PL69864B1 - Morpholine derivs having CNS activity [CH513904A] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych morfoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i o- znaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o nie wiecej niz 3 atomach wegla, R3 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy lub alkenylowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla lub rodnik cyklo- alkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, a X oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy, ewentual¬ nie podstawiony jednym lub dwoma podstawni¬ kami, takimi jak atom chlorowca, rodnik alkilo¬ wy, alkoksylowy i alkilotiolowy, kazdy o nie wie¬ cej niz 10 atomach wegla, rodnik halogenoalkilo- wy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, rodnik al¬ kenylowy lub alkenyloksylowy, kazdy o nie wie¬ cej niz 6 atomach wegla, rodnik wodorotlenowy lub metylenodwuoksylowy, lub symbol X oznacza rodnik indanylowy lub czterohydronaftylowy, oraz addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.Powyzsze pochodne morfoliny sa nowymi zwiaz¬ kami i wykazuja cenne wlasciwosci lecznicze, zwlaszcza jako substancje czynne obnizajace po¬ budliwosc centralnego ukladu nerwowego zwierzat cieplokrwistych, co stwierdzono wywolaniem tymi zwiazkami u myszy obnizenia czynnosci odrucho¬ wych i zabezpieczenia przed skurczami wywoly¬ wanymi elektrowstrzasem. Zwiazki te sa równiez korzystne w leczeniu stanów lekowych i neuro¬ tycznych, a takze padaczki u ludzi. Ponadto nie¬ które z tych zwiazków wykazuja aktywnosc anty¬ depresyjna w stosunku do zwierzat cieplokrwi¬ stych, jak stwierdzono przez powodowanie od- wracalnosci hypotermii u myszy wywolywanej przez rezerpine. Zwiazki te sa wiec korzystne w 6 leczeniu lub zapobieganiu chorób depresyjnych u ludzi.Oczywiscie wynalazek obejmuje swym zakresem zwiazki okreslone wzorem 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie i wystepu- io jace w postaci wszystkich mozliwych izomerów przestrzennych oraz mieszaniny tych izomerów.Jako korzystny rodnik alkilowy oznaczony sym¬ bolami R1 i R2 wymienia sie rodnik metylowy, na¬ tomiast R3 korzystnie oznacza rodnik metylowy, 15 etylowy, izopropylowy, n-propylowy, II-rzed. bu¬ tylowy lub III-rzed. butylowy.Odpowiednim rodnikiem alkenylowym oznaczo¬ nym symbolem R3 jest np. rodnik allilowy, a rod¬ nikiem cykloalkilowym np. rodnik cyklopropylo- £o wy, cyklobutylowy lub cyklopentylowy.Odpowiednim rodnikiem oznaczonym symbolem X jest rodnik fenylowy lub naftylowy, które mo¬ ga byc dowolnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru 25 i bromu, rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, n-butylowy, III-rzed. butylowy, III-rzed. amylo- wy, metoksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy, izopropoksylowy, n-butoksylowy, izpbutoksylowy, n-neptyloksylowy, metylotiolowy, trójfluoromety- 3o Iowy, allilowy, alliloksylowy, fenylowy, fenoksy- 69 86469 864 Iowy, hydroksylowy i metylenodwuoksylowy, przy czym rodnik oznaczony symbolem X moze ozna¬ czac rodnik 4-indanylowy, 5-indanylowy, 5, 6, 7, 8-czterohydro-l-naftylowy lub 5, 6, 7, 8-czterohy- dro-2-naftylowy.Korzystna grupa zwiazków, wykazujacych ak¬ tywnosc antydepresyjna, sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, Ra oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o nie wie¬ cej niz 3 atomach wegla, lub rodnik allilowy, a X oznacza rodnik fenylowy podstawiony w pozycji 2 jednym z podstawników wyzej wymienionych oraz addycyjne sole tych zwiazków z kwasami, przy czym szczególnie korzystnymi sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2 i R8 oznaczaja atom wodoru, a X oznacza rodnik fenylowy zawierajacy przy atomie wegla w pozycji 2 atom chlorowca, np. atom chloru, lub rodnik alkilowy, alkoksylowy lub alkenyloksylowy, kazdy o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, me- toksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy, allilok- sylowy, fenylowy lub fenoksylowy.Szczególnie korzystnym zwiazkiem posiadajacym aktywnosc antydepresyjna jest 2-(o-etoksyfenok- symetylo)-morfolina.Sposród nowych pochodnych morfoliny wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku wymienia sie np. 4-izopropylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-mor- foline, 4-izopropylo-2-(m-toliloksymetylo)-morfoli- na, 2-(naftylo-l-oksymetylo)-4-III-rzed. butylomor- foline, 2-o-etoksyfenoksymetylo-4-izopropylomor- foline, 2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfoline, 4-allilo- -2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfoline, 4-metylo-2- (naftylo-l-oksymetylo)-morfoline, 2-(o-etoksyfenok- symetylo)-morfoline, 2-(-o-metoksyfenoksymetylo) -morfoline, 2-{o-fenoksyfenoksymetylo)-morfoline, 2-(0-toliloksymetylo)-morfoline, 2-(o-n-propoksyfe- noksymetylo)-morfoline, 2-fenoksymetylomorfoline, 2-(p-metoksyfenoksymetylo)-morfoline, 2-(m-me- toksyfenoksymetylo)-morfoline, 2-(2,6-dwumetok- syfenoksymetylo)-morfoline, 2-(o-hydroksyfenoksy- metylo) -morfoline, 2(o-n-heptyloksyfenoksymety- lo)-morfoline, 2-(o-izopropoksyfenoksymetylo)-mor- foline, 2-(o-alliloksyfenoksymetylo)-4-izopropylo- morfoline, 2-(o-alliloksyfenoksymetylo)-morfoline, 4-cyklopentylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfoline, 4-izopropylo-2(5, 6, 7, 8-czterohydronaftylo-l-oksy- metylo)-morfoline, 4-izopropylo-2-{3,4-metyleno- dwuoksyfenoksymetylo)-morfoline, 2-(4-indanylok- symetylo)-4-izopropylomorfoline, 4-izopropylo-2-(m- -trójfluorometylofenoksymetylo)-morfoline, 4-allilo- -2-(o-etoksyfenoksymetylo)-morfoline, 2-(4-dwufe- nylyloksymetylo)-4-izopropylomorfoline, 2-(o-chlo- rofenoksymetylo)-4-izopropylomorfoline, 2-(etoksy- fenoksymetylo)-3-metylomorfoline, 4-izopropylo-6- -metylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfoline, 2-(o- chlorofenoksymetylo)-morfoline, 2-(0-metylotiofe- noksymetylo)-morfoline i 2-(0-allilofenoksymetylo)- -morfoline oraz addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Jako odpowiednie sole addycyjne z kwasami po¬ chodnych morfoliny wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, wymienia sie sole z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi, takie jak chloro¬ wodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany, wodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany, szczawiany, mleczany, winiany, octany, glukonia- ny, salicylany, cytryniany, askorbiniany, benzoe¬ sany, beta-naftoesany, adypiniany lub 1,1-metyle- 5 no-dwu-(2-hydroksy-3-naftoesany), a takze sole ad¬ dycyjne z kwasowymi zywicami syntetycznymi, np. z sulfonowanymi zywicami polistyrenu, np. znany¬ mi pod nazwa „Zeo-Karb".Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochod- 10 nych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R» i X maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie redukcji kompleksowym wo- 15 dorkiem metali lub w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru, usuwa sie rodnik a-aryloalkilowy ze zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2 20 i X maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza rodnik a-aryloalkilowy, i ewentualnie otrzymany zwiazek w postaci wolnej zasady poddaje sie re¬ akcji z kwasem dla otrzymania addycyjnej soli wytworzonego zwiazku z kwasem. 25 Jako kompleksowy wodorek metali korzystnie stosuje sie glinowodorek metalu alkalicznego, taki jak glinowodorek litowy. Redukcje prowadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w srodowisku eteru, czterowodorofuranu lub 30 1,2-dwumetoksyetanu i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie, np. w temperaturze wrzenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.Zwiazek wyjsciowy stosowany w powyzszym procesie redukcji otrzymuje sie w wyniku reakcji 35 zwiazku o ogólnym wzorze X-0-CH2-CHOH-CHR1- -NHR8, w którym R1, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze ZCHR2- -COZ1, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Z i Z1 sa identyczne lub rózne i oznaczaja atom 40 chlorowca, np. atom chloru lub bromu a nastepnie cyklizacje otrzymanego zwiazku o ogólnym wzorze X-0-CH2-CHOH-CHR1-NR8-COCHR2Z. Zwiazek o ogólnym wzorze X-0-CH2-CHOH-CHR1-NHR8 mo¬ zna otrzymac przez poddanie reakcji fenolu o ogól- 45 nym wzorze X-OH, w którym X ma wyzej po¬ dane znaczenie, z epichlorowcohydryna o ogólnym wzorze 3, w którym" R1 i Z maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie poddanie otrzymanego produktu reakcji z amina o ogólnym wzorze 50 R8NH2, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, w sposób podany w brytyjskich opisach patento¬ wych nr nr 994918, 1023214 i 1069345.Korzystnym rodnikiem a-aryloalkilowym ozna¬ czonym symbolem R4 jest np. rodnik benzylowy. 55 Rodnik a-aryloalkilowy mozna usunac na drodze katalitycznej hydrogenolizy, np. za pomoca wodo¬ ru w obecnosci katalizatora, stanowiacego pallad osadzony na weglu drzewnym, w obecnosci roz¬ cienczalnika lub rozpuszczalnika. Katalityczne 60 uwodornienie przeprowadza sie bez trudnosci w temperaturze otoczenia w warunkach cisnienia atmosferycznego i moze byc latwo przyspieszone przez obecnosc kwasnego katalizatora, na przyklad kwasu solnego. 65 Rodnik a-aryloalkilowy mozna równiez usunacI 5 przez dzialanie na zwiazek o ogólnym wzorze 4 chloromrówczanem alkilowym, np. chloromrówcza- nem metylowym lub etylowym, przy czym w re¬ akcji tej rodnik a-aryloalkilowy zostaje podsta¬ wiony rodnikiem alkoksykarbonylowym, np. rod¬ nikiem metoksykarbonylowym lub etoksykarbony- lowym. Podstawiony rodnik alkoksykarbonylowy zostaje usuniety ze zwiazku posredniego przez hy¬ drolize.Reakcje pochodnej a-aryloalkilowej z chloro¬ mrówczanem alkilowym prowadzi sie w rozcien¬ czalniku albo w rozpuszczalniku, np. w benzenie i moze byc przyspieszona lub zakonczona przez ogrzewanie, np. w temperaturze wrzenia rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika.Hydrolize pochodnej alkoksykarbonylowej pro¬ wadzi sie za pomoca alkaliów, np. wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, w wodnym srodo¬ wisku albo w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku w obecnosci wody, np. uwodnionym metanolu lub etanolu. Reakcje mozna przyspieszyc albo zakon¬ czyc przez ogrzewanie, np. w temperaturze wrze¬ nia srodowiska reakcji.Jest zrozumiale, ze jezeli rodnik arylowy ozna¬ czony we wzorze 4 symbolem X zawiera podstaw¬ nik reaktywny np. podstawnik nienasycony, taki jak rodnik alkenylowy, alkenyloksylowy lub alki- nyloksylowy, albo inny podstawnik ulegajacy uwodornieniu, np. rodnik benzyloksyiowy lub chlo¬ rowiec, np. atom chloru, wówczas reaktywny pod¬ stawnik moze podczas' procesu usuwania rodnika a-aryloalkilowego na drodze katalitycznego uwo¬ dorniania ulec modyfikacji. Na przyklad rodnik alkenylowy zostanie zredukowany na rodnik alki¬ lowy, rodnik alkenyloksylowy lub alkinyloksylo- wy na rodnik alkoksylowy, rodnik benzyloksyiowy ulegnie hydrogenolizie na rodnik hydroksylowy, a atom chloru zostanie wymieniony na atom wo¬ doru. Z powyzszych wzgledów jezeli w rodniku arylowym X wystepuje podstawnik reaktywny, a takze jezeli wystepuje podstawnik tioalkilowy, który powoduje zatrucie katalizatora, korzystnie reakcje prowadzi sie w odmiennym procesie sto¬ sujac do reakcji chloromrówczan alkilowy.Pochodna a-aryloalkilowa o wzorze 4, stosowa¬ na jako zwiazek wyjsciowy, mozna otrzymac przez redukcje odpowiedniej pochodnej morfolinonu-5 kompleksowym wodorkiem metali, np. glinowo- dorkiem litowym, w podobny sposób jak opisano wyzej przy wytwarzaniu pochodnych morfoliny sposobem wedlug wynalazku.Wynalazek objasniaja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, nizej podane przyklady, przy czym wszyst¬ kie czesci podane sa w stosunkach wagowych.Przyklad I. Mieszanine 20 czesci 4-izopro- pylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfolinonu-5, 5 cze¬ sci glinowodorku litowego i 1000 czesci eteru ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin, po czym ochlodzono i wkroplono 100 czesci octanu etylu, a nastepnie ogrzewano pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 10 minut. Do mieszaniny po¬ reakcyjnej dodano 1000 czesci wody i oddzielono warstwe organiczna, która nastepnie przemyto woda i wysuszono. Do roztworu eterowego dodano 1% roztwór eterowy kwasu szczawiowego az do 864 6 calkowitego wytracenia stalego osadu, po czym osad odsaczono. Osad przekrystalizowano z octanu butylu i otrzymano jednowodoroszczawian 4-izo- propylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfoliny o tem- 5 peraturze topnienia 143—145°C. 4-izopropylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfolinon- -5, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób.Roztwór 75 czesci l-izopropyloamino-3-(naftylo- 10 -l-oksy)-2-propanolu w 1500 czesciach chlorku 'etylenu dodano do roztworu 12 czesci wodoro¬ tlenku sodu w 600 czesciach wody, po czym mie¬ szanine oziejbiono do temperatury — 5°C i ener¬ gicznie mieszajac, w celu utrzymania jednorodnej 15 zawiesiny, wkroplono w ciagu 30 minut 25 czesci chlorku chloroacetylowego utrzymujac temperatu¬ re nieprzekraczajaca 0°C, po czym mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 3 godzin. Po roz¬ dzieleniu warstw, faze organiczna przemyto 10% 20 kwasem solnym, nastepnie woda, po czym wysu¬ szono i odparowano do suchosci. 86 czesci otrzymanego jako pozostalosc N-(2- -hydroksy-3-naftylo-l'-oksypropylo) -N-izopropylo- chloroacetamidu rozpuszczono w 1000 czesciach 25 metanolu i dodano do roztworu 6 czesci sodu w 1000 czesciach metanolu, po czym mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin. Po zakonczeniu reakcji mieszanine poreakcyj¬ na odparowano do suchosci i pozostalosc wyekstra- 30 howano mieszanina 2000 czesci eteru i 1000 czesci 10% kwasu solnego, po czym warstwe eterowa oddzielono, wysuszono i odparowano do suchosci.Pozostalosc przekrystalizowano z eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 80—100°C. Otrzyma- 35 no 4-izopropylo-2-(naftylo-l-oksymetyló)-morfoli- non-5 o temperaturze topnienia 110,5—111,5°C.Przyklad II. Mieszanine 40 czesci 2-o-eto- ksyfenoksymetylo-4-izopropylomorfolinonu-5, 15 czesci glinowodorku litowego i 2000 czesci eteru 40 ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin. Po ochlodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 100 czesci octanu etylu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, nastep¬ nie dodano 1000 czesci wody. Warstwe organiczna 45 oddzielono, przemyto woda i wysuszono, po czym do suchego roztworu dodano eterowy roztwór chlo¬ rowodoru, az do calkowitego wytracenia osadu.Wytracony osad odsaczono i przekrystalizowano z octanu butylu. Otrzymano chlorowodorek 2-o- 50 -etoksyfenoksymetylo-4-izopropylomorfoliny o tem¬ peraturze topnienia 158—160°C. 2-o-etoksyfenoksymetylo-4-izopropylomorfolinon- -5, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. 55 Roztwór 44 czesci chlorku chloroacetylowego w 500 czesciach eteru stale mieszajac stopniowo do¬ dano w ciagu 30 minut do roztworu 100 czesci 3-o-etoksyfenoksy-l-izopropyloamino-2-propanolu i 44 czesci trójetyloaminy w 4000 czesciach eteru, oo po czym mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 24 godzin, nastepnie przesaczono i przesacz odparowano do suchosci. 133 czesci otrzymanego jako pozostalosc N-(2- -hydroksy-3-o-etoksyfenoksypropylo) -N-izopropylo- 65 chloroacetamidu rozpuszczono w 500 czesciach me-69 864 8 tanolu i stopniowo dodano w ciagu 30 minut, sta¬ le mieszajac, do roztworu 9,3 czesci sodu w 2000 czesciach metanolu, nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin i odparowa¬ no do suchosci. Sucha pozostalosc wyekstrahowa¬ no mieszanina 1000 czesci eteru i 500 czesci 10% kwasu solnego, po czym warstwe organiczna od¬ dzielono, przemyto woda, wysuszono i odparowano do suchosci, otrzymujac jako oleista pozostalosc 2-o-etoksyfenoksymetylo-4-izopropylomorfolinon-5.Przyklad III. Postepowano jak w pfzykla- « dzie II z ta róznica, ze zamiast 2-o-etoksyfenoksy- ~metylo-4-izopropylomorfolinonu-5 uzyto jako zwia¬ zek wyjsciowy 2-(naftylo-l-oksymetylo)-4-III-rzed. butylomorfolinon-5. Wytracony staly produkt prze¬ krystalizowano z etanolu i otrzymano chlorowodo¬ rek 2-(naftylo-l-oksymetylo)-4-III-rzed.butylomor- foliny o temperaturze topnienia 118—121°C. 2-(naftylo-l-oksymetylo)-4-III-rzed.-butylomorfo- linon-5, uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób.Do roztworu 100 czesci 3-(naftyloksy)-l-/-l-III- -rzed. butyloamino-2-propanolu w 4000 czesciach eteru dodano mieszajac 40 czesci trójetyloaminy, nastepnie wprowadzono stopniowo w ciagu 30 mi¬ nut i stale mieszajac roztwór 41 czesci chlorku chloroacetylowego w 500 czesciach eteru, po czym mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 24 go- dzin. Mieszanine poreakcyjna odsaczono i przesacz przemyto 5% kwasem solnym, nastepnie woda, po czym wysuszono i odparowano do suchosci. 122 czesci otrzymanego N-(2-hydroksy-3-naftylo-l- -oksymetylo)-N-III-rzed.butylochloroacetamidu roz¬ puszczono w 500 czesciach metanolu i otrzymany roztwór dodano do roztworu 8 czesci sodu w 2000 czesciach metanolu, po czym mieszanine ogrzewa¬ no pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, na¬ stepnie odparowano do suchosci. Pozostalosc wy¬ ekstrahowano 500 czesciami 10°/o kwasu solnego i 2000 czesciami eteru. Warstwe eterowa oddzie¬ lono, przemyto woda, wysuszono i odparowano do suchosci. Jako oleista pozostalosc otrzymano 2-(naftylo-l-oksymetylo)-4-t-butylomorfolinon-5.Przyklad IV. Postepowano jak w przykla¬ dzie II z ta róznica, ze zamiast 2-o-etoksyfenoksy- metylo-4-izopropylomorfolinonu-5, uzyto jako zwia¬ zek wyjsciowy 4-izopropylo-2-m-toliloksy;metylo- morfolinon-5. Wytracony bialy osad przekrystali- zowano z octanu etylu i otrzymano chlorowodorek 4-izopropylo-2-m-toliloksymetylomorfoliny o tem¬ peraturze topnienia 174—1T5°C. 4-izopropylo-2-m-toliloksymetylomorfolinon-5 u- zyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w posta¬ ci oleistej w sposób, jak opisano w przykladzie III z ta róznica, ze zamiast 3-(naftylo-l-oksy)-l- -III-rzed.butyloamino-2-propanolu uzyto jako zwia¬ zek wyjsciowy l-izopropyloamino-3-m-toliloksy-2- -propanol.Przyklad V. Roztwór 17,5 czesci 4-benzylo- -2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfoliny w mieszaninie 0,5 czesci stezonego kwasu solnego i 400 czesci etanolu wytrzasano w temperaturze otoczenia z 7,5 czesciami katalizatora stanowiacego 5% pallad osadzony na weglu drzewnym, przepuszczajac jed¬ noczesnie wodór pod cisnieniem atmosferycznym, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 az do wysycenia. Mieszanine poreakcyjna odsa¬ czono i przesacz odparowano do suchosci, po czym pozostalosc rozpuszczono w 100 czesciach octanu etylu i dodano roztwór 4 czesci dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 100 czesciach octanu ety¬ lowego. Mieszanine odsaczono i osad przekrysta- lizowano z mieszaniny metanolu i octanu etylowe¬ go. Otrzymano wodoroszczawian 2-(naftylo-l-oksy- metylo)-morfoliny o temperaturze topnienia 160— 162°C. 4-benzylo- 2-(naftylo-1 -oksymetylo)-morfoline o - trzymano w nastepujacy sposób.Roztwór 37 czesci chlorku chloroacetylowego w 330 czesciach chlorku metylenowego i roztwór 33 czesci trójetyloaminy w 330 czesciach chlorku metylenowego dodano oddzielnie i jednoczesnie w ciagu 30 minut, stale mieszajac i utrzymujac tem¬ perature 0°C, do roztworu 100 czesci 1-benzylo- amino-3-(naftylo-l-oksy)-2-propanolu w 2000 czes¬ ciach chlorku metylenowego, nastepnie mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 17 godzin. Mie¬ szanine poreakcyjna przemyto kolejno 2500 czes¬ ciami 10% kwasu solnego i 2500 czesciami wody.Wydzielona warstwe organiczna wysuszono i od¬ parowano do suchosci. 121 czesci otrzymanego N-benzylo-N-(2-hydro- ksy-3-naftylo-l-oksypropylo)-chloroacetoamidu roz¬ puszczono w 600 czesciach metanolu i mieszajac dodano do roztworu 7,5 czesci sodu w 600 czes¬ ciach metanolu, po czym ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, stale mieszajac i utrzy¬ mywano mieszanie jeszcze w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 16 godzin, nastepnie odparowano do suchosci. Pozostalosc wyekstrahowano 2500 czes¬ ciami 10% kwasu solnego i 2000 czesciami eteru.Oddzielona warstwe organiczna przemyto woda, wysuszono i odparowano do suchosci. Pozostalosc przekrystalizowano z eteru naftowego o tempera¬ turze wrzenia 100—120°C i otrzymano 4-benzylo- -2-(naftylo-l-oksymetylo-morfolinon-5 o tempera¬ turze topnienia 89,5—91°C.Zawiesine 18 czesci glinowodorku litowego w 700 czesciach eteru, mieszajac dodano stopniowo do zawiesiny 54 czesci 4-benzylo-2-(naftylo-l-oksy- metylo)-morfolinonu-5 w 1070 czesciach eteru i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin, stale mieszajac. Do mieszaniny poreakcyjnej dodano stopniowo 2000 czesci wody, po czym od¬ dzielona warstwe organiczna wyekstrahowano 2000 czesciami 10% kwasu solnego. Ekstrakt wodny zalkalizowano 20% roztworem wodnym wodoro¬ tlenku sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Do oddzielnej warstwy organicznej po przemyciu wo¬ da i wysuszeniu dodano eterowy roztwór chloro¬ wodorku az do calkowitego wytracenia osadu. Osad odsaczono i przekrystalizowano z metanolu. Otrzy¬ mano chlorowodorek 4-benzylo-2-(naftylo-l-oksy- metykO-morfoliny o temperaturze topnienia 170— 230°C.Przyklad VI. Postepowano jak w przykla¬ dzie V z ta róznica, ze zamiast 4-benzylo-2-(nafty- lo-l-oksymetylo)-morfolinonu-5 uzyto jako zwiazek wyjsciowy 4-allilo-2-(naftyló-l-oksymetylo)-morfo- linon-5 i zamiast eterowego roztworu chlorowo¬ dorku do wydzielenia produktu reakcji uzyto ete-69864 10 rowy roztwór kwasu szczawiowego. Wytracony produkt w postaci stalej przekrystalizowano z me¬ tanolu, otrzymujac wodoroszczawian 4-allilo-2-naf- tylo-l-oksymetylo)-morfoliny o temperaturze top¬ nienia 210—212°C. 4-aimo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfolinon-5 u- zyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w po¬ staci stalej, o temperaturze topnienia 112,5—114°C po krystalizacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 100—120°C, w sposób opisany w przykla¬ dzie V, z ta róznica, ze zamiast l-benzyloamino-3- -(naftylo-l-oksy)-2-propanolu uzyto jako zwiazek wyjsciowy l-alliloamino-3-(naftylo-l-oksy)-2-propa- nol.Przyklad VII. Postepowano jak w przykla¬ dzie VI z ta róznica, ze zamiast 4-allilo-2-(naftylo- -l-oksymetylo)-morfolinonu-5 uzyto jako zwiazek wyjsciowy 4-metylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-mor- folinon-5. Otrzymany produkt reakcji w postaci stalej przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i octanu etylu i otrzymano wodoroszczawian 4-metylo-2-(naf tylo-l-oksymetylo)-morfoliny o tem¬ peraturze topnienia 180—182°C. 4-metylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfolinon-5 uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w po¬ staci stalej, o temperaturze topnienia 105—107°C po krystalizacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 100—120°C, w sposób opisany w przykla¬ dzie V z ta róznica, ze zamiast l-benzyloamino-3- -(naftylo-l-oksy)-2-propanolu uzyto l-me1j(loami- no-3-(naftylo-l-oksy)-2-propanol o temperaturze topnienia 94—96°C, wytworzony z l,2-epoksy-3- -(naftylo-1-oksy)-propanu i metyloaminy.Przyklad VIII. Postepowano jak w przykla¬ dzie V z ta róznica, ze zamiast 4-benzylo-2-(nafty- lo-l-oksymetylo)-morfoliny uzyto jako zwiazek wyjsciowy odpowiednia 4-benzylo-2-aryloksymety- lomorfoline. Otrzymano odpowiednie zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym znaczenie symbolu X oraz rodzaj wytworzonej soli i jej temperature topnienia podano w tablicy I. 10 15 20 Pochodne 1-benzyloamino-3-aryloksy-2-propanolu otrzymano przez kondensacje odpowiednich fenoli z epichlorohydryna i reakcje otrzymanych produk¬ tów z benzyloamina. Niektóre z wymienionych pochodnych l-benzyioamino-3-aryloksy-2-propanolu sa znanymi zwiazkami, inne nie sa scharaktery¬ zowane. l-benzyloamino-3-(o-etoksyfenoksy)-propa- nol ma temperature topnienia 77—79°C, a 1-benzy- loamino-3-(o-alliloksyfenoksy)-2-propanol ma tem¬ perature topnienia 87—90°C. .Przyklad IX. Roztwór 10,4 czesci 2-(allilo- ksyfenoksymetylo)-4-izopropylomorfolinonu-5 w 100 czesciach bezwodnego eteru mieszajac dodano stopniowo do zawiesiny 1,4 czesci glinowodorku litowego w 150 czesciach bezwodnego eteru i utrzy¬ mujac stale mieszanie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie w ciagu dal¬ szych 14 godzin w temperaturze otoczenia. Po za¬ konczeniu reakcji dodano stopniowo 15 czesci wo¬ dy, po czym oddzielona warstwe organiczna wy¬ ekstrahowano 200 czesciami 10% kwasu solnego.Warstwe wodna zalkalizowano 45% roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wyekstrahowano 25 octanem etylu. Warstwe organiczna przemyto wo¬ da, wysuszono i odparowano do suchosci. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 10 czesciach octanu etylu i do otrzymanego roztworu .dodano roztwór 2,5 czesci dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 10 czesciach octanu etylu. Wytracony osad odsaczono i przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i octa¬ nu etylu. Otrzymano wodoroszczawian 2-(o-allilo- ksyfenoksymetylo)-4-izopropylomorfoliny o tempe¬ raturze topnienia 132—134°C. 2-(o-alliloksyfenoksymetylo)-4-izopropylomorfoli- *) Jako zwiazek wyjsciowy uzyto 2-{0-alliloksyfe- noksymetylo)-4-benzylomorfoline; rodnik alli- lowy zredukowano podczas hydrogenolizy na rodnik n-propylowy.**) Jako zwiazek wyjsciowy uzyto 4-benzylo-2- -(o-chlorofenoksymetylo)-imorfoline; atom chlo- 30 85 40 Tablica I Rodnik X 2-etoksyfenylowy 2-metoksyfenylówy 2-fenoksyfenylowy | 2-tolilowy 1 2-n-propoksyfenylowy fenylowy 4-metoksyfenylowy 3-metoksyfenylowy 2,6-dwumetoksyfenylowy 2-hydroksyfenylowy 2-n-heptyloksyfenylowy Sól i wodoroszczawian szczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wolna zasada wodoroszczawian Temperatura topnienia °C 106—108 192—194 158—160 117—120 133—135*) 132—134**) 146—149,5 159—161 153—156 157—158***) 97— 99 Stosowane w powyzszych procesach jako zwia¬ zek wyjsciowy pochodne 4-benzylo-2-aryloksyme- tylomorfoliny otrzymano w sposób jak opisano w przykladzie V z ta róznica, ze jako zwiazek wyj¬ sciowy uzyto odpowiednie pochodne 1-benzyloami- no-3-aryloksy-2-propanolu. ru wymieniono na wodór podczas hydroge¬ nolizy.Jako zwiazek wyjsciowy uzyto 4-benzylo-2- -(o-benzyloksyfenoksymetylo)-morfoline; rod¬ nik benzyloksylowy zredukowano podczas hy¬ drogenolizy do rodnika hydroksylowego.'Wr 994 11 12 non-5 uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób.Roztwór 4,5 czesci chlorku chloroacetylowego w 25 czesciach chlorku metylenowego i roztwór 4,3 czesci trójmetyloaminy w 25 czesciach chlorku metylenowego dodano oddzielnie i jednoczesnie w ciagu 30 minut, stale mieszajac do roztworu 11 czesci 3-{o-alliloksyfenoksy)-l-izopropyloamino-2- -propanolu w 150 czesciach chlorku metylenowego i mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 17 godzin, po czym przemyto kolejno 200 czesciami 10% kwasu solnego i 200 czesciami wody, nastep¬ nie wysuszono i odparowano do suchosci. 12,6 czesci otrzymanego N-(2-hydroksy-3-[o-allilo- ksyfenoksy)-propylo]-N-izopropylochloroacetoamidu rozpuszczono w 75 czesciach bezwodnego metanolu i otrzymany roztwór dodano mieszajac do roztwo¬ ru 1,48 czesci sodu w 75 czesciach bezwodnego me¬ tanolu, nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 6 godzin, stale mieszajac i utrzymy¬ wano mieszanie w temperaturze otoczenia jeszcze w ciagu 11 godzin. Mieszanine poreakcyjna odpa¬ rowano do suchosci i pozostalosc wyekstrahowano 200 czesciami 10% kwasu solnego i 200 czesciami octanu etylu. Oddzielona warstwe organiczna prze¬ myto woda, wysuszono i odparowano do suchosci.Otrzymano 2-(o-alliloksyfenoksymetylo)-4-izopropy- lomorfolinon-5 w postaci oleistej.Przyklad X. Postepowano jak w przykladzie IX z ta róznica, ze zamiast 2- metylo)-4-izopropylomorfolinonu-5 uzyto jako zwia¬ zek wyjsciowy odpowiedni 2-aryloksymetylomorfo- linon-5. Otrzymano odpowiednie zwiazki o ogólnym wzorze 6, w którym znaczenie symboli X i R* oraz temperature topnienia soli wodóroszczawia- nowej odpowiedniego zwiazku podano w tablicy II. 10 15 20 25 30 35 Pochodne l-amino-3-aryloksy-2-propanolu otrzy¬ mano przez kondensacje odpowiednich fenoli z epichlorohydryna i reakcje otrzymanych produk¬ tów z amoniakiem lub z odpowiednia amina.Otrzymany 3-(l-o-alliloksyfenoksy)-l-amino-2-pro- panol mial temperature topnienia 57-^60°C.Przyklad XI. Postepowano jak w przykla¬ dzie V z ta róznica, ze zamiast 4-benzy,lo-2-(nafty¬ lo-l-oksymetylo)-morfoliny uzyto jako zwiazek wyjsciowy 4-benzylo-2-(o-etoksyfenoksymetylo)-3- -metylomorfoline. Otrzymano 2-(o-etoksyfenoksy- metylo)-3-metylomorfoline w postaci oleistej, któ¬ rej budowe potwierdzono analiza widmowa w pod¬ czerwieni.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy 4-benzylo-2- -(o-etoksyfenoksymetylo)-3-metylomorfoline otrzy¬ mano w sposób jak opisano w przykladzie V, przez reakcje o-etoksyfenolu kolejno z 3-chloro-l, 2-epoksybutanem, benzyloamina i chlorkiem chlo- roacetylowym, nastepnie cyklizacje otrzymanego zwiazku za pomoca metanolu sodu i redukcje otrzymanego zwiazku glinowodorkiem litowym.Przyklad XII. Roztwór 4 czesci 4-izopropy- lo-6-metylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfolinonu-5 w 100 czesciach bezwodnego eteru mieszajac do¬ dano stopniowo do zawiesiny 1 czesci glinowo- dorku litowego w 100 czesciach bezwodnego eteru i utrzymujac stale mieszanie ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie w ciagu dalszych 14 godzin w temperaturze otoczenia. Po zakonczeniu reakcji dodano stopniowo 15 czesci wody, po czym oddzielona warstwe organiczna wyekstrahowano 200 czesciami 10% kwasu solne¬ go. Warstwe wodna zalkalizowano 45% roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwe organiczna przemyto wo- .Rodnik X 2-alliloksyfenylowy 1-naftylowy 5,6,7,8-czterohydro- -1-naftylowy 3,4-metylenódwuoksy- fenylowy 4-indanylowy 3-trójfluorometylofenylowy 2-etoksyfenoksylowy 4-dwufenylilowy i 2-chlorofenylowy 2-izopropoksyfenylowy Tablica II Rodnik R* wodór cyklopentylowy -¦.. izopropylowy izopropylowy izopropylowy izopropylowy allilowy izopropylowy izopropylowy wodór Temperatura topnienia soli wodoroszczawia- nowej (°C) 115—118 163—165 166—168 157—159 134^138 134^136 128—129 180—181 117—118 96—103 (zawiera w czasteczce jedna czasteczke me¬ tanolu z krystalizacji) Pochodne 2-aryloksymetylomorfolinonu-5, stoso¬ wane w powyzszych procesach jako zwiazek wyj¬ sciowy, otrzymano w sposób jak opisano w przy¬ kladzie IX z ta róznica, ze jako zwiazek wyjscio¬ wy uzyto odpowiednia pochodna l-amino-3-ary- loksy-2-propanolu. da, wysuszono i odparowano do suchosci. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 10 czesciach octanu etylu i do otrzymanego roztworu dodano eterowy roz¬ twór chlorowodoru az do calkowitego wytracenia osadu. Wytracony osad odsaczono i przekrystali- es zowano z mieszaniny metanolu i octanu etylu.69 864 13 14 Otrzymano chlorowodorek 4-izopropylo-6-metylo- -2-(naftylo-l-oksymetylo)-morfoliny o temperatu¬ rze topnienia 199—205°C. 4-izopropylo - 6- metylo-2- (naftylo-1-oksymetylo)- -morfolinon-5 uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzy¬ mano w nastepujacy sposób. Roztwór 3,6 czesci chlorku 2-bromopropionylowego w 25 czesciach chlorku metylenowego i roztwór 2,15 czesci trój- etyloaminy w 25 czesciach chlorku metyle¬ nowego dodano oddzielnie i jednoczesnie w ciagu 30 minut, stale mieszajac, do roz¬ tworu 6 czesci l-izopropyloamino-3-(naftylo-l- -oksy)-2-propanolu w 150 czesciach chlorku mety¬ lenowego i mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 17 godzin, po czym przemyto kolejno 200 czesciami 10% kwasu solnego i 200 czesciami wo¬ dy, nastepnie wysuszono i odparowano do su¬ chosci. 8,05 czesci otrzymanego N-(2-hydroksy-3-nafty- lo-l'-oksypropylo) - N - izopropylo - 2-bromopropiona- midu rozpuszczono w 75 czesciach bezwodnego metanolu i otrzymany roztwór mieszajac dodano do roztworu 0,5 czesci sodu w 75 czesciach bez¬ wodnego metanolu, nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, stale mie¬ szajac i utrzymywano mieszanie w temperaturze otoczenia jeszcze w ciagu dalszych 11 godzin. Mie¬ szanine poreakcyjna odparowano do suchosci i po¬ zostalosc wyekstrahowano 200 czesciami 10% kwa¬ su solnego i 200 czesciami octanu etylu. Oddzie¬ lona warstwe organiczna przemyto woda, wysu¬ szono i odparowano do suchosci. Otrzyma¬ no 4-izopropylo-6-metylo-2-(naftylo-l-oksymetylo)- -morfolinon-5 w postaci oleistej.Przyklad XIII. Do roztworu 1 czesci 4-ben- zylo-2-(2-etoksyfenoksymetylo)-morfoliny w 20 czesciach benzenu dodano 0,33 czesci chloromrów- czanu etylu i ogrzewano w ciagu 17 godzin pod chlodnica zwrotna, nastepnie odparowano do su¬ chosci. Pozostalosc rozpuszczono w 10 czesciach metanolu i otrzymany roztwór dodano do roz¬ tworu 2 czesci wodorotlenku potasu w 30 czes¬ ciach metanolu, po czym ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, nastepnie odparowano do suchosci. Pozostalosc wyekstrahowano 100 czes¬ ciami 10% kwasu solnego i 100 czesciami eteru.Oddzielona warstwe wodna zalkalizowano 45% roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wy¬ ekstrahowano 100 czesciami eteru. Warstwe orga¬ niczna przemyto woda, wysuszono i odparowano do suchosci. Pozostalosc rozpuszczono w 10 czes¬ ciach eteru i otrzymany roztwór dodano do roz¬ tworu 0,3 czesci kwasu octowego w 100 czesciach eteru. Wytracony osad odsaczono i przekrystali- zowano z mieszaniny metanolu i eteru. Otrzymano octan 2-(2-etoksyfenoksymetylo)-morfoliny o tem¬ peraturze topnienia 111—114°C.Postepowano jak wyzej z ta róznica, ze zamiast 4-benzylo-2-(o-etoksyfenoksymetylo)-morfoliny uzy¬ to jako zwiazek wyjsciowy 4-benzylo-2-(o-chloro- fenoksymetylo)-morfoline i zamiast kwasu octowe¬ go uzyto kwas szczawiowy. Otrzymano wodóro- szczawian 2-(o-chlorofenoksymetylo)-morfoliny o temperaturze topnienia 144—147°C.Postepowano jak wyzej z ta róznica, ze zamiast 10 15 20 4-benzylo-2-(o-etoksyfenoksymetylo)-morfoliny uzy¬ to jako zwiazek wyjsciowy 4-benzylo-2-(o-metylo- tiofenoksymetylo)-morfoline otrzymana z o-metylo- tiofenolu w sposób jak opisano w przykladach V i VIII i stosujac zamiast kwasu octowego kwas szczawiowy. Otrzymano wodoroszczawian 2-(o-me- tylotiofenoksymetylo)-morfoliny.Postepowano jak wyzej z ta róznica, ze zamiast 4-benzylo-2-(o-etoksyfenoksymetylo)-morfoliny uzy¬ to 4-benzylo-2-(o-allilofenoksymetylo)-morfoline o- trzymana z o-allilofenolu w podobny sposób jak opisano w przykladach V i VIII i stosujac zamiast kwasu octowego kwas szczawiowy. Otrzymano wodoroszczawian 2-(o-allilofenoksymetylo)-morfoli- ne o temperaturze topnienia 87—94°C. PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 Sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy o nie wiecej niz 3 atomach wegla, 2. R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub 25 alkenylowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, lub rodnik cykloalkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, a X oznacza rodnik fenylowy lub naftyIowy, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlo- 30 rowca, rodnik alkilowy, alkoksylowy i alkilotiolo- wy, kazdy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, rodnik halogenoalkilowy o nie wiecej niz 5 ato¬ mach wegla, rodnik alkenylowy lub alkenyloksy- lowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, 35 rodnik wodorotlenowy lub metylenodwuoksylowy, lub symbol X oznacza rodnik indanylowy lub czterohydronaftylowy, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reduk- 40 cji kompleksowym wodorkiem metali, lub w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i X maja wyzej podane znacze¬ nie, a R8 oznacza atom wodoru, usuwa sie rodnik a-aryloalkilowy ze zwiazku o ogólnym wzorze 4, 45 w którym R1, R2 i X maja wyzej podane znacze¬ nie, a R4 oznacza rodnik a-aryloalkilowy, i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek w postaci wolnej za¬ sady poddaje sie reakcji z kwasem dla otrzymania addycyjnej soli wytworzonego zwiazku z kwasem. 50

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek metali stosuje sie glinowodorek litowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal- 55 nika lub rozcienczalnika, takiego jak eter, cztero- wodorofuran lub 1,2-dwumetoksyetan.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R1, R2 i X maja znaczenie jak w zastrz. 1, 60 a R4 oznacza rodnik benzylowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 4, znamienny tym, ze rodnik a-aryloalkilowy oznaczony symbolem R4 w zwiazku o ogólnym wzorze 4 usuwa sie w pro¬ cesie katalitycznej hydrogenolizy w srodowisku 65 rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.69 864 15

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad osadzony na weglu jako nosniku.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 4, znamienny tym, ze rodnik a-aryloalkilowy oznaczony symbolem R4 w zwiazku o ogólnym wzorze 4 usuwa sie przez poddanie reakcji tej pochodnej a-aryloalkilowej z chloromrówczanem alkilowym, a nastepnie hy- 16 drolize otrzymanej w wyniku reakcji pochodnej alkoksykarbonylowej.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako chloromrówczan alkilowy stosuje sie chloro- mrówczan metylowy lub etylowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 7 i 8, znamienny tym, ze hydrolize pochodnej alkoksykarbonylowej pro¬ wadzi sie za pomoca alkaliów w srodowisku wod¬ nym. X-0-CHz N_tf X-0-CHa R< 0 co N-R1 I Wzór 1 Wzór Z 'A , CHt CH'CHR*Z Wzór-3 Wzór A Wzór 5 Wzór 6 W.D.Kart. C/1249/73, 110 + 15, A4 Cena 10 zl. PL PL