CH511821A - Verfahren zur Herstellung von Dehydroepiandrosteronestern - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Dehydroepiandrosteronestern    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung neuer Carbonsäureester des     3ss-Hydroxy-          5-androsten-17-ons    (Dehydroepiandrosteron) mit 3-14  C-Atomen im Esterrest.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Ester, ins  besondere das Önanthat, eignen sich sehr gut zur Be  handlung von klimakterischen Beschwerden sowohl der  Postmenopause als auch der Prämenopause, wie  z. B. Hitzewallungen, Neigung zu Schweissausbrüchen,  Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Tachykardien, Kopf  schmerzen und depressive Verstimmungen. Darüber  hinaus sind sie geeignet zur Behandlung von z. B.     Osteo-          porose,    Altersschwerhörigkeit, Durchblutungsstörungen,  Herzerkrankungen und Depressionszuständen. In der  medizinischen Praxis werden sie vorzugsweise in Kom  bination mit Östrogenen angewandt.  



  Es ist bekannt, dass klimakterische Beschwerden,  bei denen eine hormonelle Behandlung erforderlich ist,  in sehr vielen Fällen mit einer     Östrogen-Androgen-          Kombination    behandelt werden. Nachteil dieser Be  handlungsmethode ist jedoch, dass wegen des     Androgen-          Anteils    dieser Arzneimittel bei den so behandelten Pa  tientinnen auch Virilisierungserscheinungen auftreten  können, die zum Abbruch der an sich notwendigen Hor  montherapie zwingen.  



  Es wurde nun gefunden, dass die neuen     Dehydro-          epiandrosteronester,    insbesondere das     Dehydroepian-          drosteronönanthat,    ebenfalls die Wirkung der Östrogene  auf die typischen klimakterischen Ausfallerscheinungen  unterstützen, aber dabei im angewandten Dosisbereich  frei von androgener Nebenwirkung und insbesondere  auch frei von Virilisierungserscheinungen sind. Darüber  hinaus zeigen die     erfindungsgemäss        erhältlichen    Ver  bindungen im angewandten Dosisbereich auch keine  gestagene, östrogene, antiöstrogene oder zentralhem  mende Nebenwirkung.  



  Wie bereits erwähnt, erfolgt die praktische Anwen  dung der neuen Ester vorzugsweise in Kombination mit  Östrogenen. Als Östrogene kommen beispielsweise in    Frage: Östradiol, Östriol, 1-Hydroxyöstradiol, Östron,  Stilböstrol und deren Derivate; bevorzugt werden diese  Verbindungen in Form ihrer Ester verwandt.  



  Die Herstellung der neuen     Dehydroepiandrosteron-          ester,    insbesondere des Önanthats, erfolgt in der Regel  nach an sich bekannten Verfahren. So kann man z. B.  Dehydroepiandrosteron mit Säureanhydriden oder  Säurehalogeniden in Gegenwart von Pyridin umsetzen.  Man kann auch das Dehydroepiandrosteron mit den  Säuren in Gegenwart von     Kondensationsmitteln,    wie  z. B. Carbodiimiden, umsetzen. In einzelnen Fällen ge  nügt auch das längere Erwärmen des Steroidalkoholes  mit der Säure. Die neuen Ester lassen sich auch durch  Umesterung von Verfahrensprodukten herstellen.

      <I>Beispiel 1</I>  5 g Dehydroepiandrosteron werden in 20 ml     Pyri-          din    gelöst und nach Zugabe von 10 ml     Capronsäure-          anhydrid    48 Stunden bei Raumtemperatur stehenge  lassen. Man rührt in Wasser ein, nimmt das ausge  schiedene Reaktionsprodukt in Äther auf und wäscht  nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser,  verdünnter Natriumcarbonatlösung und wieder mit  Wasser. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat ge  trocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Behan  deln mit Methanol kristallisiert der ölige Rückstand.  Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 84%  der Theorie Capronat vom Schmelzpunkt 84-86  C.  Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auch  analog Beispiel 2 erfolgen.

      <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch von 10 g Dehydroepiandrosteron,  40 ml     Pyridin    und 20 ml     Önanthsäureanhydrid    wird  2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Man gibt etwa  10 ml Wasser zu und erwärmt eine weitere halbe  Stunde. Das Reaktionsgemisch wird dann einer Wasser  dampfdestillation unterworfen. Man     äthert    aus und  wäscht nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Na-      triumcarbonatlösung und Wasser. Die über Natrium  sulfat getrocknete Lösung wird eingedampft. Man er  hält 13,6 g Rohönanthat vom Schmelzpunkt 67-71' C.  Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die reine  Substanz bei 70-72  C. Die gleiche Substanz erhält  man auch durch 48stündige Umsetzung bei Raum  temperatur.  



  <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch von 5 g Dehydroepiandrosteron und  10 ml Pyridin wird im Kältebad (-15 bis -5  C) mit  einer Lösung von 5 g Undecylensäurechlorid in 20 ml  Benzol versetzt und über Nacht gerührt. Man giesst in  Eiswasser, äthert aus und behandelt die ätherische Lö  sung wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält nach  Chromatographie an Silicagel 3,5 g Undecylat als Öl.    <I>Beispiel 4</I>  Ein Gemisch von 5 g Dehydroepiandrosteronacetat,  50 g Capronsäure und 0,5 g p-Toluolsulfosäure wird un  ter vermindertem Druck auf etwa 150  C erhitzt und  über 3-5 Stunden einer langsamen Destillation unter  worfen.

   Die überschüssige Capronsäure wird dann im  Vakuum entfernt und der Rückstand an A1203     chro-          matographiert.    Man erhält nach Umkristallisie  ren aus Methanol Dehydroepiandrosteroncapronat vom  Schmelzpunkt 84-86  C. Die Identität mit der nach  Beispiel 1 erhaltenen Substanz wird durch Misch  schmelzpunkt bestätigt.  



  <I>Beispiel 5</I>  Zu einer Lösung aus 300 ml Benzol, 120,5 ml  Önanthsäureanhydrid und 0,2 ml 70%ige Perchlor  säure werden unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rüh-    ren bei Raumtemperatur innerhalb 5 Minuten 100 g  3ss-Hydroxy-5-androsten-17-on zugegeben. Während  der Substanzzugabe steigt die Temperatur auf etwa  30  C, wobei sich die Substanz auflöst. 2 Stunden wird  bei 25  C gerührt. Nun werden 200 ml Wasser und  25 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird  zunächst etwa 16 Stunden so gerührt, dass eine gute  Durchmischung von Wasser/Benzol gegeben ist, und  anschliessend einer Wasserdampfdestillation unterwor  fen, wobei etwa 20 Liter Wasser kondensiert werden.  Danach wird auf 10  C abgekühlt, der entstandene  Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei  50  C im Vakuum getrocknet.

   Man erhält so 138 g  3ss-Heptanoyloxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt  67,5-69  C, das nach Umkristallisieren aus Methanol  bei 69-70  C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dehydroepiandro- steroncarbonsäureestern mit 3-14 C-Atomen im Ester rest, dadurch gekennzeichnet, dass man Dehydroepian- drosteron in 3-Stellung mit einem die entsprechende Acylgruppe abgebenden Mittel verestert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Dehydroepiandrosteron-3-önanthat herstellt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man den erhaltenen Carbonsäureester mit einem eine andere Acylgruppe mit 3-14 C-Atomen abgebenden Mittel umestert.