Verfahren zur Herstellung von N, N-aliphatisch disubstituierten
5-Dialkylsulfamyl-anthranilsÏureamiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N, N-aliphatisch disubsti- tuierten 5-Diialkylsulfamyl-anthranilsäureamiden mit unsubstituierter oder acylierter 2-Aminogruppe und gege- benenfalls weiteren Substituenten am aromatischen Ring und gegebenenfalls ihrer Salze.
Substituenten der Carbamylgruppe sind insbesondere ein-oder zweiwertige niedere aliphatische Kohlenwasser- stoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-oder Amino- gruppen, substituiert sein können. Als einwertige Koh- lenwasserstoffreste dieser Art seien beispielsweise genannt : niederes Alkyl, wie Mathyl, ¯thyl, n-Propyl, Isopropyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung Gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niederes Alkenyl, wie Allyl oder Methallyl. Entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste sind z.
B. : niederes Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wie 2-Methoxy Ïthyl, 2-¯thoxy-Ïthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methyl- mercaptoÏthyl, oder Dimethyl-, Methyl-Ïthyl- oder Di äthylamino-äthyl oder-propyl ; durch funktionelle Gruppen substituierte Reste sind z. B. niederes Hydroxy- oder Aminoalkyl, wie 2-Hydroxy-oder-Aminoathyl oder-propyl.
Für zweiwertige aliphatische Reste der genannten Art stehen beispielsweise : niederes Alkylen, wie Butylen-(l, 4), Pentylen- (1, 5), Hexylbn- (l, 5), Hexylen-(l, 6) oder Heptylen-(2, 6), oder niederes Oxa-, Azaoder Thiaalkylen, wie 3-Oxa-, 3-Aza-oder 3-Thia pentylen- (1, 5) oder-hexylen- (1, 6), 3-Methyl-, 3-Athyloder 3-Propyl-3-aza-pentylen- (1, 5) oder-hexylen- (l, 6), oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2, 6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3- (-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen- (l, 5).
Die in 5-Stellung der neuen Verbindungen befind- liche Dialkylsulfamylgruppe enthält z. B. die oben genannten niederen Alkylgruppen. Die in 2-Stellung vorhandene Aminogruppe kann auch durch einen Acylrest substituiert sein. Als Acylreste seien insbesondere Reste aliphatischer, araliphatischer, aromatischer Carbonsäuren genannt, z. B. Carbalkoxyreste, wie Methoxy-oder Athoxycarbonyl oder Fettsäurereste, wie Niederalkanoylreste, z. B.
Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivalyl, Valeroyl, Caproyl, Oenanthoyl, Lauroyl oder Phenylniederalka- noylreste, wie Phenylacetyl oder Benzol. In den ange- führten Acylresten können Ringe aromatischen Charakters noch z. B. durch Niederalkyl oder-alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein.
Die neuen Verbindungen können wie gesagt am aromatischen Ring, d. h. in 3-, 4-und/oder 6-Stellung substituiert sein. Als Substituenten filr diese Stellungen kommen insbesondere Halogen-, wie Fluor-oder Chloratome, Trifluormethyl-oder Niederalkylgruppen, z. B. die genannten, oder Niederalkoxygruppen, wie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-oder Butoxygruppen, in Frage.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische, insbesondere antiinflammatorische und anti- allergische Eigenschaften. So unterdrücken sie z. B. an Ratte, Meerschweinchen und Kaninchen entzündliche Prozesse und allergische Reaktionen. Sie können dementsprechend als Antiphlogistika und Antiallergika verwendet werden. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch an der Ratte, eine blutdrucksenkende Wirkung und k¯nnen als Hypotensiva verwendet werden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch anwendbarer Stoffe.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Ri und R2 für Niederalkyl, R3 insbesondere fUr Wasserstoff, aber auch für Niederalkyl, Chlor oder Trifluormethyl, R4 und R5 für Niederalkyl oder zusammen auch für N, iederalkylen, Monooxa-,-aza-oder -thia-niederalkylen und R6 für Wasserstoff oder einen Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aroma- tischen Carbonsäure mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen steht.
Speziell erwähnt seien Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin Ri und R2 niedere Alkylreste, R3 einen niederen Alkylrest, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest bedeutet, und ganz besonders das 5- (Dimethylsulfamyl)-anthranilsäure- (N'-methyl- piperazid) und das 5- (Dimethylsulfamyl)-ahthranilsäure- [N'(¯ -hydroxyÏthyl)-piperazid].
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden N, N-aliphatisch di substituierten 2-X-5-Dialkylsulfamylbenzoesäureamid, worin X einen durch Austausch in eine unsubstituierte oder acylierte Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen gegen die genannte Aminogruppe austauscht und, wenn erwünscht, erhaltene 2-Aminover- bindungen acyliert oder erhaltene 2-Acylaminoverbin- dungen hydrolysiert.
Ein gegen eine Amino-bzw. Acylaminogruppe austauschbarer Rest X ist beispielsweise ein Halogen-, wie Chlor-, Brom-oder Jodatom. Der Austausch gegen die 2-Aminogruppe bzw. die 2-Acylaminogruppe aus solchen Resten erfolgt in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak bzw. einem Acylamid.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen kann man in Anwesenheit eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels, in An-oder Abwesenheit von Reaktionsbeschleunigern, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur,fallserforderlich, in geschlossenem Gefäss unter Druck und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchf hren.
In den erhaltenen Verbindungen können nach bekannten Methoden weitero Substituenten eingeführt oder vorhandene abgewandelt oder abgespalten werden. So k¯nneii erhaltene 2-Aminoverbindungen z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Carbonsäuren, wie Anhydriden oder Halogeniden, acyliert oder erhaltene 2-Acylaminoverbindungen, insbesondere durch Umsetzung mit alkalischen Mitteln, hydrolysiert werden.
Die genannten Reaktionen kann man in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Lösungs-o, der Verdünnungsmitteln, sauren oder basischen Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenen- falls im geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchführen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs- stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salé. So können beispielsweise basische, neurale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaus- tauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit orga- nischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt :
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,
Phosphorsäuren, SalpetersÏure, PerchlorsÏure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyc- lische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino- benzoe-, Anthranils p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p Aminosalicyl-oder Embonsäure, Methansulfon-, Athan sulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure ;
Ha logenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulifanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pirate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, falls sie neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Me thoden herstellen. Beispiellsweise kann man sie zum Teil nach den oben beschriebenen Verfahren unter sinngemϯer Abänderung der Arbeitsweise oder der Wahl der Ausgangsstoffe gewinnen.
Die neuen Verbindungenkönnen als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Die neuen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
38 g 5-Dimethylsulfamyl-2-chlorbenzoesäune-N'-me- thyl-piperazidwhydrochlorid werden mit 2 g Kupferpulver und 400 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem Athanol in einem Druckgefäss 16 Stunden auf 150 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gefäss geöffnet, der Inhalt abfiltriert und die Hauptmenge Ammoniak und Athanol im Vakuum abdestilliert.
Man nimmt den Rückstand in 2n Salzsäure auf, behandelt mit Tierkohle, filtriert ab und stellt mit Soda alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid und kristallisiert den Rückstand : mehrmals aus Äthanol Petroläther, wobei man das 5-Dimethylsulfamyl-anthra nilsäure-N'-methyl-piperazid der Formel
EMI3.1
in Form wei¯er Kristalle vom F. 151-152 erhält. Durch Umsetzen desselben mit alkoholischer Salzsäure erhalt man das Monohydrochlorid vom F. 280-282 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
30 g 5-Dimethylsulfamyl-2-chlor-benzoesäure wer- den mit 150 ml Thionylchlorid 3 Stunden unter R ckfluss gekocht. Man dampft im Vakuum dm, versetzt zweimal mit 100 ml Toluol und dampft jedes Mal im Vakuum ein. Der R ckstand wird in 100 ml Toluol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise in eine auf 10¯ abgek hlte L¯sung von 23 g N-Mothyltpiperazin in 100 ml Toluol eingetragen. Man r hrt noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, extrahiert dann mit In Salzsäure, stellt die salzsaure Schicht mit 2n Natron Lauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.
Der R ckstand wird in ¯thanol gel¯st und mit Ïthanolischer SalzsÏure versetzt, wobei sich das 5-Dimethylsulfamyl2-chlor-benzoesÏure-N'methylpiperazid-hydrochlorid vom F. 224-226 bildet.
Auf analoge Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen : a) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsäure-[N'- (¯-hydroxyÏthyl)-piperazid] (F. 98-100 , aus Athanol-Potroläther umkristalli- siert ; F. des Hydrochlorids 245-247 ), b) 5-(Diäthylsulfamyl)-anthrandlsäure-(N'- methylpiporazid) (F. 144-145 , aus ¯thanol-PetrolÏther ;
F. des Hydrochlorids 265 ), c) 5-(DiimethylsulfamyI)-anthranilsÏure-(N' äthyl-piperazid) (F. 150-151 , aus ¯thanol-PetrolÏther,
F. des Hydrochlorids 266-267 ), d) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsäuremorpholid (F. 163-165 , aus ¯thanol-PetrolÏther), e) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsäure-piperidid (F. 153-154 , aus Athanol-Petroläther), f) 5-(Dimethylsulfamyl3-anthrani1säurediäthylamid (F. 125-127 , aus Athanol-Petroläther), g) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsäure- > -äthyl-
N-(¯-dimethylamino)-Ïthylamid] (F.
137-138 , aus ¯thanol-PetrolÏther), h) 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsÏure-[di-(¯ hydroxyäthyl)-amid] (F. 126-127 , aus ¯thanol-PetrolÏther).
Beispiel 2
Eins Lösung von 10 g 5-(Dimethylsulfamyl)-anthranilsÏure-(N'-methyl-piperazid) und 3 rnl absolutem Pyridin in 100 ml absolutem Dioxan wird auf 15 abge- kühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2, 65 g Acetylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan versetzt.
Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50 . Man dampft dann die Reaktionssuspension im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformrückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Athanol-Petroläther das
5- (Dimethylsulfamyl)-2-acetylamino-benzoesÏure (N'-methyl-piperazid) der Formel
EMI3.2
als weisse Kristalle vom F. 191-193 .
Beispiel 3
Eine Lösung von 10 g 5-(Dimethylsulfamyl)-anthra- nilsÏure-(N'-methyl-piperazin) und 3 ml absolutem Pyridin in 100 ml absolutem Dioxan wird auf 15¯ abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 6 g p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50 . Nach dom Abkühlen filtriert man ab, extrahiert die feste Substanz mit Chloroform in Gegenwart von 2n Natronlauge. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung über Magnesiumsulfat und Abdamp fen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Athanol- Methylenchlorid umkristallisiert.
Man erhält so das 5- (Dimethylsulfamyl)-2-(p-chlor-benzoylaniino) benzoesÏure-(N'-methyl-piperazid) der Formel
EMI3.3
als wei¯e Kristalle vom F. 235-237¯.
Process for the preparation of N, N-aliphatically disubstituted
5-dialkylsulfamyl-anthranilic acid amides
The present invention relates to a process for the preparation of N, N-aliphatically disubstituted 5-diialkylsulfamyl-anthranilic acid amides with unsubstituted or acylated 2-amino groups and, if appropriate, further substituents on the aromatic ring and, if appropriate, their salts.
Substituents of the carbamyl group are, in particular, mono- or divalent lower aliphatic hydrocarbon radicals, which can also be interrupted by heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and / or substituted by functional groups, such as hydroxyl or amino groups. Examples of monovalent hydrocarbon radicals of this type are: lower alkyl, such as mathyl, ¯thyl, n-propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl bonded in any position, lower alkenyl, such as allyl or methallyl. Corresponding radicals interrupted by said heteroatoms are, for.
B.: lower alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or mono- or dialkylaminoalkyl, such as 2-methoxy-ethyl, 2-¯thoxy-ethyl, 3-methoxypropyl, 2-methyl-mercapto-ethyl, or dimethyl, methyl-ethyl or diethylamino-ethyl or -propyl; radicals substituted by functional groups are, for. B. lower hydroxy- or aminoalkyl, such as 2-hydroxy- or -aminoethyl or -propyl.
Examples of divalent aliphatic radicals of the type mentioned are: lower alkylene, such as butylene- (1,4), pentylene- (1,5), hexylbn- (1,5), hexylene- (1,6) or heptylene- (2 , 6), or lower oxa-, aza or thiaalkylene, such as 3-oxa-, 3-aza- or 3-thia pentylene- (1, 5) or -hexylene- (1, 6), 3-methyl-, 3- Ethyl or 3-propyl-3-aza-pentylene- (1, 5) or-hexylene- (l, 6), or 4-methyl-4-aza-heptylene- (2, 6), or radicals of these substituted by functional groups Kind of like 3- (-hydroxyethyl) -3-aza-pentylene- (l, 5).
The dialkylsulfamyl group in the 5-position of the new compounds contains z. B. the above-mentioned lower alkyl groups. The amino group present in the 2-position can also be substituted by an acyl radical. As acyl radicals there may be mentioned in particular radicals of aliphatic, araliphatic, aromatic carboxylic acids, eg. B. Carbalkoxy radicals such as methoxy or ethoxycarbonyl or fatty acid radicals such as lower alkanoyl radicals, e.g. B.
Acetyl, propionyl, butyryl, pivalyl, valeroyl, caproyl, oenantholy, lauroyl or phenyl-lower alkanoyl radicals, such as phenylacetyl or benzene. In the acyl radicals listed, rings of aromatic character can also be used, for example. B. substituted by lower alkyl or alkoxy, halogen or trifluoromethyl.
The new compounds can, as said, on the aromatic ring, i. H. be substituted in the 3-, 4- and / or 6-position. Substituents for these positions are in particular halogen, such as fluorine or chlorine atoms, trifluoromethyl or lower alkyl groups, e.g. B. the mentioned, or lower alkoxy groups, such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, are suitable.
The new compounds have valuable pharmacological, especially anti-inflammatory and anti-allergic properties. So they suppress z. B. in rats, guinea pigs and rabbits inflammatory processes and allergic reactions. Accordingly, they can be used as anti-inflammatory and anti-allergic drugs. They also have such. B. in animal experiments on rats, a blood pressure lowering effect and can be used as hypotensives. They are also valuable intermediate products for the production of other, especially pharmacologically applicable substances.
Compounds of the formula are particularly valuable
EMI2.1
where Ri and R2 for lower alkyl, R3 especially for hydrogen, but also for lower alkyl, chlorine or trifluoromethyl, R4 and R5 for lower alkyl or together also for N, lower alkylene, monooxa -, - aza- or -thia-lower alkylene and R6 for hydrogen or is an acyl radical of an aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acid with a maximum of 10 carbon atoms.
Particular mention should be made of compounds of the formula
EMI2.2
where Ri and R2 are lower alkyl radicals, R3 is a lower alkyl radical, a chlorine atom, a trifluoromethyl group or in particular a hydrogen atom and R7 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a lower hydroxyalkyl radical, and very particularly the 5- (dimethylsulfamyl) anthranilic acid (N ' -methyl- piperazid) and 5- (dimethylsulfamyl) -ahthranilic acid- [N '(¯ -hydroxyÏthyl) -piperazid].
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that in a corresponding N, N-aliphatically di-substituted 2-X-5-dialkylsulfamylbenzoic acid amide, in which X is a radical which can be converted into an unsubstituted or acylated amino group by exchange, this against the said amino group is exchanged and, if desired, 2-amino compounds obtained are acylated or 2-acylamino compounds obtained are hydrolyzed.
A against an amino or. Acylamino group exchangeable radical X is, for example, a halogen, such as chlorine, bromine or iodine atom. The exchange for the 2-amino group or the 2-acylamino group from such radicals takes place in a known manner, for. B. by reacting with ammonia or an acylamide.
The process according to the reactions can be carried out in the presence of a solvent or diluent, in the presence or absence of reaction accelerators, at room temperature or preferably at elevated temperature, if necessary, in a closed vessel under pressure and / or under an inert gas, e.g. B. nitrogen.
In the compounds obtained, further substituents can be introduced or existing ones can be modified or split off by known methods. So obtained 2-amino compounds z. B. acylated by reaction with reactive functional derivatives of carboxylic acids, such as anhydrides or halides, or 2-acylamino compounds obtained, in particular by reaction with alkaline agents, hydrolyzed.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of solvents, the diluents, acidic or basic condensing agents and / or catalysts at reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel under elevated pressure and / or below carry out an inert gas atmosphere.
Depending on the process conditions and starting materials, the end materials are obtained in free form or in the form of their sale. For example, basic, neural, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are:
Hydrohalic acids, sulfuric acids,
Phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleinic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-amino benzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic, p aminosalicylic or emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid;
Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulifanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the pirates, can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts.
The starting materials are known or, if they are new, they can be produced by methods known per se. For example, some of them can be obtained using the methods described above, with a corresponding change in the method of operation or the choice of starting materials.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. can be used in one of the above forms or in the form of additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
38 g of 5-dimethylsulfamyl-2-chlorobenzoesäune-N'-methyl-piperazide hydrochloride are heated to 150 for 16 hours in a pressure vessel with 2 g of copper powder and 400 ml of absolute ethanol saturated with ammonia. After cooling, the vessel is opened, the contents are filtered off and most of the ammonia and ethanol are distilled off in vacuo.
The residue is taken up in 2N hydrochloric acid, treated with animal charcoal, filtered off and made alkaline with soda. The mixture is extracted with methylene chloride and the residue is crystallized: several times from ethanol, petroleum ether, 5-dimethylsulfamyl-anthra nilic acid-N'-methyl-piperazide of the formula
EMI3.1
in the form of white crystals from F. 151-152. By reacting it with alcoholic hydrochloric acid, the monohydrochloride of F. 280-282 is obtained.
The starting material can be made as follows:
30 g of 5-dimethylsulfamyl-2-chloro-benzoic acid are refluxed with 150 ml of thionyl chloride for 3 hours. It is evaporated in vacuo, mixed twice with 100 ml of toluene and evaporated each time in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of toluene and added dropwise, with ice-cooling and stirring, to a solution of 23 g of N-methyltpiperazine in 100 ml of toluene, which has been cooled to 10 °. The mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature, then extracted with 1N hydrochloric acid, the hydrochloric acid layer is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.
The residue is dissolved in ethanol and treated with ethanolic hydrochloric acid, 5-dimethylsulfamyl-2-chloro-benzoic acid-N'methylpiperazide hydrochloride with a melting point of 224-226.
The following compounds can be prepared in an analogous manner: a) 5- (Dimethylsulfamyl) anthranilic acid [N'- (¯-hydroxyÏthyl) piperazide] (F. 98-100, recrystallized from ethanol potrolether; F. des Hydrochloride 245-247), b) 5- (diethylsulfamyl) -anthrandlic acid- (N'-methylpiporazid) (F. 144-145, from ethanol petroleum ether;
F. des hydrochloride 265), c) 5- (DiimethylsulfamyI) -anthranilsÏure- (N 'ethyl-piperazid) (F. 150-151, from ¯thanol-PetrolÏther,
F. des hydrochloride 266-267), d) 5- (dimethylsulfamyl) anthranilic acid morpholide (F. 163-165, from ethanol petroleum ether), e) 5- (dimethylsulfamyl) anthranilic acid piperidide (F. 153-154, from ethanol-petroleum ether), f) 5- (Dimethylsulfamyl3-anthrani1säurediäthylamid (F. 125-127, from ethanol-petroleum ether), g) 5- (dimethylsulfamyl) -anthranilic acid-> -äthyl-
N- (¯-dimethylamino) -Ïthylamide] (F.
137-138, from ethanol petroleum ether), h) 5- (dimethylsulfamyl) anthranilic acid [di- (¯ hydroxyethyl) amide] (F. 126-127, from ethanol petroleum ether).
Example 2
A solution of 10 g of 5- (dimethylsulfamyl) anthranilic acid (N'-methyl-piperazide) and 3 ml of absolute pyridine in 100 ml of absolute dioxane is cooled to 15 and a solution of 2.65 g of acetyl chloride in 50 ml is added dropwise ml of absolute dioxane were added.
The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and 1 hour at 50. The reaction suspension is then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in water, neutralized with sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. The chloroform residue provides after recrystallization from ethanol-petroleum ether
5- (Dimethylsulfamyl) -2-acetylamino-benzoic acid (N'-methyl-piperazide) of the formula
EMI3.2
as white crystals from F. 191-193.
Example 3
A solution of 10 g of 5- (dimethylsulfamyl) -anthranilsÏure- (N'-methyl-piperazine) and 3 ml of absolute pyridine in 100 ml of absolute dioxane is cooled to 15¯ and dropwise with a solution of 6 g of p-chlorobenzoyl chloride in 50 ml of absolute dioxane are added. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and 1 hour at 50. After cooling down, it is filtered off and the solid substance is extracted with chloroform in the presence of 2N sodium hydroxide solution. After drying the chloroform solution over magnesium sulfate and evaporating the solvent, the residue is recrystallized from ethanol-methylene chloride.
This gives 5- (dimethylsulfamyl) -2- (p-chloro-benzoylaniino) benzoic acid (N'-methyl-piperazide) of the formula
EMI3.3
as white crystals from F. 235-237¯.