CH508656A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazin-1-oxyde - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazin-1-oxydeInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazin-isxyde Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Hersltellung neuer Pyridazin-1-oxyde der allgemeinen Formel EMI1.1 worin B' und B" entweder Wasserstoffatome oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten 1 ,3-Buta- dienylen-(1,4)-rest bedeuten, R' Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, R für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht, die Symbole Alk niedere Alkylenreste, die die Sauerstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, bedeuten und n für eine ganze Zahl von 2 bis 9, insbesondere 2 oder 3, steht. Ein niederer Alkylrest ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl- oder Pentylrest. Die niederen Alkylenreste Alk sind insbesondere gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, wie 1,2-Sithylen-, i,2-Propylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-Propylen-, 1,3-Butylen- oder 2,3-Butylenfeste. Als Substituenten des Phenylrestes kommen in erster Linie Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen, wie die oben genannten, Alkoxygruppen, besonders Niederalkoxygruppen, z. B. solche, die sich von den angegebenen Niederalkylgruppen ableiten, Halogenatome, wie Fluor-y Chlor- oder Bromatome, und die Trifluormethylgruppe in Betracht. Die Substitution kann ein-, zwei- oder mehrfach sein. Substituenten des 1 ,3-Butadienylen-(1,4)-restes sind beispielsweise die oben für den Phenylrest angegebenen Substituenten, oder Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppen. Diese Aminogruppen können noch weiter substituiert sein, z. B. durch Acylreste, wie Alkanoylre ste, vor allem niedere Alkanoylreste wie Acetylreste, oder Benzoylreste. Der i,3-Butadienylen-(l ,4)-rest kann ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antibakterielle und antiparasitäre Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wir- kung gegen Staphylokokken, z. B. Staph. aureus, Coli Bazillen wie E. coli, Salmonellen, z. B. Salmonella typhimurium und Pasteurella-Arten, wie sich im Tierversuch z. B. an der Maus bei subcutaner Anwendung in Dosen von 30-300 mg/kg und bei oraler Verabreichung in Dosen von 100-300 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen sind aber auch gegen Schistosomen wirksam, wie sich im Tierversuch z. B. an Mäusen bei täglichen Gaben von 300-1000 mg/kg p. o. an 7 aufeinander folgenden Tagen zeigt. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antibakterielle und antiparasitäre Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstel- lung anderer nützlicher Stoffe. Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel EMI1.2 worin Alk gegebenenfalls durch Methylgruppen substituierte Äthylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-reste bedeutet, R' für eine Methylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder vor allem Wasserstoff steht, R6 eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, ein Halogenatom oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, n für 2 oder 3 und R für eine Niederalkylgruppe steht. Speziell hervorzuheben sind die Verbindungen der eingangs gezeigten Formel, worin die Symbole Alk für Reste der Formel EMI2.1 stehen, worin Rt und R2 Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, sowie Verbindungen der eingangs gezeigten Formel, worin die Symbole Alk für die Reste der Formel EMI2.2 stehen, worin R3 bis R Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, und in denen B' und B" Wassersltoffatome und R' einen unsubstituierten Phenylrest, eine Methylgruppe oder vor allem Wasserstoff bedeutet. Besonders wirksam ist das 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-1 [2-(5-nitro 2-furyl)-vinyl]-phthalazin-2-oxyd, das 3-(3,6,9-Trioxaundecyloxy)-6- [2-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -pyridazin- 1-oxyd und vor allem das 3-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-6-[2-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -pyridazin-1 -oxyd der Formel EMI2.3 das z. B. an der Maus bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 30 mg/kg eine deutliche Wirkung gegen E. coli sowie bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 30 mg/kg an 3 aufeinanderfolgenden Tagen eine deutliche Wirkung gegen Salmonella typhimurtum zeigt. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridazine der Formel EMI2.4 worin B', B", R', R, Alk und n die oben angeführten Bedeutungen haben, N-oxydiert. Die Oxydation kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. mit N-Oxydationsmitteln, wie Was serstoffperoxyd, Ozon, anorganischen Persäuren, z. B. Perschwefelsäuren, wie Caro'sche Säure, oder insbesondere organischen Peroxydverbindungen, vor allem organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure, oder Phthalmonopersäure, die auch slubstituiert sein können, z. B. durch Halogenatome, wie Chloratome, beispielsweise Chiorphthalmo- nopersäure oder m-Chlorbenzoesäure, oder tertiären Hydroperoxydverbindungen, wie tert. Butyl- oder Cumolperoxyd gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, wie Vanadium-, Titan- oder Molybdänverbindungen. Die Oxydation kann in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder katalytischen Mitteln und erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet. Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Man kann die Ausgangsstoffe der Formel II z. B. erhalten, indem man Verbindungen der Formeln EMI3.1 miteinander umsetzt, wobei B', B", R, R',-Alk und n die oben angegebene Bedeutung haben. Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topislche Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Desinfektions- oder Konservierungsmittel, z. B. für die Desinfektion der Haut, von Instrumenten, Verbandstoffen, Wäsche oder dgl., sowie auch zur Desinfektion bzw. Konservierung von Nahrungs- oder Futtermitteln verwendet werden. In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Man löst 11,4 g 3-(3 ,6,9-Trioxadecyloxy)-6-[2 (5-nitro-2-furyl)-vinyl] -pyridazin in 200 ml Methylenchlorid, versetzt mit 7,3 g 850/oiger m-Chlorperbenzoesäure und rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt man mit Äther auf, nutscht den ungelösten Anteil ab und kristallisiert ihn aus Athanol um. Man erhält so das 3-(3,6,9-Trioxa-decyloxy)-6-[2-(5- nitro-2-furyl)-vinyl] -pyridazin-1-oxyd der Formel EMI3.2 vom F. 136-137 . Beispiel 2 Man löst 650 mg 4-(3 ,6,9-Trioxadecyloxy)-1- [2 (5-nitro-2-furyl)-vinyl] -phthalazin in 50 ml Methylenchlorid, gibt 520 mg m-Chlorperbenzoesäure zu und kocht während 6 Stunden am Rückfluss. Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt man mit Äther auf, nutscht den ungelösten Anteil ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Man erhält so das 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-1-[2-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -phthalazin-2-oxyd der Formel EMI3.3 vom F. 134-1360. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-1- [2-(5 nitro-2-furyl)-vinyl]-phthalazin kann wie folgt hergestellt werden: 36 g 1-Chlor-4-methyl-phthalazin werden mit einer Lösung von 4,6 g Natrium in 330 ml Methoxytriglykol während 10 Stunden im Bombenrohr auf 1350 erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt man mit Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der ölige Rückstand fraktioniert. Man erhält so das 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-1-methyl-phthalazin der Formel EMI4.1 vom Kp (0,05 mm) 1970. 15,3 g 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy1-methyl-phthalazin und 7,05 g Nitrofurfural werden in 50 ml Acetanhydrid während 3 Stunden auf 140-1500 erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eiswasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung. Dabei scheidet sich das 4-(3 ,6,9-Trioxa-decyloxy)-1-[2-(5- nitro2-furyl)-vinylJththalazin der Formel EMI4.2 vom F. 117-1200 aus, das nach Urnkristallisieren aus Methylenchlorid-Petroläther bei 120-21 schmilzt. Aus der wässrigen alkalischen Lösung kann durch Extrahieren mit Methylenchlorid, Einengen dieser Lösung unter Zusatz von Petroläther weiteres Material der obigen Formel gewonnen werden. In analoger Weise kann durch Oxydation von 3-(3,6,9,12,15,18,21,24,27- Nonaoxaoctacosylloxy)-6-[2-(5-nitro 2-furyl)-vinyl] -pyridazin das 3-(3,6,9,12,15,18,21,24,27- Nonaoxaoctacosyloxy)-6- [2-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -pyridazin-1-oxyd gewonnen werden. Beispiel 3 9 g 4-(3,6,9,12,15,18-Hexaoxanonadecyloxy)- 1-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl] -phthalazin werden in 100 ml Methylenchlorid mit 5,5 g m-Chlorperbenzoesäure während 6 Stunden am Rückfluss ge kocht. Man lässt bei Raumtemperatur 12 Stunden stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in wenig Methylenchlorid, filtriert von Ungelöstem ab und dampft erneut ein. Den so erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Man erhält S!O das 4-(3,6,9,12,15,18-Hexaoxanonadecylexy)-1-[2-(5- nitro-2-furyl)-vinyl] -pthalazin-2-oxyd der Formel EMI4.3 Das NMR-Spektrum in Deuterochloroform zeigt folgende charakteristische Banden: 8,75(d) 7,7(d) 7,52(d) 6,86(d) 3,4(s)ppm. Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(3,6,9, 12,15,18-Hexaoxanonadecyloxy)- 1-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl] -phthalazin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Mischung von 9,6 g einer 500/oigen Dispersion von Natriumhydrid in Öl und 200 ml absolutem Dioxan gibt man tropfenweise 59,2 g Hexa-äthy lenglykol-monomethyläther. Nachdem sich die berechnete Menge Wasserstoff entwickelt hat, gibt man die so bereitete Lösung zu einer Lösung von 35,7 g 1-Chlor 4-methyl-phthalazin und erhitzt während 10 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1400. Vom ausgeschiedenen Kochsalz wird abfiltriert und die Dioxanlösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chioroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand unterwirft man der fraktionierten Destillation. Man erhält so das 4-(3,6,9,12,15,18-Hexaoxanona decyloxy)- 1-methyl-phthalazin vom Kp. 185/0,018 mm. 14 g 4-(3,6,9,12,15,18-Hexaoxanona decyloxy)-l -methyl-phthalazin und 4,5 g 5-Nitrofurfural werden in 50 ml Acetanhydrid während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum zur Trockne ein, und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält das 4-(3,6,9,12,15,1 8-hexaoxanonadecyloxy)- 1-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-phthalazin der Formel EMI5.1 vom F. 85-870. Beispiel 4 Tabletten enthaltend 300 mg 3-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-6-[2-nitro- 2-furyl)-vinyl] -pyridazin-1-oxyd können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: proTablete 3-(3,6,9-Trioxa-decyloxy) 6-[2-(5-nitro-2-furyl)- vinyl]-pyridazin-loxyd 300,0 mg Weizenstärke 70,0 mg Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke 30,0 mg Magnesiumstearat 6,0 mg Talk 19,0 mg 425,0 mg Herstellung Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4fachen Menge Wasser verkleistert. Der Wirkstoff wird mit diesem Kleister geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke partionenweise eingearbeitet. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4-5 mm Maschenweite getrieben und bei 45" getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8-1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabeltten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 425 mg gepresst.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Pyridazin-1-oxyden der allgemeinen Formel EMI5.2 worin B' und B" entweder Wasserstoffatome oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten 1,3-Butadienylen-(1,4)-rest bedeuten, R' Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, R für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht, die Symbole Alk niedere Alkylenreste, die die Sauerstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, bedeuten und n für eine ganze Zahl von 2 bisl 9 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridazine der Formel EMI5.3 worin B', B", R', R, Alk und n die oben angeführten Bedeutungen haben, N-oxydiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation zum 1-Oxyd mit N-Oxydationsmitteln durchführt.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation zum 1-Oxyd mit organischen Persäuren durchführt.3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation zum 1-Oxyd mit m-Chlorbenzoesäure durchführt.4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1 herstellt, worin n für 2 oder 3 steht, R niedere Alkylreste, R' Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet und Alk für Reste der Formel EMI6.2 steht, worin R1 und R2 Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten.5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(3,6,9-Tlioxadecyloxy)-6- [2-(5-nitro 2-furyl)-vinyll-pyridazin-1-oxyd der Formel EMI6.3 herstellt.6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-1-[2-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -phthalazin-2-oxyd herstellt.
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|---|---|
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