Verfahren zur Herstellung von Zimtsäurederivaten und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen fl-Methyl- oder ss-Athyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäuren und die Verwendung dieser Säuren oder deren Derivate zur Herstellung der entsprechenden N-substituierten Säureamide.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Zimtsäuren lassen sich durch folgende Formel I wiedergeben:
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in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Zimtsäuren der Formel I zeichnet sich dadurch aus, dass man ein Keton der Formel II
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in der R die obige Bedeutung besitzt, mit einem Trialkylphosphonoacetat umsetzt und den resultierenden 4-Alkyl- 3 ,4,5-trimethoxyzimtsäureester hydrolysiert.
Wenn man beim erfindungsgemässen Verfahren als Keton der Formel II ein solches verwendet, in dem R eine Methylgruppe ist, nämlich das 3,4,5-Trimethoxyacetophenon, so kann man dieses Ausgangsmaterial beispielsweise wie folgt herstellen: Man kann Gallussäure (3 ,4,5-Trihydroxybenzoesäure) als Ausgangsmaterial verwenden, wobei in einer ersten Stufe durch Methylierung der Gallussäure mit Dimethylsulfat unter basischen Bedingungen (Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, 537, 1941) die Trimethylgallussäure hergestellt wird. Diese kann sodann in einer zweiten Stufe mit überschüssigem Thionylchlorid am Rückfluss unter Bildung von Trimethylgalloylchlorid gekocht werden, das in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Das Trimethylgalloylchlorid kann dann mit Diäthylmalonat in Gegenwart von Magnesiumäthylat unter Bildung von Diäthyl3,4,5-trimethoxybenzoyl-malonat umgesetzt werden. Dieser Ester kann hydrolysiert und durch Kochen mit einem Gemisch aus Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure am Rückfluss (Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, 708, 1963) decarboxyliert werden; dabei erhält man 3,4,5-Trimethoxy-acetophenon, das als Ausgangsprodukt zur Herstellung der p-Methylzimtsäuren nach dem erfindungsgemässen Verfahren geeignet ist.
Wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R eine Alkylgruppe ist, so benötigt man bei der Synthese als Keton der Formel II das Trimethoxy-propiophenon als Ausgangsmaterial. Dieses Keton kann beispielsweise nach dem Verfahren von Cason, J. Am. Chem. Soc., 68, 2080 (1946) hergestellt werden.
Dabei wird Diäthylcadmium durch Behandeln von Äthylmagnesiumbromid in wasserfreiem Äther mit wasserfreiem Cadmiumchlorid hergestellt. Der Äther wird sodann durch trockenes Benzol ersetzt, worauf eine benzolische Lösung von Trimethylgalloylchlorid rasch zugegeben wird. Die schwach exotherme Reaktion wird unter Rühren durchgeführt, wobei das Gemisch etwa 1,5 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 40450 gehalten wird. Das Reaktionsprodukt wird in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, zweckmässigerweise durch Behandeln mit verdünnter wässriger Säure, Trennen der Schichten, Waschen der organischen Schicht mit schwachem verdünntem wässrigem Alkali zwecks Entfernung von Säurespuren, Eindampfen zur Trockne und Kristallisieren des so gewonnenen Ketons aus Petroläther.
Die beiden erwähnten substituierten Ketone, die gemäss obigen Verfahren hergestellt werden können sind jedoch auch im Handel erhältlich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der ss-Äthyl- oder ssMethyl-3,4,5-trimethoxyzimtsäuren be ruht auf einer Anwendung des Phosphonat-carbanion Verfahrens, das von Wadsworth und Emmons, in J. Am.
Chem. Soc., 83,1737 (1961) beschrieben wurde. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden Carbanionen enthaltende, Elektronen abziehende Gruppen aufweisende Verbindungen mit den Ketonen der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Zimtsäurederivate zur Herstellung der entsprechenden Säureamide, wobei man so verfährt, dass man die ss Methyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäure oder die fl-Äthyl- 3,4,5-trimethoxy-zimtsäure mit einem Amin der Formel III
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umsetzt, wobei in diesem Amin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Reinen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CH,CH2OCHl oder -CH-,CHsCH.OCHl, einen Cyclopropyl- oder Methylcyclopropylrest bedeutet oder Rl und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest bilden, und das so gebildete Amid isolicrt.
Eine beispielsweise erläuterte Ausführungsart des cr- findungsgemässen Verfahrens wird wie folgt durchgeführt.
Ein Gemisch aus Triäthylphosphonoacetat und Na triumhydrid (50 %ige Dispersion in Mineralöl) wird unter Rühren in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthan, bei Raumtemperatur umgesetzt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhört.
Für vorliegende Reaktion geeignete Lösungsmittel sind solche, deren Moleküle keine reaktiven und ersetzbaren Wasserstoffatome aufweisen. Das resultierende Gemisch wird einer Lösung von 3 ,4,5-Trimethoxyacetophenon, vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel vorliegend, zugegeben, worauf so lange gerührt wird, bis vollständige Umsetzung erfolgt ist. Der auf diese Weise gebildete Ester, fl-Methyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäuremethylester, wird hydrolysiert, und die freie Säure wird, wie vorstehend beschrieben, gewonnen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Zimtsäuren können, wie erwähnt, zur Herstellung von N-substituierten Zimtsäureamiden verwendet werden. Beispielsweise kann man fl-Methyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäure in Form ihres Säurehalogenids mit Cyclopropylamin in einem inerten Verdünnungsmittel zu N-Cyclo propyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy-Zimtsäureamid umsetzen. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden Zimtsäurechlorid und überschüssiges Cyclopropylamin in Benzol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Überschüssiges Cyclopropylamin wirkt als Säureakzeptor und neutralisiert den bei der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff.
Geeignete Verdünnungsmittel sind ausser Benzol beispielsweise Äther, Aceton, Äthylacetat, Dimethylacetamid und dergleichen, die sowohl gegenüber den Ausgangsmaterialien wie auch dem Endprodukt inert sind. Sobald die Umsetzung beendet ist, wird das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Verdünnungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch aus Benzol und Petroläther, umkristallisiert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen substituierten Zimtsäuren können das Wachstum bestimmter Protozoen, wies. B. Tetrahymena pyriformis, inhibieren. Die Verbindungen können ferner unerwarteterweise als Tranquilizer wirken, wobei gleichzeitig die bei den bekannten Tranquilizern vorkommenden Begleiteigenschaften wie Muskelerschlaffung und allgemeine körperliche Entspannung entfallen. Die neuro-sedativen Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden an männlichen Ratten demonstriert, die durch mechanische Entfernung des Septums oder des Hippocampus agressiv und übermässig reizbar gemacht worden waren.
Nach Verabreichung obiger Verbindungen verloren die Tiere ihre Aggressivität und Überempfindlichkeit gegenüber sensorischen Stimulantien, wie z.B. einem Luftstrom, und zeigten wieder das Aussehen normaler Ratten. Weitcrc pharmakologische Untersuchungen an Katzen zeigten, dass Blutdruck und Pulsschlag durch diese Verbindungen nicht beeinträchtigt wurden.
Beispiel 1 /,-Mcthyl-3 ,4,5-.rimethoxy-zimtsäure
Zu 400 ml gut getrocknetem 1 ,2-Dimethoxy- äthan in einem mit mechanischem Rührer, Thermometer, Trockenrohr (Kaliumchlorid) und Tropfirichter versehenen Dreihalskolben wurden vorsichtig 22,9 g (0,477 Mol) 50 %ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 20 Minuten lang gerührt. Der so gebildeten Suspension wurden dann 106,6 g (0,477 Mol) Trimethylphosphonoacetat zugetropft, wobei die Temperatur mittels eines Eisbades bei Raumtemperatur oder wenig darunter gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde noch 3 Stunden lang gerührt, worauf festgestellt werden konnte, dass die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte.
Dann wurde eine Lösung von 100 g (0,477 Mol) 3,4,5 Trimethoxy-acetophenon in I ,2-Dimethoxymethan unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30- gehalten wurde; dann wurde noch bis zu einer Gcsamtzeit von 94 Stunden bei Raumtemperatur weitcrgerührt.
Das Reaktionsprodukt wurde aufgearbeitet durch Verdünnen mit zwei Volumina Wasser und mehrmaliges Extrahieren mit Äther. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Das rohe Gemisch aus Ester-Mineralöl wurde in wässrigem Äthanol gelöst, und der Ester wurde durch Kochen am Rückfluss über Nacht mit wässriger 20 %iger Kaliumhydroxydlösung unter Rühren hydrolysiert. Das Produkt der Verseifung wurde im Vakuum eingeengt, um Äthanol und Wasser zu entfernen, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mehrmals mit Petroläther gewaschen, um das Mineralöl zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde filtriert, mit Eis abgeschreckt und mit 6n Salzsäure angesäuert, wobei ein grosser Säureüberschuss vermieden wurde, so dass das saure Produkt in kristalliner Form, und nicht als gummiartige Masse ausfiel.
Der weiss bis cremefarbige Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum trockenschranlS bei 600 getrocknet. Er wurde dann in Benzol gelöst, die Lösung wurde mit Petroläther verdünnt, um Kristallisation zu bewirken, und man liess auskristallisieren. Die so erhaltene ss-Methyl-3,4,5-tri- methoxy-zimtsäure schmolz bei etwa 155,5-156,0 ;
Ausbeute 60 g.
Analyse:
Berechnet für C 61,9 H 6,39
Gefunden: C 61,75 H 6,47.
Durch Aufarbeitung des Filtrats erhält man eine zweite Menge an kristallinem Produkt (13 g) vom Schmelzpunkt 154-1550.
Beispiel 2 N-Cyclopropyl-ssmethyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
In einem mit Kühler undTrockenrohr versehenen Kolben wurden 25,2 g (0,1 Mol) feinpulverige B-Methyl- 3,4,5-trimethoxy-zimtsäure in 250 ml trockenem Benzol suspendiert. Der Suspension wurden 13, 3 g (0,105 Mol) Oxalylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde vors ich- tig auf dem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Dabei erfolgte Gasentwicklung, und der suspendierte Feststoff ging in Lösung. Benzol und nicht umgesetztes Oxalylchlorid wurden im Vakuum abgedampft unter schwachem Erwärmen auf dem DampEbad. Der so erhaltene Feststoff wurde in Benzol gelöst, und das Benzol wurde wiederum im Vakuum entfernt. Dieser Vorgang wurde so oft wiederholt, bis der Geruch nach Oxalylchlorid verschwunden war.
Das so erhaltene rohe Säurechlorid wurde in etwa 200 ml trockenem Benzol gelöst, und die Lösung wurde in einen vor Feuchtigkeit geschützten und mit einem mechanischem Rührer versehenen Dreihalskolben gege- ben. Sie wurde sodann unter schwachem Kühlen mit 11,4 g (0,2 Mol) Cyclopropylamin, in wenig Benzol gelöst, versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in ein gleiches Volumen Wasser gegossen und gut geschüttelt; dann wurden die Schichten getrennt, und die Benzolschicht wurde mit wenig Wasser gewaschen.
Die wässrigen Phasen wurden verworfen. Die benzolische Lösung wurde durch kurzes Schütteln mit wasserfreiem Natriumsulfat geklärt und dann filtriert. Danach wurde mit Kohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Benzol gelöst, mit Petroläther bis zu beginnender Trübung verdünnt und abgeschreckt. Dabei kristallisierte N-Cyclopropyl-ss-methyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäureamid als nahezu weisses Produkt vom Schmelzpunkt etwa 122-124 aus. Ausbeute 4,6 g (etwa 77 % der Theorie).
Analyse:
Berechnet für: C 65,95 H 7,27 N 4,81.
Gefunden: C 66,18 H 7,52 N 4,71.
Beispiel 3 4-(I?i-Methyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäure)-morpholin
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zinn- amoylchlorid und Morpholin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung, die nach dem Umkri- stallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petrol äther bei 92-93 schmilzt.
Analyse:
Berechnet für: C 63,53 H 7,21 N 4,36.
Gefunden: C + 63,61 H 7,21 N 4,23.
Beispiel 4
N-Cyclopropyl-N-isopropyl-ssmethyl-3,4,5-trimethogy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethexy- zinnamoylchlorid und Isopropylcyclopropylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 82-83 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther).
Analyse:
Berechnet für: C 68,44 H 8,16 N 4,20.
Gefunden: C 67,70 H 7,93 N 3,92.
Beispiel 5 1 -(ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoyl-)-pyrrolidin
Arbeitet man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 unter Verwendung von P-Methyl-3 ,4,5-tnmethoxy-zinn- amoylchlorid und Pyrrolidin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 99,5-100 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläther und Benzol).
Analyse:
Berechnet für: C 68,86 H 7,59 N 4,59.
Gefunden: C 67,93 H 7,79 N 4,59.
Beispiel 6
N-Isopropyl-ss-methyl-3,4,5 ,4'5-trimethoxy-zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3 ,4,5-trimethoxy- zinnamoylchlorid und Isopropylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung vom Schmelzpunkt etwa 107,5-108,5 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläther und Benzol).
Analyse:
Berechnet für: C 65,51 H 7,90 N 4,78.
Gefunden: C 65,22 H 8,14 N 4,72.
Beispiel 7 N-Cyclopropyl-N-methyl-fl-3 ,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy- zinnamoylchlorid und N-Methylcyclopropylamin als Aus, gangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 94960 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther).
Analyse:
Berechnet für: C 66,86 H 7,59 N 4,59.
Gefunden: C 66,64 H 7,72 N 4,53.
Beispiel 8 N,N-Di-n-propyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy - zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy- zinnamoylchlorid und Di-n-propylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung in Form eines viskosen Öls.
Analyse:
Berechnet für: C 68,03 H 8,71 N 4,18.
Gefunden: C 68,31 H 8,72 N 4,08.
Beispiel 9 Ng3-Methoxypropyl)-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von p-Methyl-3,4,5-trimethoxy ziimamoylchlorid und 3-Methoxy-propylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 95-96 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther).
Analyse:
Berechnet für: C 63,14 H 7,79 N 4,33.
Gefunden: C 63,31 H 7,90 N 4,06.
Beispiel 10 N-(2-Methoxyäthyl)-fi-methyl-3 ,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy- zinnamoylchlorid und 2-Methoxy-äthylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 98-98,50 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petrol äther).
Analyse:
Berechnct für: C 62,12 H 7,49 N 4,53.
Gefunden: C 62,72 H 7,91 N 4,37.
Beispiel 11 N-Methyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy- - zimtsäureamid ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoylchlorid wurde hergestellt durch Umsetzung von 5,0 g (0,0198 Mol) ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäure mit 8,0 g (0,063 Mol) Oxalylchlorid gemäss den Vorschriften von Beispiel 2.
Das so erhaltene rohe Säurechlorid wurde in 100 ml trockenem Benzol in einem vor Feuchtigkeit geschützten und mit einem mechanischen Rührer versehenen Dreihaiskolben gelöst. Dann wurde wasserfreies Methylamin unter Rühren in die Lösung während 30 Minuten eingeleitet, und es wurde anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Vorschrift von Beispiel 2 aufgearbeitet, wobei man N-Methyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy-zimt- säureamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 140-142 (nach Umkristallisieren aus Benzol) erhielt.
Analyse:
Berechnet für: C 63,38 H 7,22 N 5,28.
Gefunden: C 63,16 H 7,23 N 5,08.
Beispiel 12
N-(2-Methylcyclopropyl)-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von fl-Methyl-3,4,5-trimethoxy- ziianamoylchlorid und 2-Methylcyclopropylamid als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung als Flüssigkeit vom Kr2.25 = 2362400.
Analyse:
Berechnet für: C 66,86 H 7,59 N 4,59.
Gefunden: C 66,60 H 7,82 N 4,35.
Beispiel 13 ss-Äthyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäure
In Anlehnung an die für die Herstellung des ss-Methylisomers beschriebene Arbeitsweise wurden 3,3 g (0,0686 Mol) 50 %ige Natriumhydridsuspension in Mineralöl in 150 ml trockenem 1,2-Dimethoxy-äthan gelöst und mit 15,4 g (0,0686 Mol) Triäthylphosphonoacetat versetzt, worauf 16,4 g (0,0686 Mol) 3,4,5-Trimethoxypropiophenon, in 50 ml 1,2-Dimethoxy-äthan gelöst, zugesetzt wurden; das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden lang gerührt.
Das Produkt wurde wie bereits beschrieben aufgearbeitet, und schliesslich wurde der ssSithyl-3,4,5-tri- methoxy-zimtsäureäthylester in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde im Vakuum eingedampft; das rohe Gemisch aus Ester-Mineralöl wurde in wässrigem Äthanol gelöst, und der Ester wurde durch 4stündiges Kochen am Rückfluss mit wässriger 20%iger Kaliumhydroxydlösung unter Rühren verseift. Das Verseifungsprodukt wurde im Vakuum eingedampft, um Äthanol und Wasser zu entfernen, wobei 11,1 g unreine ss-Äthyl 3,4,5-trimethoxyzimtsäure in Form eines hellbraunen Sirups erhalten wurden.
Beispiel 14 N-Cyclopropyi-P-äthy1-3 ,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Die gemäss Beispiel 13 erhaltene, unreine Säure (11,1 g, etwa 0,0396 Mol) wurde in 100 ml trockenem Benzol gelöst, und die Lösung wurde mit 15 g (0,118 Mol) Oxalylchlorid versetzt; das Gemisch wurde dann auf dem Dampfbad etwa eine Stunde lang erwärmt.
Benzol und nicht umgesetztes Oxalylchlorid wurden durch Eindampfen im Vakuum unter schwachem Erwärmen auf dem Dampfbad entfernt. Das rohe Säurechlorid wurde mehrmals mit Benzol abgedampft, bis kein Geruch nach Oxalylchlorid mehr feststellbar war.
Das Säurechlorid wurde sodann in trockenem Benzol gelöst, mit 5 g (0,0877 Mol) Cyclopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt
Das Reaktionsgemiscli wurde wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, wobei man 10,4 grohes N-Cyclo propyl-ss-äthyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäureamid erhielt.
Das rohe Amid (5 g) wurde in 20 ml Chloroform gelöst und an 100 g Kieselsäure chromatographiert, die sich in einer Säule von 3 cm Durchmesser befand; die Eluierung erfolgte mit Chloroform. Die erste Hauptfraktion ergab bei der Dünnschichtenchromatographie einen Fleck. Sie wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus BenzoL-Petroläther umkristallisiert, wobei man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 107-1080 erhielt. Durch kernresonanzspektrometrische Untersuchung wurde das Produkt als N-Cyclopropyl-ss-3,4,5-trimethoxy-zimtsäu- reamid identifiziert.
Analyse:
Berechnet für: C 66,86 H 7,59.
Gefunden: C 66,74 H 7,85.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Zimtsäurederivaten der Formel I
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of cinnamic acid derivatives and their use
The present invention relates to a process for the preparation of new--methyl- or ß-ethyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acids and the use of these acids or their derivatives for the preparation of the corresponding N-substituted acid amides.
The cinnamic acids produced by the process according to the invention can be represented by the following formula I:
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in which R is a methyl or ethyl group.
The process according to the invention for preparing the cinnamic acids of the formula I is characterized in that a ketone of the formula II
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in which R has the above meaning, reacts with a trialkylphosphonoacetate and hydrolyzes the resulting 4-alkyl-3, 4,5-trimethoxycinnamate.
If, in the process according to the invention, the ketone of the formula II used is one in which R is a methyl group, namely 3,4,5-trimethoxyacetophenone, this starting material can be prepared, for example, as follows: Gallic acid (3, 4.5 -Trihydroxybenzoic acid) as starting material, the trimethylgallic acid being produced in a first stage by methylation of the gallic acid with dimethyl sulfate under basic conditions (Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, 537, 1941). This can then be refluxed in a second stage with excess thionyl chloride to form trimethylgalloyl chloride, which is isolated from the reaction mixture in the usual way.
The trimethylgalloyl chloride can then be reacted with diethyl malonate in the presence of magnesium ethylate to form diethyl 3,4,5-trimethoxybenzoyl malonate. This ester can be hydrolyzed and decarboxylated by refluxing with a mixture of acetic acid and concentrated sulfuric acid (Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, 708, 1963); this gives 3,4,5-trimethoxy-acetophenone, which is suitable as a starting product for the preparation of p-methylcinnamic acids by the process of the invention.
If a compound of the formula I is to be prepared in which R is an alkyl group, then trimethoxypropiophenone is required as the starting material in the synthesis as the ketone of the formula II. This ketone can, for example, by the method of Cason, J. Am. Chem. Soc., 68, 2080 (1946).
Diethyl cadmium is produced by treating ethyl magnesium bromide in anhydrous ether with anhydrous cadmium chloride. The ether is then replaced with dry benzene and a benzene solution of trimethylgalloyl chloride is quickly added. The mildly exothermic reaction is carried out with stirring, the mixture being held at a temperature of about 40450 for about 1.5 hours. The reaction product is worked up in a conventional manner, expediently by treatment with dilute aqueous acid, separating the layers, washing the organic layer with weakly dilute aqueous alkali to remove traces of acid, evaporation to dryness and crystallization of the ketone thus obtained from petroleum ether.
However, the two substituted ketones mentioned, which can be prepared according to the above process, are also commercially available.
The inventive method for preparing the ß-ethyl- or ss-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acids be based on an application of the phosphonate-carbanion process, which is described by Wadsworth and Emmons, in J. Am.
Chem. Soc., 83, 1737 (1961). In the process according to the invention, compounds containing carbanions and having electron withdrawing groups are reacted with the ketones of the formula II in an aprotic solvent.
The invention further relates to the use of the cinnamic acid derivatives prepared by the process according to the invention for the preparation of the corresponding acid amides, the procedure being that methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid or α-ethyl-3,4,5 is used trimethoxycinnamic acid with an amine of the formula III
EMI2.1
reacted, where in this amine R1 is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1-3 carbon atoms and R is an alkyl radical with 1-3 carbon atoms, a group of the formula -CH, CH2OCHl or -CH-, CHsCH.OCHl, a cyclopropyl or methylcyclopropyl radical or Rl and R 'together with the nitrogen atom to which they are attached,
form a pyrrolidino or morpholino radical, and isolate the amide thus formed.
An embodiment of the method according to the invention, explained by way of example, is performed as follows.
A mixture of triethylphosphonoacetate and sodium hydride (50% dispersion in mineral oil) is reacted with stirring in a suitable inert solvent, preferably 1,2-dimethoxyethane, at room temperature until the evolution of hydrogen ceases.
Solvents suitable for the present reaction are those whose molecules do not have any reactive and replaceable hydrogen atoms. The resulting mixture is added to a solution of 3,4,5-trimethoxyacetophenone, preferably in the same solvent, whereupon the mixture is stirred until complete reaction has taken place. The ester formed in this way, fl-methyl-3, 4,5-trimethoxycinnamic acid methyl ester, is hydrolyzed and the free acid is recovered as described above.
The cinnamic acids produced by the process according to the invention can, as mentioned, be used for the production of N-substituted cinnamic acid amides. For example, fl-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid in the form of its acid halide can be reacted with cyclopropylamine in an inert diluent to give N-cyclopropyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid amide. According to a preferred embodiment, cinnamic acid chloride and excess cyclopropylamine are dissolved in benzene and left to stand overnight at room temperature. Excess cyclopropylamine acts as an acid acceptor and neutralizes the hydrogen chloride formed during the reaction.
In addition to benzene, suitable diluents are, for example, ether, acetone, ethyl acetate, dimethylacetamide and the like, which are inert to both the starting materials and the end product. As soon as the reaction has ended, the product is washed with water and dried. The diluent is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from a suitable solvent, for example a mixture of benzene and petroleum ether.
The new substituted cinnamic acids obtainable according to the invention can stimulate the growth of certain protozoa. B. Tetrahymena pyriformis inhibit. The compounds can also unexpectedly act as tranquilizers, while at the same time the accompanying properties occurring in the known tranquilizers, such as muscle relaxation and general physical relaxation, are omitted. The neuro-sedative properties of the compounds prepared according to the invention were demonstrated in male rats which had been made aggressive and excessively irritable by mechanical removal of the septum or the hippocampus.
After administration of the above compounds, the animals lost their aggressiveness and hypersensitivity to sensory stimulants such as e.g. a stream of air, and again showed the appearance of normal rats. Further pharmacological studies in cats indicated that blood pressure and pulse rate were not affected by these compounds.
Example 1 /, -Methyl-3, 4,5-trimethoxycinnamic acid
22.9 g (0.477 mol) of 50% sodium hydride dispersion in mineral oil were carefully added to 400 ml of well-dried 1,2-dimethoxyethane in a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer, drying tube (potassium chloride) and dropping funnel, and the mixture was carefully added Stirred for about 20 minutes. 106.6 g (0.477 mol) of trimethylphosphonoacetate were then added dropwise to the suspension thus formed, the temperature being kept at room temperature or slightly below by means of an ice bath. After the addition, stirring was continued for 3 hours, after which it was found that the evolution of hydrogen had ceased.
A solution of 100 g (0.477 mol) of 3,4,5 trimethoxy-acetophenone in 1,2-dimethoxymethane was then added dropwise with stirring, the temperature being kept between 25 and 30; then stirring was continued for a total of 94 hours at room temperature.
The reaction product was worked up by diluting with two volumes of water and extracting several times with ether. The ether extracts were combined and evaporated in vacuo. The crude ester-mineral oil mixture was dissolved in aqueous ethanol and the ester was hydrolyzed by refluxing overnight with aqueous 20% potassium hydroxide solution with stirring. The saponification product was concentrated in vacuo to remove the ethanol and water and the residue was dissolved in water and washed several times with petroleum ether to remove the mineral oil. The aqueous layer was filtered, quenched with ice and acidified with 6N hydrochloric acid, a large excess of acid being avoided, so that the acidic product precipitated in crystalline form and not as a gummy mass.
The white to cream-colored solid was filtered off and dried at 600 in a vacuum. It was then dissolved in benzene, the solution was diluted with petroleum ether to cause crystallization and allowed to crystallize. The β-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid thus obtained melted at about 155.5-156.0;
Yield 60 g.
Analysis:
Calculated for C 61.9 H 6.39
Found: C 61.75 H 6.47.
Working up the filtrate gives a second amount of crystalline product (13 g) with a melting point of 154-1550.
Example 2 N-Cyclopropyl-ssmethyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid amide
In a flask equipped with a condenser and a drying tube, 25.2 g (0.1 mol) of finely powdered B-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid were suspended in 250 ml of dry benzene. To the suspension was added 13.3 g (0.105 mol) of oxalyl chloride and the mixture was carefully heated on the steam bath for one hour. In the process, evolution of gas took place and the suspended solid dissolved. Benzene and unreacted oxalyl chloride were evaporated in vacuo with gentle warming on the steam bath. The resulting solid was dissolved in benzene and the benzene was again removed in vacuo. This process was repeated until the odor of oxalyl chloride had disappeared.
The crude acid chloride thus obtained was dissolved in about 200 ml of dry benzene, and the solution was placed in a three-necked flask protected from moisture and fitted with a mechanical stirrer. 11.4 g (0.2 mol) of cyclopropylamine, dissolved in a little benzene, were then added, with gentle cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. It was poured into an equal volume of water and shaken well; then the layers were separated and the benzene layer was washed with a little water.
The aqueous phases were discarded. The benzene solution was clarified by shaking briefly with anhydrous sodium sulfate and then filtered. It was then treated with charcoal, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in a little benzene, diluted with petroleum ether until the onset of turbidity and quenched. N-Cyclopropyl-ss-methyl-3, 4,5-trimethoxycinnamic acid amide crystallized out as an almost white product with a melting point of about 122-124. Yield 4.6 g (about 77% of theory).
Analysis:
Calculated for: C 65.95 H 7.27 N 4.81.
Found: C 66.18 H 7.52 N 4.71.
Example 3 4- (I? I-Methyl-3, 4,5-trimethoxycinnamic acid) -morpholine
If the procedure of Example 2 is followed, using β-methyl-3,4,5-trimethoxy-tin amoyl chloride and morpholine as starting materials, the above compound is obtained which, after recrystallization, from a mixture of benzene and petroleum ether melts at 92-93.
Analysis:
Calculated for: C 63.53 H 7.21 N 4.36.
Found: C + 63.61 H 7.21 N 4.23.
Example 4
N-Cyclopropyl-N-isopropyl-ssmethyl-3,4,5-trimethogycinnamic acid amide
If you work according to the procedure of Example 2 using ß-methyl-3,4,5-trimethexycinnamoyl chloride and isopropylcyclopropylamine as starting materials, the above compound with a melting point of about 82-83 (after recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether).
Analysis:
Calculated for: C 68.44 H 8.16 N 4.20.
Found: C 67.70 H 7.93 N 3.92.
Example 5 1 - (ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoyl -) - pyrrolidine
If you work according to the method according to Example 2 using P-methyl-3, 4,5-tnmethoxy-tin amoyl chloride and pyrrolidine as starting materials, the above compound is obtained with a melting point of about 99.5-100 (after recrystallization a mixture of petroleum ether and benzene).
Analysis:
Calculated for: C 68.86 H 7.59 N 4.59.
Found: C 67.93 H 7.79 N 4.59.
Example 6
N-isopropyl-ss-methyl-3,4,5,4'5-trimethoxy-cinnamic acid amide
If the procedure of Example 2 is followed using ß-methyl-3, 4,5-trimethoxy-zinnamoyl chloride and isopropylamine as starting materials, the above compound with a melting point of about 107.5-108.5 is obtained (after recrystallization from a mixture from petroleum ether and benzene).
Analysis:
Calculated for: C 65.51 H 7.90 N 4.78.
Found: C 65.22 H 8.14 N 4.72.
Example 7 N-Cyclopropyl-N-methyl-fl-3, 4,5-trimethoxycinnamic acid amide
If you work according to the method of Example 2 using ß-methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoyl chloride and N-methylcyclopropylamine as starting materials, the above compound with a melting point of about 94960 (after recrystallization from a mixture from benzene and petroleum ether).
Analysis:
Calculated for: C 66.86 H 7.59 N 4.59.
Found: C 66.64 H 7.72 N 4.53.
Example 8 N, N-Di-n-propyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid amide
If the procedure of Example 2 is followed using β-methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoyl chloride and di-n-propylamine as starting materials, the above compound is obtained in the form of a viscous oil.
Analysis:
Calculated for: C 68.03 H 8.71 N 4.18.
Found: C 68.31 H 8.72 N 4.08.
Example 9 NG3-methoxypropyl) -ss-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid amide
If you work according to the method of Example 2 using p-methyl-3,4,5-trimethoxy ziimamoyl chloride and 3-methoxypropylamine as starting materials, the above compound with a melting point of about 95-96 (after recrystallization from a Mixture of benzene and petroleum ether).
Analysis:
Calculated for: C 63.14 H 7.79 N 4.33.
Found: C 63.31 H 7.90 N 4.06.
Example 10 N- (2-methoxyethyl) -fi-methyl-3,4,5-trimethoxy- cinnamic acid amide
If you work according to the method of Example 2 using ß-methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoyl chloride and 2-methoxy-ethylamine as starting materials, the above compound with a melting point of about 98-98.50 (according to Recrystallize from a mixture of benzene and petroleum ether).
Analysis:
Calculated for: C 62.12 H 7.49 N 4.53.
Found: C 62.72 H 7.91 N 4.37.
Example 11 N-methyl-ß-methyl-3,4,5-trimethoxy- cinnamic acid amide ß-methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoyl chloride was prepared by reacting 5.0 g (0.0198 mol) ss- Methyl 3,4,5-trimethoxycinnamic acid with 8.0 g (0.063 mol) of oxalyl chloride according to the instructions of Example 2.
The crude acid chloride thus obtained was dissolved in 100 ml of dry benzene in a three-necked flask protected from moisture and provided with a mechanical stirrer. Anhydrous methylamine was then passed into the solution over a period of 30 minutes with stirring, and stirring was then continued overnight at room temperature. The reaction mixture was worked up according to the procedure of Example 2, N-methyl-β-methyl-3,4,5-trimethoxy-cinnamic acid amide having a melting point of about 140-142 (after recrystallization from benzene).
Analysis:
Calculated for: C 63.38 H 7.22 N 5.28.
Found: C 63.16 H 7.23 N 5.08.
Example 12
N- (2-methylcyclopropyl) -ss-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid amide
If you work according to the method of Example 2 using fl-methyl-3,4,5-trimethoxy-ziianamoyl chloride and 2-methylcyclopropylamide as starting materials, the above compound is obtained as a liquid of Kr2.25 = 2362400.
Analysis:
Calculated for: C 66.86 H 7.59 N 4.59.
Found: C 66.60 H 7.82 N 4.35.
Example 13 β-ethyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid
Based on the procedure described for the preparation of the β-methyl isomer, 3.3 g (0.0686 mol) of 50% sodium hydride suspension in mineral oil were dissolved in 150 ml of dry 1,2-dimethoxyethane and 15.4 g (0 , 0686 mol) of triethylphosphonoacetate were added, whereupon 16.4 g (0.0686 mol) of 3,4,5-trimethoxypropiophenone, dissolved in 50 ml of 1,2-dimethoxyethane, were added; the reaction mixture was then stirred at room temperature for about 24 hours.
The product was worked up as already described, and finally the ethyl ssithyl-3,4,5-trimethoxycinnamate was taken up in ether. The ethereal solution was evaporated in vacuo; the crude mixture of ester-mineral oil was dissolved in aqueous ethanol and the ester was saponified by refluxing for 4 hours with aqueous 20% potassium hydroxide solution with stirring. The saponification product was evaporated in vacuo to remove ethanol and water to give 11.1 g of impure ß-ethyl 3,4,5-trimethoxycinnamic acid in the form of a light brown syrup.
Example 14 N-Cyclopropyi-P-ethy1-3, 4,5-trimethoxycinnamic acid amide
The impure acid obtained in Example 13 (11.1 g, about 0.0396 mol) was dissolved in 100 ml of dry benzene, and the solution was treated with 15 g (0.118 mol) of oxalyl chloride; the mixture was then heated on the steam bath for about an hour.
Benzene and unreacted oxalyl chloride were removed by evaporation in vacuo with gentle warming on the steam bath. The crude acid chloride was evaporated several times with benzene until no more odor of oxalyl chloride was detectable.
The acid chloride was then dissolved in dry benzene, 5 g (0.0877 mol) of cyclopropylamine were added and the mixture was stirred at room temperature overnight
The reaction mixture was worked up as described in Example 2, 10.4 coarse N-cyclopropyl-ss-ethyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acid amide being obtained.
The crude amide (5 g) was dissolved in 20 ml of chloroform and chromatographed on 100 g of silica, which was located in a column 3 cm in diameter; elution was carried out with chloroform. The first main fraction gave a spot on thin layer chromatography. It was evaporated and the residue was recrystallized from BenzoL petroleum ether, giving white needles with a melting point of 107-1080. The product was identified as N-cyclopropyl-ss-3,4,5-trimethoxy-cinnamic acid amide by nuclear resonance spectrometry.
Analysis:
Calculated for: C 66.86 H 7.59.
Found: C 66.74 H 7.85.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of cinnamic acid derivatives of the formula I.
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