Verfahren zur Herstellung von Morpholinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von neuen Morpholinderivaten, die wertvolle the rapeutische Eigenschaften besitzen. Sie haben z. B. eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensy stem von Warmblütlern, wie z. B. die Verringerung der autonomen Beweglichkeit von Mäusen und die Verhin derung von durch elektrische Schläge hervorgerufenen Krämpfen bei Mäusen zeigt, und sie sind deshalb für die Behandlung von Angstzuständen, neurotischen Zu ständen und Epilepsie bei Menschen geeignet.
Auch haben einige der Verbindungen eine thymoleptische (erregende) Wirkung bei Warmblütlern, wie die Um kehrung von durch Reserpin hervorgerufener Hypo thermie bei Mäusen zeigt, und diese Verbindungen sind daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Depressionskrankheiten bei Menschen geeignet.
Gemäss der Erfindung werden neue Morpholinderi- vate der Formel:
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hergestellt, in welcher R1 und R2, <I>die gleich oder ver-</I> schieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl- reste mit höchstens 3 C-Atomen und X einen Phenyl- oder Naphthylrest, der durch ein oder mehrere Halo genatome oder Alkyl-,
Alkoxy- oder Alkylthioradikale mit höchstens 10 C-Atomen, Halogenalkyl- oder Halo- genalkoxyradikale mit höchstens 5 C-Atomen, Alke- nyl-, Alkenyloxy-, Alkynyloxy- oder Cycloalkoxyradi- kale mit höchstens 6 C-Atomen, Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-,
Aralkyl- oder Aralkoxyradikale mit höchstens 10 C-Atomen, durch Alkoxyradikale mit höchstens 5 C-Atomen substituierte Alkylradikale mit höchstens 5 C-Atomen, oder Hydroxy- oder Methylen- dioxygruppen substituiert sein kann, oder einen Inda- nyl- oder Tetrahydronaphthylrest,
der durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyradi- kale mit höchstens 3 C-Atomen substituiert sein kann, darstellen.
Die obige Definition von Morpholinderivaten um- fasst alle möglichen Stereoisomere und Mischungen davon.
Stellt R, oder R= ein Alkylradikal dar, so kann die ses z. B. das Methylradikal sein.
Das Radikal X kann ein Phenyl- oder Naphthylra- dikal sein, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, insbesondere mit einem oder zwei, aus den folgenden gewählten Substituenten substituiert ist: Halogenatome, z. B.
Fluor-, Chlor- und Bromatome; Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioradikale mit höchstens 10 C-Atomen, z. B.
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Alkynyloxy- <SEP> und <SEP> Cycloalkoxyradikale
<tb> mit <SEP> höchstens <SEP> 6 <SEP> C-Atomen, <SEP> z. <SEP> B.
<tb> Allyl-,
<tb> Allyloxy-,
<tb> Propargyloxy- <SEP> und <SEP> Cyclopentyloxyradikale;
<tb> Aryl-,
<tb> Aryloxy-,
<tb> Alkylaryloxy,
<tb> Aralkyl- <SEP> und <SEP> Aralkoxyradikale
<tb> mit <SEP> jeweils <SEP> höchstens <SEP> 10 <SEP> C-Atomen, <SEP> z. <SEP> B.
<tb> Phenyl-,
<tb> Phenoxy-,
<tb> 4-Tolyloxy-,
<tb> Benzyl- <SEP> und <SEP> Benzyloxyradikale;
<tb> Alkylradikale <SEP> mit <SEP> höchstens <SEP> 5 <SEP> C-Atomen, <SEP> die <SEP> mit <SEP> Alk oxyradikalen <SEP> mit <SEP> höchstens <SEP> 5 <SEP> C-Atomen <SEP> substituiert
<tb> sind, <SEP> z. <SEP> B.
<tb> Methoxymethyl-,
<tb> Äthoxymethyl- <SEP> und
<tb> n-Propoxymethylradikale;
<tb> und <SEP> Hydroxy- <SEP> und <SEP> Methylendioxyradikale.
<tb> Andererseits <SEP> kann <SEP> das <SEP> Radikal <SEP> X <SEP> ein <SEP> Indanyl- <SEP> oder
<tb> Tetrahydronaphthylradikal, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> das
<tb> 4-Indanyl-,
<tb> 5-Indanyl-,
<tb> 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl- <SEP> oder
<tb> 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylradikal
<tb> sein, <SEP> wobei <SEP> diese <SEP> Radikale <SEP> gegebenenfalls <SEP> einen <SEP> oder
<tb> mehrere <SEP> Substituenten, <SEP> insbesondere <SEP> einen <SEP> oder <SEP> zwei,
<tb> nämlich <SEP> Halogen-, <SEP> z. <SEP> B.
<tb> Chlor- <SEP> oder <SEP> Bromatome, <SEP> oder
<tb> Alkyl- <SEP> oder <SEP> Alkoxyradikale
<tb> mit <SEP> jeweils <SEP> höchstens <SEP> 3 <SEP> C-Atomen, <SEP> beispielsweise
<tb> Methyl-,
<tb> Äthyl,
<tb> Methoxy- <SEP> oder <SEP> Äthoxyradikale tragen können.
Eine bevorzugte Gattung von Verbindungen, die eine thymoleptische (erregende) Wirkung ausüben, be steht aus den Verbindungen der o. a. Formel, bei de nen R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und X ein Phenylradikal darstellt, das einen einzigen Substituenten in der 2-Stellung des Kerns trägt, sowie aus den Säureadditionssalzen davon. Besonders bevor zugte Verbindungen dieser Gattung sind diejenigen der o. a.
Formel, bei denen R1 und R2 jeweils ein Wasser stoffatom darstellen und X ein Phenylradikal darstellt, das einen einzigen Substituenten in der 2-Stellung trägt, der ein Halogenatom, z. B. das Chloratom, oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit jeweils höchstens 6 C-Atomen, z.
B. das
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Methyl-,
<tb> Äthyl-,
<tb> Methoxy-,
<tb> Äthoxy-,
<tb> n-Propoxv- <SEP> oder <SEP> Allvloxvradikal, oder das Phenyl- oder Phenoxyradikal ist.
Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung mit thymoleptischen Eigenschaften ist 2-(o-.Äthoxyphenoxy- methyl)morpholin.
Bestimmte Beispiele für die neuen Morpholinderi- vate sind die folgenden Verbindungen und deren Säu- readditionssalze:
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2-(Naphth-1-yloxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(o-Äthoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(o-Methoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(o-Phenoxyphenoxymethyl)morpholin,
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2-(o-Tolyloxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(o-Propoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb> 2-Phenoxymethylmorpholin,
<tb> 2-(p-Methoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(m-Methoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(2,6-Dimethoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(o-Hydroxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(o-n-IIeptyloxyphenaxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(o-Isopropoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(o-Allyloxyphenoxymethyl)
morpholin,
<tb> 2-(o-Äthoxyphenoxymethyl)-3-methylmorpholin,
<tb> 2-(o=Chlorphenoxymethyl)morpholin,
<tb> 2-(o-Methylthiophenoxymethyl)morpholin <SEP> und,
<tb> 2-(o-Allylphenoxymethyl)morpholin. Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der Morpholinderivate kann man folgende erwähnen: Säureadditionssalze, die von einer anorganischen oder organischen Säure stammen, z. B.
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Hydrochloride,
<tb> Phosphate,
<tb> Hydrobromide,
<tb> Sulfate,
<tb> Oxalate,
<tb> Lactate,
<tb> Tartrate,
<tb> Acetate,
<tb> Glukonate,
<tb> Salicylate,
<tb> Citrate,
<tb> Ascorbate,
<tb> Benzoate,
<tb> ss-Naphthoate,
<tb> Adipate <SEP> oder
<tb> 1,1-Methylen-bis-(2-hydxoxy-3-naphthoate), <SEP> oder
<tb> Säureadditionssalze, die von acidischen synthetischen Harzen, z. B. sulfu- rierten Polystyrolharzen, beispielsweise Zeo-Karb 225 (e. Wz.), stammen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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in welcher R1, R2 und X obige Bedeutung besitzen und R4 einen a-Arylalkylrest darstellt, mit einem Alkylchlorformiat der Formel R"0-CO-CI in welcher RS einen Alkylrest darstellt, umsetzt und das entstandene Alkoxycarbonylderivat der Formel
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in welcher R1, R2, R5 und X obige Bedeutung besitzen, einer Hydrolyse unterwirft.
Das Produkt in Form der freien Base kann gegebe nenfalls mit einer Säure umgesetzt werden, um ein Säureadditionssalz zu bilden.
Das Radikal R4 kann zweckmässig z. B. das Ben- zylradikal sein. Ein geeignetes Alkylchlorformiat ist beispielsweise das Methyl- oder Äthyl-chlorformiat.
Die Reaktion des a-Arylalkylderivats mit dem Alkylchlorformiat kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Benzol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmung auf die Siede temperatur des Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels, be schleunigt werden.
Die Hydrolyse des Alkoxycarbonylderivats kann mit einem Alkali, z. B. Natrium- oder Kaliumhydro- xyd, bewirkt und gegebenenfalls in einem wässrigen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Wasser, wäss- rigem Methanol oder wässrigem Äthanol, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmung auf -die Siedetemperatur des Ver- dünnungs- bzw. Lösungsmittels, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Das als Ausgangsstoff für das erwähnte Verfahren verwendete a-Arylalkylderivat kann selbst durch Reduktion des entsprechenden Morpholin-5-on-Deri- vats mit einem Komplexmetallhydrid, z. B. Lithiumalu- miniumhydrid, hergestellt werden. Das Morpholin- 5-on-Derivat kann durch die Reaktion einer Verbin dung der Formel: X-O-CH2. CHOH. CHRI. NHR4 wobei R1, R4 und X die o. a.
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel: ZCHR2COZ1, wobei R2 die o. a. Bedeutung hat und Z und Z1, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome, z. B. Chlor- oder Bromatome, darstel len mit anschliessender Cyclisierung der so erhaltenen Verbindung der Formel: X-O-CH2. CHOR. CHRI. NR4. COCHR2Z erzeugt werden.
Die Verbindung der Formel: X-O-CH2. CHOH. CHRl. NHR4 kann selbst durch Reaktion eines Phenols der Formel: X-OH, wobei X die o. a. Bedeutung hat, mit einem Epihalogenhydrin der Formel:
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wobei R1 und Z die o. a. Bedeutungen haben, mit an- schliessender Reaktion des so erhaltenen Produkts mit einem Amin der Formel: R4NH2, wobei R4 die o. a. Bedeutung hat, erzeugt werden, wie in den britischen Patentschriften 994 918, 1023 214 und 1069 345 all gemein beschrieben.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Aus führungsbeispielen näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind. <I>Beispiel</I> Es werden 0,33 Teile Äthylchlorformiat zu einer Lösung von 1 Teil 4-Benzyl-2-(2-äthoxyphenoxyme- thyl)morpholin in 20 Teilen Benzol zugegeben, und die Mischung wird 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 Teilen Methanol gelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung in 2 Teilen Kaliumhydroxyd in 30 Teilen Methanol zugegeben.
Die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne einge dampft. Der Rückstand wird mit 100 Teilen einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung und 100 Teilen Äther geschüttelt, und die wässrige Phase wird abge trennt, mit einer 45o/oigen wässrigen Natriumhydroxyd- lösung alkalisiert und mit 100 Teilen Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, ge trocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 10 Teilen Äther gelöst, und die Lösung wird: zu einer Lösung von 0,3 Teilen Essigsäure in 10 Teilen Äther zugegeben. Das Gemisch wird gefiltert, und der feste Rückstand wird aus einem Methanol/Äther- Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 2-(2-Äth- oxyphenoxymethyl)morpholinacetat, Smp. 111-114 C.
Das oben beschriebene Verfahren wird unter Ver wendung anderer Ausgangsprodukte wiederholt, wobei die in folgender Tabelle angeführten Verbindungen er halten werden.
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X <SEP> Salz <SEP> Smp. <SEP> ( <SEP> C)
<tb> 2-Äthoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 106-108
<tb> 2-Methoxyphenyl <SEP> Oxalat <SEP> 192-194
<tb> 4-Methoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 146-149,5
<tb> 3-Methoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 159-161
<tb> 2,
6-Dimethoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 153-156
<tb> 2-Hydroxyphenyl <SEP> Freie <SEP> Base <SEP> 157-158
<tb> 2-n-Heptyloxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 97- <SEP> 99
<tb> 2-Phenoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 158-160
<tb> 2-Tolyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 117-120
<tb> 2-n-Propoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 133-135
<tb> Phenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 132-134
<tb> 1-Naphthyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 160-162
<tb> 2-Allyloxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 115-118
<tb> 2-Isopropoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 96-103
<tb> mit <SEP> 1 <SEP> Mol
<tb> Kristallmethanol
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<U>X <SEP> Salz</U> <SEP> Smp.
<SEP> ( <SEP> C)
<tb> 2-Chlorphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 144-147
<tb> 2-Methylthiophenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 180 <SEP> (Zers.)
<tb> 2-AllyIphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 87- <SEP> 94 Auf ähnliche Weise erhält man auch das 2-(o- Äth- oxyphenoxymethyI)-3-methylmorpholin in Form eines Öls.