CH439320A

CH439320A - Verfahren zur Herstellung von N,N-aliphatisch disubstituierten 5-Dialkylsulfamyl-anthranilsäureamiden

Info

Publication number: CH439320A
Application number: CH1240666A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Arnoldo Dr Rossi Albert Pietro; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-06-05
Filing date: 1963-06-05
Publication date: 1967-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von N, N-aliphatisch disubstituierten
5-Dialkylsulfamyl-anthranilsÏureamiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N, N-aliphatisch disubsti- tuierten 5-Diialkylsulfamyl-anthranilsäureamiden mit unsubstituierter oder acylierter 2-Aminogruppe und gege- benenfalls weiteren Substituenten am aromatischen Ring und gegebenenfalls ihrer Salze.

Substituenten der Carbamylgruppe sind insbesondere ein-oder zweiwertige niedere aliphatische Kohlenwasser- stoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-oder Amino- gruppen, substituiert sein können. Als einwertige Koh- lenwasserstoffreste dieser Art seien beispielsweise genannt : niederes Alkyl, wie Mathyl, ¯thyl, n-Propyl, Isopropyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung Gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niederes Alkenyl, wie Allyl oder Methallyl. Entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste sind z.

B. : niederes Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wie 2-Methoxy Ïthyl, 2-¯thoxy-Ïthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methyl- mercaptoÏthyl, oder Dimethyl-, Methyl-Ïthyl- oder Di äthylamino-äthyl oder-propyl ; durch funktionelle Gruppen substituierte Reste sind z. B. niederes Hydroxy- oder Aminoalkyl, wie 2-Hydroxy-oder-Aminoathyl oder-propyl.

Für zweiwertige aliphatische Reste der genannten Art stehen beispielsweise : niederes Alkylen, wie Butylen-(l, 4), Pentylen- (1, 5), Hexylbn- (l, 5), Hexylen-(l, 6) oder Heptylen-(2, 6), oder niederes Oxa-, Azaoder Thiaalkylen, wie 3-Oxa-, 3-Aza-oder 3-Thia pentylen- (1, 5) oder-hexylen- (1, 6), 3-Methyl-, 3-Athyloder 3-Propyl-3-aza-pentylen- (1, 5) oder-hexylen- (l, 6), oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2, 6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3- (-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen- (l, 5).

Die in 5-Stellung der neuen Verbindungen befind- liche Dialkylsulfamylgruppe enthält z. B. die oben genannten niederen Alkylgruppen. Die in 2-Stellung vorhandene Aminogruppe kann auch durch einen Acylrest substituiert sein. Als Acylreste seien insbesondere Reste aliphatischer, araliphatischer, aromatischer Carbonsäuren genannt, z. B. Carbalkoxyreste, wie Methoxy-oder Athoxycarbonyl oder Fettsäurereste, wie Niederalkanoylreste, z. B.

Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivalyl, Valeroyl, Caproyl, Oenanthoyl, Lauroyl oder Phenylniederalka- noylreste, wie Phenylacetyl oder Benzol. In den ange- führten Acylresten können Ringe aromatischen Charakters noch z. B. durch Niederalkyl oder-alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein.

Die neuen Verbindungen können wie gesagt am aromatischen Ring, d. h. in 3-, 4-und/oder 6-Stellung substituiert sein. Als Substituenten filr diese Stellungen kommen insbesondere Halogen-, wie Fluor-oder Chloratome, Trifluormethyl-oder Niederalkylgruppen, z. B. die genannten, oder Niederalkoxygruppen, wie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-oder Butoxygruppen, in Frage.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische, insbesondere antiinflammatorische und anti- allergische Eigenschaften. So unterdrücken sie z. B. an Ratte, Meerschweinchen und Kaninchen entzündliche Prozesse und allergische Reaktionen. Sie können dementsprechend als Antiphlogistika und Antiallergika verwendet werden. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch an der Ratte, eine blutdrucksenkende Wirkung und k¯nnen als Hypotensiva verwendet werden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch anwendbarer Stoffe.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Ri und R2 für Niederalkyl, R3 insbesondere fUr Wasserstoff, aber auch für Niederalkyl, Chlor oder Trifluormethyl, R4 und R5 für Niederalkyl oder zusammen auch für N, iederalkylen, Monooxa-,-aza-oder -thia-niederalkylen und R6 für Wasserstoff oder einen Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aroma- tischen Carbonsäure mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen steht.

Speziell erwähnt seien Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin Ri und R2 niedere Alkylreste, R3 einen niederen Alkylrest, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest bedeutet, und ganz besonders das 5- (Dimethylsulfamyl)-anthranilsäure- (N'-methyl- piperazid) und das 5- (Dimethylsulfamyl)-ahthranilsäure- [N'(¯ -hydroxyÏthyl)-piperazid].

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden N, N-aliphatisch di substituierten 2-X-5-Dialkylsulfamylbenzoesäureamid, worin X einen durch Austausch in eine unsubstituierte oder acylierte Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen gegen die genannte Aminogruppe austauscht und, wenn erwünscht, erhaltene 2-Aminover- bindungen acyliert oder erhaltene 2-Acylaminoverbin- dungen hydrolysiert.

Ein gegen eine Amino-bzw. Acylaminogruppe austauschbarer Rest X ist beispielsweise ein Halogen-, wie Chlor-, Brom-oder Jodatom. Der Austausch gegen die 2-Aminogruppe bzw. die 2-Acylaminogruppe aus solchen Resten erfolgt in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak bzw. einem Acylamid.

Die verfahrensgemässen Umsetzungen kann man in Anwesenheit eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels, in An-oder Abwesenheit von Reaktionsbeschleunigern, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur,fallserforderlich, in geschlossenem Gefäss unter Druck und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchf hren.

In den erhaltenen Verbindungen können nach bekannten Methoden weitero Substituenten eingeführt oder vorhandene abgewandelt oder abgespalten werden. So k¯nneii erhaltene 2-Aminoverbindungen z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Carbonsäuren, wie Anhydriden oder Halogeniden, acyliert oder erhaltene 2-Acylaminoverbindungen, insbesondere durch Umsetzung mit alkalischen Mitteln, hydrolysiert werden.

Die genannten Reaktionen kann man in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Lösungs-o, der Verdünnungsmitteln, sauren oder basischen Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenen- falls im geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchführen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs- stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salé. So können beispielsweise basische, neurale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaus- tauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit orga- nischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt :
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,
Phosphorsäuren, SalpetersÏure, PerchlorsÏure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyc- lische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino- benzoe-, Anthranils p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p Aminosalicyl-oder Embonsäure, Methansulfon-, Athan sulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure ;

Ha logenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulifanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pirate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, falls sie neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Me thoden herstellen. Beispiellsweise kann man sie zum Teil nach den oben beschriebenen Verfahren unter sinngemÏ¯er Abänderung der Arbeitsweise oder der Wahl der Ausgangsstoffe gewinnen.

Die neuen Verbindungenkönnen als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Die neuen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
38 g 5-Dimethylsulfamyl-2-chlorbenzoesäune-N'-me- thyl-piperazidwhydrochlorid werden mit 2 g Kupferpulver und 400 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem Athanol in einem Druckgefäss 16 Stunden auf 150 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gefäss geöffnet, der Inhalt abfiltriert und die Hauptmenge Ammoniak und Athanol im Vakuum abdestilliert.

Man nimmt den Rückstand in 2n Salzsäure auf, behandelt mit Tierkohle, filtriert ab und stellt mit Soda alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid und kristallisiert den Rückstand : mehrmals aus Äthanol Petroläther, wobei man das 5-Dimethylsulfamyl-anthra nilsäure-N'-methyl-piperazid der Formel
EMI3.1
in Form wei¯er Kristalle vom F. 151-152 erhält. Durch Umsetzen desselben mit alkoholischer Salzsäure erhalt man das Monohydrochlorid vom F. 280-282 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
30 g 5-Dimethylsulfamyl-2-chlor-benzoesäure wer- den mit 150 ml Thionylchlorid 3 Stunden unter R ckfluss gekocht. Man dampft im Vakuum dm, versetzt zweimal mit 100 ml Toluol und dampft jedes Mal im Vakuum ein. Der R ckstand wird in 100 ml Toluol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise in eine auf 10¯ abgek hlte L¯sung von 23 g N-Mothyltpiperazin in 100 ml Toluol eingetragen. Man r hrt noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, extrahiert dann mit In Salzsäure, stellt die salzsaure Schicht mit 2n Natron Lauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.

Der R ckstand wird in ¯thanol gel¯st und mit Ïthanolischer SalzsÏure versetzt, wobei sich das 5-Dimethylsulfamyl2-chlor-benzoesÏure-N'methylpiperazid-hydrochlorid vom F. 224-226 bildet.

Auf analoge Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen : a) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsäure-[N'- (¯-hydroxyÏthyl)-piperazid] (F. 98-100 , aus Athanol-Potroläther umkristalli- siert ; F. des Hydrochlorids 245-247 ), b) 5-(Diäthylsulfamyl)-anthrandlsäure-(N'- methylpiporazid) (F. 144-145 , aus ¯thanol-PetrolÏther ;

F. des Hydrochlorids 265 ), c) 5-(DiimethylsulfamyI)-anthranilsÏure-(N' äthyl-piperazid) (F. 150-151 , aus ¯thanol-PetrolÏther,
F. des Hydrochlorids 266-267 ), d) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsäuremorpholid (F. 163-165 , aus ¯thanol-PetrolÏther), e) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsäure-piperidid (F. 153-154 , aus Athanol-Petroläther), f) 5-(Dimethylsulfamyl3-anthrani1säurediäthylamid (F. 125-127 , aus Athanol-Petroläther), g) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsäure- > -äthyl-
N-(¯-dimethylamino)-Ïthylamid] (F.

137-138 , aus ¯thanol-PetrolÏther), h) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsÏure-[di-(¯ hydroxyäthyl)-amid] (F. 126-127 , aus ¯thanol-PetrolÏther).

Beispiel 2
Eins Lösung von 10 g 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsÏure-(N'-methyl-piperazid) und 3 rnl absolutem Pyridin in 100 ml absolutem Dioxan wird auf 15 abge- kühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2, 65 g Acetylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan versetzt.

Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50 . Man dampft dann die Reaktionssuspension im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformrückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Athanol-Petroläther das
5- (Dimethylsulfamyl)-2-acetylamino-benzoesÏure (N'-methyl-piperazid) der Formel
EMI3.2
als weisse Kristalle vom F. 191-193 .

Beispiel 3
Eine Lösung von 10 g 5-(Dimethylsulfamyl)-anthra- nilsÏure-(N'-methyl-piperazin) und 3 ml absolutem Pyridin in 100 ml absolutem Dioxan wird auf 15¯ abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 6 g p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50 . Nach dom Abkühlen filtriert man ab, extrahiert die feste Substanz mit Chloroform in Gegenwart von 2n Natronlauge. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung über Magnesiumsulfat und Abdamp fen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Athanol- Methylenchlorid umkristallisiert.

Man erhält so das 5- (Dimethylsulfamyl)-2-(p-chlor-benzoylaniino) benzoesÏure-(N'-methyl-piperazid) der Formel
EMI3.3
als wei¯e Kristalle vom F. 235-237¯.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N, N-aliphatisch disubstituierten 5-DialkylsulfamylanthranilsÏureamiden mit freier oder acylierter 2-Aminogruppe und gegebenenfalls weiteren Substituenten im aromatischen Ring, dadurch gekennzeichnet, da¯ man in einem entsprechenden N,N-aliphatisch disubstituierten 2-X-5-DialkylsulfamylbenzoesÏureamid, worin X einen durch Austausch in eine misubstituierte oder acylierte Aminogruppe über- führbaren Rest bedeutet, diesen gegen die genannte Aminogruppe austauscht.

UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet,, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, worin X ein Halogenatom bedeutet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, worin X ein Chloratom bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man X durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem Acylamid in die freie oder acylierte Aminogruppe iiberfiihrt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dal3 man von Verbindungen der Formel EMI4.1 ausgeht, worin R1 und R2 für Niederalkyl, R3 für Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Trifluormethyl, R4 und R5 für Niederalkyl oder zusammen auch für Nieder- alkylen, Monoaxa-,-aza-oder-thianiederalkylen, R6 f r Wasserstoff oder einen Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen steht und X die angegebenen Bedeutungen hat.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI4.2 ausgeht, worin R1 und Rs Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, das Chloratom oder die Trifluormethylgruppe, R7 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest bedeutet und X die angegebenen Bedeutungen zukommen.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteranspr che 1-3, dadurch gekennzeichnet, da¯ man von einer Verbindung der Formel EMI4.3 und Ammoniak ausgeht.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel EMI4.4 und Ammoniak ausgeht.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen die freie 2-Aminogruppe acyliert.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine acylierte 2-Aminogruppe hydrolysiert.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dal3 man erhaltene Verbindungen, die eine freie 2-Aminogruppe enthalten, in die entsprechenden Salze überführt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.