenethylimino -1-ethyl-p9iperidine 2- (pC! Chlorobenzyl) imino-1-benzyl-piperidine 2- (p-methylbenzyl) imino-1-ethyl-piperidine 24 (3 ', 4'-dichlorophenethyl) imino] -1 -benzyl -piperidine.
Example 22
2 - [(3 ', 4'-Dimethoxyphenethyl) imino] -hexahydro-] -methyl-2H-azipine perchlorate
Triäthyloxoniumfluoborat is made from 5.55 g (0.06 mol) of epichlorohydrin and 11.25 g (0.08 mol) of boron trifluoride etherate in ether. The salt is washed with ether by decantation and treated with a solution of 7.65 g (0.06 mol) of N, methylcaprolactam in ether. The crystalline salt is stirred for three hours at room temperature and then washed with ether by decantation, dissolved in methylene chloride and treated with a solution of 9.06 g (0.05 mol) of p- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine in methylene chloride.
The reaction mixture is stirred overnight at room temperature and then washed with dilute sodium hydroxide, dried and concentrated under reduced pressure, whereby crude, oily 2 - [(3 ', 4'-dimethoxyphenethyl) imino] imino] -hexahydro-1-methyl -2H-azepine is obtained. An acid-base separation gives the base, which is distilled warm. (Boiling point 180 to 1850C / 0.5 mm Hg). A solution of the base in acetone and a solution of cyclohexasulfamic acid in acetone are mixed. The cyclohexanesulfamate salt of any residual phenylethylamine precipitates and is removed.
The mother liquor is concentrated and treated with enough 50% sodium hydroxide that the cyclohexane sulfate is converted back into the free base, which is extracted into methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
The remaining oily base is then treated with an equivalent amount of perchloric acid in ethanol in the usual way, the desired 2 - ((3 ', 4'-dimethoxyphenethyl) iminol-lexahydro 1 -methyl-2H-azepine perchlorate in the form of Crystals are obtained from the melting point 126 to 130 C. Recrystallization from ethanol increases the melting point to 130 to 135 C.
Example 23
In the manner described in Example 22, but using an equivalent amount of a corresponding amine (H HZ) and an equivalent amount of a corresponding N-alkyl- or N-benzylhexahydro-2H-azepin-2-one instead of N-methylcaprolactam, the the following products are obtained in the form of perchlorate salts L: 2- (p-fluorobenzyl) imino-1-ethyl-hexahydro-2H-azepine 2 - [(ss-4'-bromophenethyl) imino] -1-benzyl-hexahydro -2H-azepine 2 - [(ss-4-methylphenethyl) imino] -1-n-butyl-hexahydro -2H-azepine 2 - [(ss-3 ', 4'-methylenedioxy-phenethyl) imino] -1-ethyl-hexahydr2H-azepine .
Example 24
2 - [(3 ', 4'-Dimethoxyphenethyl) inino] -1-n-butyl-pyrrolidine cyclohexanesulfamate
1-n-Butyl-2-pyrrolidone (14.12 g, 0.1 mol) is dissolved in 25 ml of benzene and cooled in a water bath.
15.2 g (0.1 mol) of phosphorus oxychloride are added to this solution with stirring. The reaction mixture is refluxed for 10 min and then cooled to room temperature. A solution of 18.12 g (0.1 mol) of fr3,4-dimethoxyphenethylamine in 25 ml of benzene is added dropwise to this solution with stirring (with further cooling in a water bath). A slurry forms, but dissolution occurs when heated. The reaction mixture is refluxed for two hours, cooled to room temperature and poured onto 100 ml of water containing 4.0 g (0.1 Mob NaOH.
The gel obtained is extracted four times with 100 ml of benzene each time. The extracts are combined and dried over anhydrous MgSO4 and evaporated in vacuo, leaving an oily residue. After acid-base purification, the product is extracted four times with 100 ml of ether each time. The combined extracts are dried over anhydrous MgSO4 and evaporated under reduced pressure, leaving an oily residue which is dissolved in acetone. An equivalent amount of cyclohexylsulfamic acid dissolved in acetone is added. By cooling and rubbing the vessel, the desired crude product is obtained, which has a melting point.
of 92-95.50C. The pure product is obtained by recrystallization from acetone, which has a melting point of 95-970C.
Example 25
2 - [(3 ', 4'-diethoxyphenethyl) imino] -1-methyl pyrrolidine cyclohexanesulfamate
595 g (0.06 mol) of 1-methyl-2-pyrrolidone in 30 mol of dry ether are added to 0.06 mol of triethyloxonium fluorate produced by the method of Meerwein and Mitarbettern, Ann., 641, 1 (1961) 1 in ether. After stirring for three hours at room temperature under dry nitrogen, the oil obtained is washed by decantation (4 x 50.75 ml dry ether), dissolved in methylene chloride and treated with 10.46 g (0.05 mol) ss-3.4 -Diäthoxyphenäthylamin treated in 30 ml of methylene chloride. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature under dry nitrogen.
It is washed with dilute NaOH (10%) (2 × 75 ml). The product is extracted with dilute HCl (10%), made basic with excess NaOH (50%) and extracted with ether. After drying over magnesium sulfate u. Removal of the solvent under reduced pressure gives about 9.5 g of oily 2 - [(3 ', 4'-diethoxyphenethyl) imino] -1-methylpyrrolidine. A solution of the oil in acetone is treated with 9.5 g (0.0327 mol) of cyclohexanesulfamic acid in acetone. By cooling and rubbing the vessel, the desired compound is obtained as a raw material.
The pure salt is obtained by recrystallization from acetone-ether and acetone, which has a melting point of 94.5-96.5 ° C.
Example 26
2 - [(3 ', 4'-Diethoxyphenäthyl) imino] -1-methylpyrrolidin -cyclohexansulfamat can also be prepared by adding 3.15 g (0.01 mol3 of the product obtained according to Example 27 with 4.68 g (0.03 Mol) of ethyl iodide are heated under reflux, while 6 ml (0.03 mol) of aqueous 5N NaOH are added dropwise After the addition, the mixture is refluxed for a further two hours.
The desired product is obtained through the usual work-up and conversion into the cyclohexanesulfamate
Example 27
2 - [(3 ', 4'-Dihydroxphyenäthyl) imino] -1-methyl pyrrolidine hydrobromide
5 grams (0.013 mol) of oily 2 - [(3 ', 4'-dimethoxyphenethyl) imino] -1-methyl-2-pyrrolidine is dissolved in methylene chloride and cooled to minus 70 ° C. and a solution of 2.8 g (0.013 Mol) boron tribromide treated in methylene chloride The reaction mixture is then left to warm to room temperature and stirred for 4 hours (total). The solution is concentrated under reduced pressure and the residue dissolved in methanol is concentrated under reduced pressure, dissolved in water and concentrated under reduced pressure. By adding methanol and ether, crystals of the desired compound are obtained.
The product is obtained as a white solid by recrystallization from methanol-ether.
Example 28
2 - [(3 ', 4'-dihydroxyphenethyl) imino] -1-methylpyrrolidine
A solution of 34.35 g (0.09 mol> 2 - [(3 ', 4'-Dime * - oxyphenethyl) imino] -1-methylpyrrolidine is mixed with 68.7 ml of 48% HBr and 68.7 ml of glacial acetic acid , Heated under reflux for 22 hours, cooling to room temperature gives an impure product which is filtered off.
By cooling the mother liquor in an ice bath, the desired compound is obtained in the form of crystals with a melting point of 215-216.50C.
Example 29
I-methyl-2 - [(3,4 dimerhoxyphenathyl) innno] pyrrolidine can also be prepared by adding a solution of 2 - [(3 ', 4-dihydroxyphenethyl) imino] -1-methylpyrrolidine in ethanol with two equivalents of methyl iodide Is heated to reflux while an aqueous solution of sodium hydroxide (3 equivalents) is added dropwise. The desired product is obtained by customary acid-base extraction and conversion into the cyclohexanesulfamate.