Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo [3,4-d ]pyrimidinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-2]pyrimidinen der For mel
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oder ihrer tautomeren Formen, worin R6 einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Heterocyclyl- alkylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R4 eine durch einen Niederalkyl- oder Amino- bzw. Ammoniumniederalkylrest substituierte Mercaptogruppe bedeutet und R1 für einen Halo genalkylrest, -einen Oxaalkylrest, einen Cylcoalkyl- rest, einen Cycloalkylalkylrest,
einen Aralkylrest oder einen Heterocyclylalkylrest oder einen Alkyl rest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen steht, oder ihren Salzen.
Alkylreste sind z. B. nieder Alkylreste, wie Me- thyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyi-, Pentyl-(1)-, Pentyl (2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methyl-butyl (3)- oder Hexylreste. Als Oxaaikylreste sind z.
B. Oxa - niederalkylreste, wie 3 - Oxa - pentyl-(5)-reste, oder 3-Oxa-heptyl-(6)-reste, und als Halogenalkyl- reste Halogenniederalkylreste, wie Chloräthylreste, zu nennen. Als Cycloalkylreste bzw. Cycloalkylalkyi- reste kommen z.
B. Cyclopentyl-, oder Cyclohexyl- reste, Cyclopentyl- oder Cyclohexyi-methyl-, -äthyl- oder -propylreste in Frage.
Aralkylreste sind speziell Phenylalkyl-, wie 1- oder 2-Phenyl- äthyl- oder Phenylmethylreste, in denen die aroma tischen Kerne Substituenten tragen können, wie nie- dere Alkylreste oder freie oder substituierte Oxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Tri- fluormethyl- oder Nitrogruppen.
Heterocyclylalkyl- reste sind z. B. Pyridylmethyl-, Thenyl- oder Furfuryl- reste, die auch substituiert sein können, z. B. wie für die Aralkylreste, angegeben.
In den genannten substi tuierten Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen sind die Substituenten insbesondere solche der oben genannten Art, vor allem niedere Alkylreste, so dass es sich z.
B. um Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, entsprechende Alkylmercaptogrup- pen, Alkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie Mono- oder Dimethyl-, -äthyl-, -propyl-, -butyl- oder -pentylamino- gruppen handelt.
Als Halogenatome sind vor allem Fluor, Chlor oder Brom zu nennen.
Als Substituenten in der substituierten Mercapto- gruppe R4 kommen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung ver bundene Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste und als Aminoniederalkylreste vor allem diejenigen in Frage,
in denen der Alkylrest das Schwefelatom vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoff atome trennt und einer der obengenannten ist, und worin die Aminogruppe durch Kohlenwasserstoff- reste, die auch in der Kette durch Sauerstoff, Stick stoff oder Schwefel unterbrochen sein können, mono- oder disubstituiert ist. R4 ist daher z.
B. eine Mono- oder Di-niederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino-, -äthyl-, -propyl- oder -butyl-mercapto-gmppe. Es kommen auch quaterni- sierte Aminoalkylreste, das heisst Ammoniumalkyl- reste, in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als coronarerweiternd wirksam. Die neuen Ver bindungen können somit als Heilmittel, vor allem bei Durchblutungsstörungen des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.
Besonders. wertvoll sind Verbindungen der For mel
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und ihre Salze, worin R1 einen Niederalkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen, z. B. Propyl, Iso- propyl, Butyl-(2), 3-Methyl-butyl-(2), Pentyl-(2), Pentyl-(3), einen Cycloalkylrest, z.
B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder einen Oxaniederalkylrest, wie 3-Oxapentyl, bedeutet und R3 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl ist und R6 für einen Aralkyl-, wie einen Phenylalkyl-, vor allem Phenylmethylrest, steht, wobei die Arylreste unsubstituiert oder durch Halo genatome, wie Chlor oder Brom, niedere Alkoxy- gruppen,
wie Methoxy oder Äthoxy, niedere Alkyl- reste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methylendioxygruppen, Trifluormethyl- gruppen, Nitro- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und worin R4 eine z. B.
wie oben gezeigt substituierte Mercaptogruppe, ist.
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, worin R1, R3 und R4 die vorstehend gegebene Bedeutung haben und R6 einen Alkylrest darstellt, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl oder Isoamyl bedeutet.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, worin R4 die obengegebene Bedeu tung hat und R1 ninen niederen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 einen niedere Alkylrest oder vor allem Wasserstoff und RE einen unsubstituierten oder im Phenylrest durch Chlor, Methoxy, Methylendioxy,
Methyl oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituierten Benzylrest darstellt.
In diesen verschiedenen bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist R4 vor allem eine Niederalkyl- mercaptogruppe, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylmercaptogruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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mit entsprechenden veräthernden Mitteln umsetzt. Die Verätherung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, wie Niederalkanolen oder Aminoniederalkanolen bzw. Ammoniumnieder- alkanolen.
Als reaktionsfähige Ester sind dabei solche starker anorganischer oder organischer Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder orga nischer Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, zu nennen.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vor zugsweise bei erhöhter Temperatur, in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Verdünnungs- und/oder Kondensationsmittels, insbesondere eines basischen Kondensationsmittels, im geschlossenen oder offenen Gefäss, durchgeführt werden.
Erhaltene tertiäre Amine lassen sich in üblicher Weise, z. B. mit reaktionsfähigen Estern, z. B. den obengenannten, von Alkanolen oder Phenylalkano- len quaternisieren.
Von den erhaltenen Aminoalkylmercaptoverbin- dungen lassen sich Salze herstellen. So bilden diese Verbindungen Salze mit anorganischen oder organi schen Säuren.
Als salzbildende Säuren kommen bei spielsweise therapeutisch anwendbare in Frage, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-,
Dihydroxy- malein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy- benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methan sulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylen- sulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Cystein oder Glutaminsäure. Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze überführen.
Die neuen pharmakologisch wertvollen Verbin dungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die genannten Verbin dungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Mercapto- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine können erhalten werden, indem man ein entsprechendes 4-Hydroxy-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin mit Phosphorpentasulfid behandelt.
Die für die Herstellung der 4-Mercaptoverbin- dungen verwendeten 4-Hydroxyverbindungen werden erhalten, wenn man 2 -R1 - 3 - amino-5-R3 pyrazol- 4-carbonsäure-alkylester mit Nitrilen der Formel R,- CN in Gegenwart von Natrium kondensiert.
Als Ausgangsstoffe werden gemäss der vorlie genden Erfindung vorzugsweise diejenigen verwendet, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschil derten Endstoffen führen. Die Ausgangsstoffe kön nen gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze ver wendet werden. Sie werden in an sich bekannter Weise erhalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 20,8 g 1-Isopropyl-4-mercapto- 6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 130 cm2 2n Natronlauge wird mit 24 cm3 Dimethylsulfat ver setzt. Dann wird während 1 Stunde bei Zimmer temperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Man nutscht hierauf vom ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Petroläther. Das 1-Isopropyl- 4-methyl-mercapto-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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wird so in gelblichen Kristallen vom F. 66-67 er halten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Iso- propyl-4-mercapto-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann z. B. wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino- 4-carbäthoxy-pyrazol in 50 em3 Acetonitril gibt man 2,3g Natrium unter Eiskühlung. Die Temperatur darf während der Reaktion nicht über 30 steigen. Sobald die exotherme Reaktion beendet ist, erhitzt man während 4 Stunden auf 90-95 . Das Reak tionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 100 cm.-3 Äthanol versetzt.
Man dampft im Vakuum das Äthanol ab, gibt zum Rückstand 150 cm3 2n Na tronlauge und extrahiert das überschüssige Aceto- nitril mit Chloroform. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 5n Salzsäure auf pH 3-4 gestellt, wobei nach längerem Stehen ein fester Niederschlag aus fällt, den man abfiltriert und aus Äthanol umkristal lisiert.
Man erhält das 1-Isopropyl4-hydroxy-6- methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in weissen Kristallen vom F. 195-196 .
18,2 g 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin werden in 200 cm3 Pyridin gelöst. 30 g Phosphorpentasulfid werden zu der Lösung ge geben, und es wird während 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung auf 3 Liter Eis-Wasser, lässt über Nacht stehen und nutscht am Morgen von dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab.
Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 1-Isopropyl-4-mercapto-6-me- thyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in Kristallen vom F.<B>226-2280.</B>
<I>Beispiel 2</I> In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 0,6g Natrium und 150 cms wasserfreiem Äthanol, werden 7 g 1- Isopropyl - 4 - mercapto - 6 - benzyl- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen.
Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 Stunde bei Zim mertemperatur gerührt. Man versetzt mit 3,5 g 2-Chlor-äthyldiäthylamin, erhitzt während 4 Stun den, zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 100 cm?, In Salzsäure, stellt mit Natronlauge auf pH 10 und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Äther rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure versetzt.
Letztere wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so das Hydro- chlorid des 1- Isopropyl - 4 - (ss-diäthylaminoäthyl- mercapto) - 6 -benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins der Formel
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in Kristallen vom F. 160 .
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt er halten werden: In 50 cm3 Benzylcyanid werden 2,3g Natrium fein zerkleinert und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4- carbäthoxy-pyrazol eingetragen. Man erhitzt dann während 4 Stunden unter Rühren auf 110-120 , versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockene ein.
Der Rückstand wird in 150 cm3 2n Natronlauge auf genommen, die alkalische Lösung wird zur Abtren nung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüt telt und dann mit 6n Salzsäure auf pH = 5-6 ge stellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin in farblosen Kristallen vom F. 165-166 .
13 g 1-Isopropyl - 4 - hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin werden in 100 cm3 Pyridin gelöst. 15 g Phosphorpentasulfid werden zu der Lösung ge geben, und es wird während 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung auf 2 Liter Eis-Wasser, lässt über Nacht stehen und nutscht von dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab.
Durch Umkristallisation aus wenig Äthanol erhält man 1-I sopropyl - 4 - mercapto - 6 - benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin in gelben Kristallen vom F. 145 bis 147 .
<I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 14 g 1-Isopropyl-4-mercapto-6- benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 60 cm3 2n Na tronlauge wird mit 13g Dimethylsulfat versetzt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man zieht hierauf die alkalische Lösung mit Äther aus und kristallisiert den Ätherrückstand aus Petrol- äther um.
Das 1- Isopropyl - 4 - methylmercapto-6- benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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wird so in Kristallen vom F. 84-85 erhalten. <I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 23,6 g 1,6-Di-isopropyl-4- mereapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 120 cm3 2n Natronlauge wird mit 12,6 g Dimethylsulfat versetzt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur ge rührt. Man zieht hierauf die alkalische Lösung mit Äther aus und destilliert den Rückstand.
Das 1,6-Di- isopropyl-4. methyhnercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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geht zwischen 106 und 109 bei einem Druck von 0,05 mm Hg über.
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt er halten werden: In 160 cm3 Isobutyronitril werden 39,6 g 2-Iso- propyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 9,2 g Na trium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt inner halb einer Stunde auf 110 und hält während 4 Stun den unter Rühren diese Temperatur. Nach dem Er kalten versetzt man mit 15 cm3 Äthanol, dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 100 cm3 2n Natronlauge auf und schüttelt die alka lische Lösung mit Chloroform aus.
Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 5n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein, festes Produkt ausfällt. Letz teres wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. 1"6-Di-isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in weissen Kristallen vom F. 175-177 er halten.
11 g 1,6-Di-isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden in 100 cm-' Pyridin gelöst. 15 g Phosphorpentasulfid werden zu der Lösung gegeben und die Mischung 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung auf 2 Liter Eis- Wasser, lässt über Nacht stehen und nutscht von dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab.
Durch Umkri stallisation aus Isopropyläther erhält man 1,6-Di-iso- propyl-4-mereapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in gelben Kristallen vom F. 170-1711.
<I>Beispiel 5</I> In eine Natriumäthyllösung, hergestellt aus 1,15 g Natrium und 400 cm3 Äthanol, werden 11,8 g 1,6 Di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ein getragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird wäh rend 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
Man versetzt mit 7 g ss-Diäthylamino-äthylchlorid, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 100 cm3 1n Salzsäure, schüttelt die saure Lösung mit Äther aus, versetzt die salzsaure Lösung mit Natronlauge bis pH 10 und nimmt das ausgefallene<B>öl</B> in Äther auf.
Der Ätherrückstand wird destilliert. 1,6-Di-isopropyl- 4 - (ss - diäthylaminoäthylmercapto) - pyrazolo[3,4 - d]- pyrimidin der Formel
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geht bei 138-140 bei einem Druck von 0,05 mm Hg über.
Beispiel <I>6</I> In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,15 g Natrium und 400 cm3 Äthanol, werden 11,8 g 1,6-Di-isopropyl 4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen.
Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 7,8 g y-Diäthylamino-propylchlorid, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 100 em3 1n Salzsäure, schüttelt die saure Lösung mit Äther aus, versetzt die salzsaure Lösung mit Natronlauge bis pH 10 und nimmt das ausgefallene <B>öl</B> in Äther auf. Der Ätherrückstand wird destilliert.
1,6-Diisopropyl-4-(y-diäthylamino-propyl- mercapto)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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geht bei 149-1511 bei einem Druck von 0,02 mm Hg über.
<I>Beispiel 7</I> In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,15 g Natrium und 400 cm3 Äthanol, werden 11,8 g 1,6 -Di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
Man versetzt mit 7,7 g ss-Piperidino-äthylchlorid, er hitzt während 4 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 100 cm3 1n Salzsäure, schüttelt die saure Lösung mit Äther aus, versetzt die salzsaure Lösung mit Na tronlauge bis pH 10 und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf.
Der Ätherrückstand wird destilliert. 1,6 - Di - isopropyl - 4 - (ss@-piperidinoäthyl-mercapto)- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0041
geht bei 155-157 bei einem Druck von 0,02 mm Hg über. Das daraus hergestellte Hydrochlorid zeigt einen F. von 163-165 .
<I>Beispiel 8</I> In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,15 g Natrium und 400 cm3 Äthanol, werden<B>11,8</B> g 1,6 - Di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimi din eingetragen.
Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 5,7 g ss-Dimethylaminoäthylchlorid, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 100 cms 1n Salzsäure, schüttelt die saure Lösung mit Äther aus, versetzt die salzsaure Lösung mit Na tronlauge bis pH 10 und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf.
Der Ätherrückstand wird destilliert. 1,6 - Di-isopropyl 4-(ss-dimethylaminoäthylmercapto)- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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geht bei 129-130 bei einem Druck von 0,05 mm Hg über. Das daraus bereitete Hydrochlorid zeigt F. 178-180 .
Process for the preparation of 4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines The invention relates to a process for the preparation of pyrazolo [3,4-2] pyrimidines of the formula
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or their tautomeric forms, in which R6 is an alkyl radical, an aralkyl radical or a heterocyclylalkyl radical, R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical,
R4 denotes a mercapto group substituted by a lower alkyl or amino or ammonium lower alkyl radical and R1 denotes a halogen alkyl radical, an oxaalkyl radical, a Cylcoalkyl radical, a cycloalkylalkyl radical,
an aralkyl radical or a heterocyclylalkyl radical or an alkyl radical having more than two carbon atoms, or their salts.
Alkyl radicals are e.g. B. lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl (1), pentyl (2), pentyl (3), 2-methyl butyl (3) or hexyl radicals. As Oxaaikylreste z.
B. Oxa - lower alkyl radicals, such as 3 - oxa - pentyl (5) radicals, or 3-oxa-heptyl (6) radicals, and haloalkyl radicals, such as chloroethyl radicals, to be mentioned. As cycloalkyl radicals or Cycloalkylalkyi- radicals come z.
B. cyclopentyl, or cyclohexyl radicals, cyclopentyl or cyclohexyimethyl, ethyl or propyl radicals in question.
Aralkyl radicals are especially phenylalkyl, such as 1- or 2-phenyl ethyl or phenylmethyl radicals, in which the aromatic nuclei can carry substituents, such as lower alkyl radicals or free or substituted oxy, amino or mercapto groups, halogen atoms, tri fluoromethyl or nitro groups.
Heterocyclylalkyl radicals are z. B. pyridylmethyl, thenyl or furfuryl residues, which can also be substituted, z. B. as indicated for the aralkyl radicals.
In the above-mentioned substituted oxy, mercapto or amino groups, the substituents are in particular those of the type mentioned above, especially lower alkyl radicals, so that there are, for.
B. to methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, corresponding alkyl mercapto groups, alkylenedioxy, such as methylenedioxy, mono- or dialkylamino groups, such as mono- or dimethyl, -ethyl, -propyl, -butyl or - pentylamino groups.
Particularly fluorine, chlorine or bromine should be mentioned as halogen atoms.
Suitable substituents in the substituted mercapto group R4 are, for example, methyl, ethyl, straight or branched propyl, butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position, and especially those amino lower alkyl radicals in question,
in which the alkyl radical separates the sulfur atom from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms and is one of the above, and in which the amino group is mono- or disubstituted by hydrocarbon radicals, which can also be interrupted in the chain by oxygen, nitrogen or sulfur . R4 is therefore z.
B. a mono- or di-lower alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino, ethyl, propyl or butyl mercapto gmppe. Quaternized aminoalkyl radicals, that is to say ammonium alkyl radicals, are also suitable.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they are effective as coronary enlargement. The new compounds can thus serve as remedies, especially for circulatory disorders of the heart muscle, but also as intermediate products for the production of such remedies.
Especially. Connections of the formula are valuable
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and their salts, in which R1 is a lower alkyl radical having more than 2 carbon atoms, e.g. B. propyl, isopropyl, butyl- (2), 3-methyl-butyl- (2), pentyl- (2), pentyl- (3), a cycloalkyl radical, z.
B. Cyclopentyl or cyclohexyl, or an oxa-lower alkyl radical, such as 3-oxapentyl, and R3 is a hydrogen atom or lower alkyl and R6 is an aralkyl, such as a phenylalkyl, especially phenylmethyl, the aryl radicals being unsubstituted or by halogen atoms, such as chlorine or bromine, lower alkoxy groups,
such as methoxy or ethoxy, lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, methylenedioxy groups, trifluoromethyl groups, nitro or amino groups can be mono-, di- or trisubstituted and where R4 is a z . B.
mercapto group substituted as shown above.
The compounds of the formula are also of importance
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and their salts, in which R1, R3 and R4 have the meaning given above and R6 is an alkyl radical, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl or isoamyl means.
The compounds of the formula are particularly valuable
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and their salts, in which R4 has the meaning given above and R1 represents a lower alkyl radical with more than 2 carbon atoms, R3 a lower alkyl radical or, above all, hydrogen and RE an unsubstituted or phenyl radical by chlorine, methoxy, methylenedioxy,
Represents methyl or trifluoromethyl mono-, di- or trisubstituted benzyl radical.
In these various preferred groups of compounds, R4 is above all a lower alkyl mercapto group, such as a methyl, ethyl, propyl or butyl mercapto group.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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implemented with appropriate ethereal means. The etherification can take place in the usual way, for. B. by reaction with reactive esters of corresponding alcohols, such as lower alkanols or amino lower alkanols or ammonium lower alkanols.
The reactive esters are those strong inorganic or organic acids such. B. hydrohalic acids, sulfuric acid or organic sulfonic acids, z. B. aryl sulfonic acids to name.
The reaction can be carried out in the customary manner, preferably at elevated temperature, in the absence or presence of a diluent and / or condensation agent, in particular a basic condensation agent, in a closed or open vessel.
Obtained tertiary amines can be in the usual way, for. B. with reactive esters, e.g. B. the above, quaternize from alkanols or phenylalkanols.
Salts can be prepared from the aminoalkyl mercapto compounds obtained. These compounds form salts with inorganic or organic acids.
Suitable salt-forming acids are, for example, therapeutically applicable ones, such as hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, hydroxymaleic,
Dihydroxy maleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, oxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid;
Methionine, tryptophan, lysine, arginine, cysteine or glutamic acid. Salts obtained can be converted into the free bases and free bases into their salts in the usual way.
The new pharmacologically valuable connec tions, their salts or mixtures thereof can, for. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which contain the compounds mentioned in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
The 4-mercaptopyrazolo [3,4-d] pyrimidines used as starting materials can be obtained by treating a corresponding 4-hydroxy-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine with phosphorus pentasulphide.
The 4-hydroxy compounds used for the preparation of the 4-mercapto compounds are obtained when 2 -R1-3-amino-5-R3-pyrazole-4-carboxylic acid alkyl esters are condensed with nitriles of the formula R, -CN in the presence of sodium .
According to the present invention, the starting materials used are preferably those which lead to the end products described at the beginning as being particularly valuable. The starting materials can optionally also be used in the form of their salts. They are obtained in a manner known per se.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> A solution of 20.8 g of 1-isopropyl-4-mercapto-6-methyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine in 130 cm2 of 2N sodium hydroxide solution is mixed with 24 cm3 of dimethyl sulfate. The mixture is then stirred at room temperature for 1 hour and left to stand overnight. The precipitate is then filtered off with suction and crystallized from petroleum ether. The 1-isopropyl-4-methyl-mercapto-6-methyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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is obtained in yellowish crystals from F. 66-67.
The 1-isopropyl-4-mercapto-6-methyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine used as starting material can, for. B. obtained as follows: To a solution of 9.9 g of 2-isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole in 50 cubic meters of acetonitrile is added 2.3 g of sodium while cooling with ice. The temperature must not rise above 30 during the reaction. As soon as the exothermic reaction has ended, the mixture is heated to 90-95 for 4 hours. The reaction mixture is then cooled and 100 cm -3 of ethanol are added.
The ethanol is evaporated in vacuo, 150 cm3 of 2N sodium hydroxide solution are added to the residue, and the excess acetonitrile is extracted with chloroform. The aqueous phase is adjusted to pH 3-4 by adding 5N hydrochloric acid, and after prolonged standing a solid precipitate falls out, which is filtered off and recrystallized from ethanol.
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained in white crystals with a melting point of 195-196.
18.2 g of 1-isopropyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine are dissolved in 200 cm 3 of pyridine. 30 g of phosphorus pentasulfide are added to the solution and it is heated to the boil for 8 hours. The reaction solution is then poured onto 3 liters of ice-water, left to stand overnight and the yellow precipitate is suctioned off in the morning.
Recrystallization from ethanol gives 1-isopropyl-4-mercapto-6-methylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine in crystals of F. 226-2280
<I> Example 2 </I> 7 g of 1-isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine are added to a sodium ethylate solution prepared from 0.6 g of sodium and 150 cms of anhydrous ethanol .
To form the sodium salt, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. 3.5 g of 2-chloroethyldiethylamine are added, the mixture is heated to boiling for 4 hours, then evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 100 cm ?, in hydrochloric acid, adjusted to pH 10 with sodium hydroxide solution and taken precipitated oil in ether. The ether residue is mixed with alcoholic hydrochloric acid.
The latter is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate. This gives the hydrochloride of 1-isopropyl-4- (ss-diethylaminoethyl-mercapto) -6-benzylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI0003.0107
in crystals from F. 160.
The starting material can e.g. B. he can be kept as follows: 2.3 g of sodium are finely ground in 50 cm3 of benzyl cyanide and 9.9 g of 2-isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole are entered. The mixture is then heated to 110-120 for 4 hours while stirring, treated with 100 cm3 of alcohol after cooling and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is taken up in 150 cm3 of 2N sodium hydroxide solution, the alkaline solution is shaken out with chloroform to separate undissolved matter and then adjusted to pH = 5-6 with 6N hydrochloric acid, a solid product precipitating out. The latter is recrystallized from a little alcohol. This gives 1-isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] -pyrimidine in colorless crystals with a melting point of 165-166.
13 g of 1-isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine are dissolved in 100 cm3 of pyridine. 15 g of phosphorus pentasulfide are added to the solution and it is heated to the boil for 8 hours. The reaction solution is then poured into 2 liters of ice-water, left to stand overnight and the yellow precipitate is filtered off with suction.
Recrystallization from a little ethanol gives 1-Isopropyl - 4 - mercapto - 6 - benzylpyrazolo- [3,4-d] pyrimidine in yellow crystals with a melting point of 145 to 147.
<I> Example 3 </I> A solution of 14 g of 1-isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine in 60 cm3 of 2N sodium hydroxide solution is mixed with 13 g of dimethyl sulfate and kept for 2 hours stirred at room temperature. The alkaline solution is then extracted with ether and the ether residue is recrystallized from petroleum ether.
The 1-isopropyl-4-methylmercapto-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI0004.0037
is thus obtained in crystals from F. 84-85. Example 4 A solution of 23.6 g of 1,6-di-isopropyl-4-mereapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine in 120 cm3 of 2N sodium hydroxide solution is mixed with 12.6 g of dimethyl sulfate and stirred for 2 hours at room temperature. The alkaline solution is then extracted with ether and the residue is distilled.
The 1,6-diisopropyl-4. Methyhnercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI0004.0050
transitions between 106 and 109 at 0.05 mm Hg pressure.
The starting material can e.g. For example, it can be obtained as follows: 39.6 g of 2-isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole and 9.2 g of finely ground sodium are introduced into 160 cm3 of isobutyronitrile. The mixture is heated to 110 within an hour and maintained at this temperature for 4 hours with stirring. After cooling, 15 cm3 of ethanol are added, the mixture is evaporated to dryness in a vacuum, the residue is taken up in 100 cm3 of 2N sodium hydroxide solution and the alkaline solution is extracted with chloroform.
The aqueous phase is adjusted to pH 5-6 by adding 5N hydrochloric acid, a solid product precipitating out. The latter is recrystallized several times from ethanol. 1 "6-Di-isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is kept in white crystals with a temperature of 175-177.
11 g of 1,6-di-isopropyl-4-hydroxypyrazolo [3,4-d] - pyrimidine are dissolved in 100 cm- 'pyridine. 15 g of phosphorus pentasulfide are added to the solution and the mixture is heated to boiling for 8 hours. The reaction solution is then poured into 2 liters of ice-water, left to stand overnight and the yellow precipitate is filtered off with suction.
By recrystallization from isopropyl ether, 1,6-di-iso-propyl-4-mereapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained in yellow crystals from 170-1711.
<I> Example 5 </I> 11.8 g of 1,6 di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine are added to a sodium ethyl solution prepared from 1.15 g of sodium and 400 cm3 of ethanol a worn. To form the sodium salt, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature.
7 g of SS-diethylamino-ethyl chloride are added, the mixture is heated to boiling for 4 hours, evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 100 cm3 of 1N hydrochloric acid, the acidic solution is extracted with ether, and the hydrochloric acid solution is treated with sodium hydroxide solution to pH 10 and absorbs the failed <B> oil </B> into ether.
The ether residue is distilled. 1,6-Di-isopropyl-4 - (ss - diethylaminoethylmercapto) - pyrazolo [3,4 - d] - pyrimidine of the formula
EMI0004.0101
transitions at 138-140 at 0.05 mm Hg pressure.
Example <I> 6 </I> In a sodium ethylate solution prepared from 1.15 g of sodium and 400 cm3 of ethanol, 11.8 g of 1,6-di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine are added registered.
To form the sodium salt, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. 7.8 g of γ-diethylaminopropyl chloride are added, the mixture is heated to boiling for 4 hours, evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 100 cubic meters of 1N hydrochloric acid, the acidic solution is extracted with ether, and sodium hydroxide solution is added to the hydrochloric acid solution up to pH 10 and absorbs the precipitated <B> oil </B> in ether. The ether residue is distilled.
1,6-Diisopropyl-4- (γ-diethylamino-propyl-mercapto) -pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI0005.0020
transitions at 149-1511 at 0.02 mm Hg pressure.
<I> Example 7 </I> In a sodium ethylate solution, prepared from 1.15 g of sodium and 400 cm3 of ethanol, 11.8 g of 1,6-di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine registered. To form the sodium salt, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature.
7.7 g of β-piperidino-ethyl chloride are added, it is heated to boiling for 4 hours, evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 100 cm3 of 1N hydrochloric acid, the acidic solution is extracted with ether, and the hydrochloric acid solution is added Na tronlauge up to pH 10 and absorbs the precipitated oil in ether.
The ether residue is distilled. 1,6 - Di - isopropyl - 4 - (ss @ -piperidinoethyl-mercapto) - pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI0005.0041
transitions at 155-157 at 0.02 mm Hg pressure. The hydrochloride produced therefrom has an F. of 163-165.
<I> Example 8 </I> In a sodium ethylate solution prepared from 1.15 g of sodium and 400 cm3 of ethanol, <B> 11.8 </B> g of 1,6-di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo are added [3,4-d] pyrimidin registered.
To form the sodium salt, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. 5.7 g of ss-dimethylaminoethyl chloride are added, the mixture is heated to boiling for 4 hours, evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 100 cms of 1N hydrochloric acid, the acidic solution is extracted with ether, and the hydrochloric acid solution is mixed with sodium hydroxide solution pH 10 and absorbs the precipitated oil in ether.
The ether residue is distilled. 1,6 - Di-isopropyl 4- (ss-dimethylaminoethylmercapto) - pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI0005.0062
transitions at 129-130 at a pressure of 0.05 mm Hg. The hydrochloride prepared therefrom shows F. 178-180.