Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Hydxoxylaminen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Hydroxylamine.
Verbindungen der Formel I (Numerierung nach Chemical Abstracts),
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in welcher X die Äthylengruppe -CH2-CH2- oder die Vinylen- gruppe -CH=CH-, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkanyl-yliden- rest mit 2-5 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder einen niedren Alkylenrest oder =AN(OH)R einen N-Hydroxy-C-pyrrolidinylalkyliden-, N-Hydroxypiperidylalkyliden- oder einen N-Hy- droxy-C-hexahydroazepinalkyliden-rest mit insge samt höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren sind bi's'her nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen und, ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wert volle, insbesondere zentrale sowie auch periphere phar makologische Eigenschaften; sie antagonisieren die Wir kung von Reserpin und Tetrabenazin und potenzieren diejenige von Noradrenalin.
Die neuen Verbindungen .der Formel.' I und ihre pharmazeutisch annehmbaren, verträglichen Salze kön nen beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrank heiten, insbesondere von Depressionen, oral und rektal angewendet werden; die wässrigen Lösungen dieser Salze können auch, parenteral verabreicht werden. In den Verbindungen der Formel I kann A z. B. den 1 -Äthylanyl- 2-yliden- (=CH-CH2-), 1-Propanyl-3- yliden- (=CH-CH2-CH2-), 2-Methyl-l-propanyl-3-yli- den -oder den 1-Methyl-1-propanyl-3-yliden-rest bedeu ten.
R kann als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder die sek. Butyl- gruppe sein. Bedeutet =AN(OH)R einen N-Hydroxy C- pyrrolildinyladkyliden-, N - Hydroxy - piperidylalkyliden- oder den N-Hydroxy-C-hexahydroazepinylalkyliden-rest, so handelt es sich z.
B. um den N-Hydroxy-2-(2'-pyrrolidinyl)-äthyliden-, N-Hydroxy-2-(2'-piperidyl)-äthyliden-, N Hydroxy- 2-(2'-hexahydroazepinyl)-äthyliden-, N -Hydroxy-3-(2'-pyrrolidinyl)-methylidin-, N-Hydroxy-3-(2'-piperidyl)-methylidin- .oder den N-Hydroxy-3-(2'-hexahydroazepinyl)- methylidin-rest.
Die neuen Verb'ind'ungen der Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man ein primäres oder sekundäres Amin der Formel II,
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in welcher X die unter Formel I artgegebene Bedeutung hat, A' sowie R' diejenige von A und R haben, oder =A'N(H)R' einen C-Pyrrolidinylalkylen-, Piperidylalky- liden- oder einen C-Hexahydroazepinylalkylidenrest mit insgesamt höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Acylperoxyd zu einer N-Acyloxyver'bnndung -der Formel IH,
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in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, A" sowie R" diejenige von A und R haben, oder =A"N(OAc)R" einen N-Acyloxy-C-pyrrolidinylalkyli- den-, N-Acyloxy piperidylalkyliden- oder einen N-Acyl- oxy-C-hexahydroazepinylalkyliden-rest mit insgesamt höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt,
die erhaltene N -Acyloxyverbindung solvolysiert und aus den erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren herstellt.
Die Amme der Formel II werden in Verbindungen der Formel IH übergeführt, indem man eine Lösung eines Acylperoxyds, insbesondere diejenige dies Acetyl- peroxyds, Benzoylperoxyds oder Acetyl-benzoyl-per- oxyds, zu einer solchen eines Amins der Formel;
II fügt - oder umgekehrt, indem man die Lösung eines Acyl- peroxyds vorlegt und diejenige eines Amins zugibt - und eine Reaktionstemperatur von etwa - 50 bis -i- 80 , vorzugsweise eine solche von 0 bis 20 , einhält. Als Lösungsmittel für die Amine und Asylperoxyde eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloro form oder Tetrachlorkohlenstoff, ätherartige Stoffe, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasser stoffe, wie z. B. Benzol oder Toluol, ferner Dimethyl- formamid.
Die erhaltenen Zwischenprodukte, das heisst die N-Acyloxyverbindungen der Formel III, lassen sich z. B. mit einem Alkalihydroxyd, insbesondere mit Kalium hydroxyd, in. einem wässrigen, niederen Alkamol, wie z. B. Methanols oder Äthanol:, zu den Verbindungen der Formel I solvolysieren. Anstelle von wässrig-alkoholi scher Alkalihydroxydlösung kann man zur Solvolyse auch ein Alkalialkoholat, wie z. B. Natriummethylat, in einem niederen Alkanol, wie z. B. Methylalkohol, ver wenden.
Einige Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt. Genannt seien die 5-(2'-Methylamino-äthyliden)-, 5-(2'-Methylamino-propyliden)-, 5-(3'-Methylamino-propyliden)-, 5-(3'-Methylamino-2'- methyl-propyliden)-, 5-[2'-(2"-Pyrrolidinyl)-äthyliden]-, 5-[2'-(2"-Piperidyl)-äthyliden]- und 5-[2'-(2"-Hexahydroazepinyl)-äthyliden]-derivate von 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten und 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten sowie die den genannten Methylaminoverbindungen ent sprechenden Amino-, Äthylamino-, Isopropylamino- und sek. Butylaminoverbindungen.
Die Zwischenprodukte <I>der</I> Formel IH sind neu.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorn er wähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxi schen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 300 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Dosenein heitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfin dungsgemässen Wirkstoffes oder eines nichttoxischen Salzes desselben.
Unter nichttoxischen Sahen der erfindungsgemäss verwendbaren Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch. annehmbar sind, das heisst keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn,die zu verwendenden Salze gut kri stallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Als nichttoxische Salze der Wirkstoffe kommen z. B. die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon- säure, Äthandisulfonsäure und ss-Hydroxyäthansulfon- säure in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthaften als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 90 % einer Verbindung .der Formel I oder eines nicht toxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man: .den Wirkstoff z.
B. mit festen, pulver förmigen, Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sor bit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citrus- pulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebe- nenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbo- waxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Drag@e-Kernen.
Letztere überzieht man: bei spielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titan dioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüch tigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittel gemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welsche aus einer Kom bination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes, desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intra muskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzen tration von vorzugsweise <B>0,5-5%,</B> gegebenenfalls zu sammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puf fersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250g N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5'-yliden)-propyl]-N-methyl- hydroxylamin-hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70g Kartoffel stärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäüre befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man:
160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 250 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu<B>10000</B> - Tabletten vom je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt (Hydrochlorid), die ge- wünschtenfalls mit Teilkerben zurr feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250g N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5'-yliden)-propyl]-N-methyl- hydroxylamin-hydrochlorid, 175,90g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Silicium dioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Drag@e-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einarm konzen- trierten Sirup aus 502,28g krist.
Saccharose, 6 g Schel lack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen unkt getrocknet. Die er haltenen Dragées wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel lung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsfor- men derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) 13,2 g 5-(3'-Methylamino-propyliden)-10,11-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in, 300 ml trockenem Diäthyläther gelöst und auf 5 gekühlt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 45 Minuten un ter Rühren eine solche von 6,65 g 97%igem Benzoyl- peroxyd in 30 m1' Chloroform und 90 ml trockenem Di- äthyläther. Anschliessend rührt man noch 3 Stunden bei 0 bis 5 . Dann saugt man den entstandenen Nieder schlag, das benzoesaure Salz von 5-(3'-Methylamino-propyliden)-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, ab und wäscht ihn mit Diäthyläther nach.
Dass klare Filtrat wird mit 2n Natriumcarbonatlösung, 2n Salz säure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat :ge trocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 8,4 g N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5'-yliden)-propyl]-N-methyl-O- benzoyl-hydroxylamin; dieses kristallisiert aus Methanol, Smp. 90-100 , nach Umkristallisieren aus Diäthyläther-Pentan Smp. 108 bis 110 .
b) 6,3 g des nach a hergestellten Hydroxylamins werden in. 150 ml siedendem Äthanol gelöst und kurz nacheinander mit 10 ml Wasser und' 10 ml 2n Kali lauge versetzt. Man kühlt,die Lösung anschliessend auf 20 ab, lässt sie 15 Minuten bei 20 stehen und dampft das Äthanol im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser verdünnt und erschöpfend mit Diäthyl- äther extrahiert.
Man trocknet den ätherischen Ex'trak't über Natriumsulfat und .dampft ihm: in Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert aus Diäthyläther-Pentan. Man erhält 4,0 g N-[3-(10', I 1'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5'-yliden)-propyl]-N-methyl- hydroxylamin, Smp.93-94 .
Aus der freien Base, gelöst in Chloro form, wird mit ä'the'rischer Salzsäure das Hydrochlorid bereitet, Smp. 142-143 .
<I>Beispiel 2</I> a) Analog Beispiel 1 a wird mit Benzoylperoxyd er- halten: a1) aus dem 5-(3'-Amino-propyliden)-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten das N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5'-yliden)-propyl]-O-benzoyl- hydroxylamin, a2) aus dem 5-(3'-Methylamino-2'-methyl propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten das N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5'-yliden)-2-methyl-propyl]- N-methyl-O-benzoyl-hydroxylamin, a3) aus dem 3-(10',
11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5'-ylidenmethyl)-pyrrolidin das 3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5'-ylidenmethyl)-1-benzoyloxy- pyrrolidin, a4) aus dem 3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5'-ylidenmethyl)-piperidin das 3-(10',11'-Dihydro-5'-H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5'-ylidenmethyl)-1-benzoyloxy- piperidin, a5) aus dem 2-[2'-(10",11"-Dihydro-5"H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5 "-yliden)-äthyl]-piperidin das 2-[2'-(10",11"-Dihydro-5"H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5"-ylidien)
-äthyl]-1-benzoyl- oxy-piperidin und a5) aus dem 5-(3'-Methylamino-propyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten das N-[3-(5'H-Dibenzo[a,d]cyclohepten- 5'-yliden)-propyl]-N-methyl-O benzoyl- hydroxylamin.
b) Analog Beispiel 1 b wird mit Kalilauge erhalten: bi) aus dem N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5'-yliden)-propyl]-O-benzoyl- hydroxylamin das N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d]- cyclohepten 5'-yliden)-propyl]-hydroxylamin, b2) aus dem N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H- dibenzo [a,d]cyclohepten-5'-yliden)-2-methylpropyl]- N-methyl-O-benzoyl-hydroxylamin dass N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5'-yliden)
-2-methyl-propyl]-N- methylhydroxylamin, b3) aus dem 3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5'-ylidenmethyl)-1- benzoyl- oxy-pyrrolidin das 3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5'-ylidenmethyl)-1-hydroxy- pyrrolidin, b4) aus ,dem 3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5'-ylidenmethyl)-1-benzoyl- oxy-piperidin das 3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5'-ylidenmethyl)
-1 hydroxy- piperidin, b5) aus dem 2-[2'-(10",11"-Dihydro-5"H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5"-yliden)-äthyl]-1-benzoyl- oxy-piperidin das 2-[2'-(10",11"-Dihydro-5"H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5"-yliden)-äthyl]-1-hydroxy- piperidin und b5) aus dem N-[3-(5'H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-- 5' -yliden)-propyl]-N-methyl-O-benzoyl hydroxylamin das N-[3-(5'H-Dibenzo[a,d]cyclohepten 5'-yliden)-propyll-N-m6thyl-hydroxylamib-