Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tekahydro-thienol2,3-clpyridinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[2,3- c]pyridinen der allgemeinen Formel
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die in den Stellungen 4, 5 und 7 weiter substituiert sein können und worin RN einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoffatom und Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und ihrer Salze.
Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist dabei insbesondere eine Cyanogruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Carbamylgruppe.
Eine veresterte Carboxylgruppe ist vor allem eine mit einem aliphatischen Alkohol, wie einem niederen Alkanol oder Alkenol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Allylalkohol, Methallylalkohol, Butanol, sek. Butanol, Isobutanol oder Amylalkohol, einem cycloaliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkanol, z. B. Cyclopentanol oder Cyclohexanol, einem cycloaliphatisch-aliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkyl-niederalkanol, z. B. einem Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methanol, -äthanol oder -propanol, oder einem araliphatischen Alkohol, wie einem Benzylalkohol oder 1- oder 2-Phenyläthanol, der im aromatischen Kern auch substituiert sein kann, veresterte Carboxylgruppe. Als Substituenten des aromatischen Restes kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Amylreste, niedere Alkoxygruppen, z.
B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, und/oder Trifluormethylgruppen in Betracht.
Der Substituent RN ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest. RN ist demnach insbesondere ein niederer Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest oder ein Phenyl- oder Phenylniederalkylrest, wie z. B. einer der genannten.
Die neuen Verbindungen können, wie gesagt, weitere Substituenten enthalten.
So können sie beispielsweise in 5- und/oder 7-Stellung ein- oder zweiwertige, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste enthalten. Als Substituenten in 5- und/oder 7-Stellung sind insbesondere zu nennen: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butly-, Pentyl- oder Hexylreste, Alkenylreste, wie niedere Alkenylreste, z. B. Allyl- oder Methallylreste, Alkylenreste, wie gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste z.B Butylen-(1,4)-, Pentylen (1,5)- oder Hexylen-(1,6-reste, oder Aryl- oder Aralkylreste, wie insbesondere Phenyl- oder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können.
Als Substituenten von Arylresten oder des Arylteils von Aralkylresten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste, insbesondere solche von gesättigten Carbon säuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch, z. B. wie oben für die Arylreste angegeben, substituiert sein können.
In 4-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder Phenylniederalkylreste, z. B. die genannten, oder vor allem niedere Alkylreste, z. B. die genannten, aufweisen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine antiexsudative Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B.
bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg an Ratten zeigt. Die genannten Verbindungen können daher als Entzündungshemmer Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. So kann man beispielsweise die neuen 2-Amino-3-Z"-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] - pyridine, in denen Z" eine freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin-Ringsehluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z. B.
Chlorid), Iminoäther, Anhydrid oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzen, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist, wobei man die entsprechenden 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine erhält.
In diesen 4-Hydroxyverbindungen kann man in üblicher Weise die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, umwandeln, z. B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxylchlorid, Phosphortrichlorid, oder entsprechenden Bromiden, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin.
Durch Umsetzen der so erhaltenen 4-Halogen-5,6,7,8 tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine mit einem an mindestens einem Stickstoffatom ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminoniederalkylamin erhält man dann die in der schweizerischen Patentschrift Nr.
500 226 beschriebenen 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido [4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine der Formel
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die in 2-, 5-, 6-, 7- und 8-Stellung weiter substituiert sein können und worin Ro eine Aminoniederalkylaminogruppe bedeutet. Diese Verbindungen besitzen eine Wirkung gegen Plasmodien und können daher als Mittel gegen Malaria Verwendung finden.
Speziell hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R2, R'2, R3 und R's, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierte Phenylniederalkyloder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, wobei vorzugsweise R2' und R3' Wasserstoffatome, R und R3 je einen der angegebenen Reste bedeutet, oder R2 und Rs' und bzw.
oder R3 und Rs' jeweils zusammen einen gegebenenfalls C-niederalkylierten Pentylen(1,5)- oder Butylen(1,4)-rest darstellen, R4 einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, Rn einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest oder einen Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, und Y"' eine freie Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, die Carbamylgruppe oder eine niedere Carbalkoxygruppe, insbesondere die Carbomethoxyoder Carbäthoxygruppe, bedeutet und vor allem diejenigen Verbindungen der Formel Ia, worin Y"', R4, Rs und Rn die angegebenen Bedeutungen haben, R2' und Rs' für Wasserstoffatome stehen und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können,
für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluormethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z. B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, Rn für einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest steht und Y"' die angegebenen Bedeutungen hat, und ganz besonders die Verbindungen der Formel
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worin Rn einen niederen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet und Y"' die angegebenen Bedeutungen hat oder insbesondere eine freie Carboxylgruppe bedeutet, und speziell das 2-Amino-3-carboxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahy- dro-thieno[2,3-c]pyridin und besonders das 2-Amino-3 carboxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c]pyri- din,
das beispielsweise an der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg eine deutliche kaolinoedemhemmende Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Mercanto-DiDeridin der allg-emeinen For
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worin RN und Y" die angegebenen Bedeutungen haben und das in den Stellungen 2, 5 und 6 weiter substituiert sein kann, intramolekular kondensiert.
Die Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder insbesondere eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines organischen Amins, wie Piperidin, Trimethylamin oder Triäthylamin, vorteilhaft unter Kühlen bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Vorteilhaft wird die intramolekulare Kondensation so durchgeführt, dass man den Ausgangsstoff in situ bildet, d. h. man setzt ihn in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches ein.
So kann man beispielsweise die genannten Thienopyridine erhalten, wenn man ein 4-Piperidon der allge
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worin RN die angegebenen Bedeutungen hat und das in den Stellungen 2, 5 und 6 weiter substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y"-CH2-C=-N worin Y" die angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Dabei entsteht intermediär das oben beschriebene 3-Mercapto 4-(= CMV )piperidin das dann wie oben be- schrieben zum 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3 -c] -pyridin kondensiert.
Die Umsetzung der Reaktonskomponenten erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder insbesondere eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Methanol, und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines organischen Amins, wie Piperidin, Trimethylamin oder Triäthylamin, vorteilhaft unter Kühlen bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung der genannten Thienopyridine, bei der die oben beschriebenen 3-Mercapto-4-(= C( y,,N)-pypendine in situ gebildet werden, besteht darin, dass man ein 3-Halogen-piperidin
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worin RN und Y" die angegebenen Bedeutungen haben, Hal ein Halogenatom, insbesondere ein Chloroder Bromatom, bedeutet, und das in den Stellungen 2, 5 und 6 weiter substituiert sein kann, mit Schwefelwasserstoff, vorzugsweise in Form seiner Salze umsetzt.
Als Salze des Schwefelwasserstoffs kommen vor allem Alkalimetallsalze, wie Alkalimetallhydrogensulfide, z. B.
wässrige Natriumhydrogensulfid-Lösung, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B.
Dioxan oder Tetrahydrofuran, und vorteilhaft unter Kühlen oder bei gewöhnlicher oder schwach erhöhter Temperatur. Wenn erwünscht, kann man die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchführen.
Eine besonders vorteilhafte Modifikation des Verfahrens zur Herstellung der 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridine besteht darin, dass man ein in 3-Stellung unsubstituiertes Piperidon der allgemeinen Formel
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worin R- die angegebene Bedeutung hat und das in den Stellungen 2, 5 und 6 weiter substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y"CH2CN, worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
In erhaltenen Verbindungen kann man Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen 2-Amino 3-Y"-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridinen Substituenten Y" ineinander umwandeln.
Cyanogruppen können in üblicher Weise in Carbamylgruppen oder Carboxylgruppen umgewandelt werden, z. B. durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B.
Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.
Veresterte Carboxylgruppen und Carbamylgruppen können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Cyanogruppen lassen sich auch in üblicher Weise, beispielsweise durch Alkoholyse, wie Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid, in veresterte Carboxylgruppen überführen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, die in 6-Stellung einen durch Reduktion abspaltbaren Rest enthalten, z. B. einen a-Aralkylrest, wie einen Benzylrest, kann man diesen reduktiv abspalten, z. B. durch Hydrogenolyse, z. B.
durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators.
In erhaltenen Verbindungen, die in 6-Stellung ein Wasserstoffatom aufweisen, kann dieses gegen einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest ausgetauscht werden. Dieser Austausch erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols.
Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.
Der Austausch kann auch durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem Aldehyd oder Keton und gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes erfolgen.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure.
Die nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.
Verbindungen mit freier Carboxylgruppe kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.
Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht.
Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.
Basische Verbindungen kann man in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, 2ithansul- fon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfons äure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Sipfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z. B. wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 56,5 g 1-Methyl-piperidon-(4), 42 g Cyanacetamid und 17,5 g Schwefel in 150 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 50 ml Morpholin. Anschliessend heizt man während 3 Stunden mit einem Ölbad von 45". Man lässt über Nacht stehen, kühlt das Reaktionsgemisch mit Eis und saugt die Kristalle ab. Man erhält so das 2-Amino-3-carbamyl-6-methyl-4,5,6,7-te- trahydro-thieno-[2,3-c]pyridin der Formel
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12,6 g des obigen Amids werden in Äthanol heiss gelöst und mit 29 ml 2,1 n äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und man erhält das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbamyl-6-me thyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridins vom Schmelzpunkt 2210.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 226 g 1-Methyl-piperidon (4), 226 g Cyanessigester und 70 g Schwefel in 600 ml abs. Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 200 ml Morpholin in der Weise zu, dass die Temperatur 60 nicht übersteigt. Anschliessend wird noch 3 Stunden bei 400 Innentemperatur weitergerührt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht. Diese löst man in Chloroform, setzt Petroläther zu und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-Amino-3 carbäthoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] - pyridin der Formel
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0,287 g der obigen Base werden in 4 ml Äthanol gelöst und mit 1,2 ml äthanolischer Salzsäure versetzt.
Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht. Man erhält so das Hydrochlorid von 2no[2,3-cl-pyridin vom F: 243-2450.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 500 g 1-Methyl-2,6-bis (p-chlorphenyl)-piperidon-(4), 126 g Cyanacetamid und 48 g Schwefel in 3 1 abs. Äthanol gibt man 150 ml Morpholin und kocht 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und wäscht mit Äthanol und Äther. Man erhält so das cis-2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlorphe nyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin zur Fnrrnol
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vom F: 236".
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-2,6-bis (p-chlorphenyl)-piperidon-(4) kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 61 ml 8,2 n äthanolischer Methylaminlösung tropft man bei einer Temperatur von 20O 30 g Eisessig in 50 ml abs. Äthanol. Zu der Methylaminacetatlösung gibt man unter guter Kühlung ein Gemisch von 29 g Aceton und 140,5 g p-Chlorbenzaldehyd und rührt anschliessend 7 Stunden bei Raumtemperatur. Man nutscht die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Äthanol und erhält das 1-Methyl-2,6-bis-(p-chlorphenyl)-piperidon-(4) vom F: 1420.
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 13 g 1-Methyl-2,6-bisphenyl-piperidon-(4), 4,2 g Cyanacetamid und 1,8 g Schwefel in 100 ml abs. Äthanol gibt man 5 ml Morpholin und kocht 11/2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen saugt man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit kaltem Äthanol und kristallisiert aus Chloroform-Petroläther um. Man erhält so das cis-2-Amino 3-carbamyl-5,7-bis-phenyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin der Formel
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vom F: 203-2050.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-2,6-bisphenyl-piperidon-(4) kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 134 ml 8,2 n äthanolischer Methylaminlösung tropft man bei einer Temperatur von - 200 60 g Eisessig in 100 ml abs. Äthanol. Zu dieser Methylaminacetatlösung gibt man unter guter Kühlung 212 g Benzaldehyd und 58 g Aceton. Man rührt weiter eine Stunde bei 0 und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, gut mit Äthanol gewaschen und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-2,6-bis-phenyl-piperi- don-(4) vom F: 151-1530.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 14,1 g 1-Isopropyl-piperidon-(4), 8,4 g Cyanacetamid und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Morpholin und rührt anschliessend noch 3 Stunden bei 400 und 4 Stunden bei 60 weiter. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit 250 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand kocht man mit 400 ml Äther auf, filtriert die Ätherlösung und engt stark ein, wobei das 2-Amino-3-carbamyl-6-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno-[2,3-c]pyridin der Formel
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ausfällt, das nach Umkristallisieren aus Ather-Petrol- äther bei 112-1140 schmilzt.
Beispiel 6
Zu 28,2 g 1-Isopropyl-piperidon-(4), 13,2 g Malondinitril und 7 g Schwefel in 60 ml absolutem Athanol gibt man tropfenweise 20 ml Morpholin unter Rühren.
Nach Zugabe des Morpholins rührt man 3 Stunden bei 40O weiter. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6-isopropyl-4,5,6,7-tetrahy- dro-thieno[2,3-c]pyridin der Formel
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vomF: 174-175"
15,5 g der obigen Base werden in heissem Äthanol gelöst, dazu gibt man 70 ml 1-n. äthanolische Salzsäure. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid von 2-Amino-3-cyano-6-isopropyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin vom F. 222 bis 2230.
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 31 g 1-Isobutyl-piperidon (4), 13,2 g Malondinitril und 7 g Schwefel in 60 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 20 ml Morpholin und rührt anschliessend noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 400 weiter. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abgesaugt. Dieses löst man heiss in absolutem Äthanol und versetzt mit äthanolischer Salzsäure. Nach Kühlen mit Eiswasser werden die Kristalle abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6 isobutyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin-hydro- chloridhydrat der Formel
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vom F: 208-2090
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 18,5 g 1-Isobutyl-piperidon-(4), 13,5 g Cyanessigsäure-äthylester und 4,17 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 17 ml Morpholin und rührt anschliessend noch weitere 3 Stunden bei 40". Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingetragen und die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus 22ithanol- Wasser umkristallisiert. 15 g der so erhaltenen Kristalle werden warm in absolutem Äthanol gelöst und mit 53 ml 1-n.
äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbäthoxy-6-isobutyl4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridins der Formel
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vom F: 205-2060 ausfällt.
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 15,5 g 1-sek.-Butyl-piperidon-(4), 8,4 g Cyanacetamid und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Morpholin. Anschliessend rührt man noch 3 Stunden bei 40 und 4 Stunden bei 60 weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser. Nach einiger Zeit scheidet sich ein harziges Produkt und gelbliche Kristalle ab. Die Kristalle werden abgetrennt und in Äther gelöst. Die Ätherlösung reinigt man mit Tierkohle, filtriert und setzt Petroläther zu, worauf sich das 2-Amino-3-carbamyl-5-sek.-butyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin der Formel
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vom F: 127-1290 ausscheidet.
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 31 g 1-sek.-Butyl-piperi don-(4), 22,6 g Cyanessigsäure-äthylester und 7 g Schwefel in 60 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 20 ml Morpholin und rührt anschliessend noch weitere 15 Minuten bei 400. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und das überstehende Wasser vom ausgeschiedenen Öl dekantiert. Auf Zusatz von wenig Methanol setzt Kristallisation ein.
Man saugt die Kristalle ab und löst aus Äthanol-Wasser um. 20 g der so erhaltenen Base werden heiss in Äthanol gelöst und mit 35,5 ml 2-n. äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das Hydrochlorid von 2-Amino-3-carbäthoxy-6 sek.-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin der Formel
EMI8.1
vom F: 195-1970 auskristallisiert.
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 15,5 g 1-sek.-Butyl-piperidon-(4), 6,6 g Malondinitril und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 10 ml Morpholin. Nach der Zugabe rührt man noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 400 weiter. Nach dem Abkühlen saugt man das ausgefallene Material ab, löst es in 2-n. Salzsäure und extrahiert mit Chloroform. Die saure wässrige Phase stellt man alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Chloroform-Petroläther und Wasser um. Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6-sek. butyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin der Formel
EMI8.2
vom F: 124-126".
Beispiel 12
Zu einer Suspension von 95 g 1-Benzyl-piperidon (4), 42 g Cyanacetamid und 16 g Schwefel in 200 ml absolutem Äthanol gibt man tropfenweise 50 ml Morpholin und rührt anschliessend 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 600 weiter. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in 1000 ml Wasser, worauf sich ein harziger Niederschlag ausscheidet. Man dekantiert das überstehende Wasser und versetzt den Rückstand mit Wasser und 2-n. Salzsäure. Das ungelöste pulvrige Material wird abgenutscht und mit Methanol aufgekocht. Als unlöslichen Anteil erhält man das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbamyl-6-benzyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridins der Formel
EMI8.3
vom F. 226 (Zers.). Aus dem Filtrat kann durch Zusatz von Äther noch weiteres Hydrochlorid gewonnen werden.
Beispiel 13
Zu einer Suspension von 18,9 g 1-Benzyl-piperidon (4), 11,3 g Cyanessigsäure-äthylester und 3,5 g Schwefel in 300 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Morpholin und rührt anschliessend noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 400. Nach Kühlen in Eiswasser kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um.
Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin der Formel
EMI8.4
vom F: 112-113,50.
15,8 g der obigen Base werden in heissem Äthanol gelöst und mit 50 ml 1-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid vom 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin vom F. 219-222".
Beispiel 14
Zu einer Suspension von 18,9 g 1-Benzyl-piperidon (4), 6,6 g Malondinitril und 3,5 g Schwefel in 30 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 10 ml Morpholin und rührt anschliessend noch weitere 15 Minuten bei 40". Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thie- no[2,3-c]pyridin der Formel
EMI8.5
EMI8.6
15 g der obigen Base werden heiss in Athanol gelöst und mit 51 ml 1-n. äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das Hydrochlorid von 2-Amino-3-cyano 6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin vom F.
240-2410 (Zers.) auskristallisiert.
Beispiel 15
12 g 2-Amino-3-carbäthoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetra- hydro-thieno[2,3-c]pyridin werden mit 70 ml Methanol und 70 ml 2 n Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Man engt im Vakuum ein, neutralisiert mit 2 n-Salzsäure und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-Amino-3-carboxy-6 methyl-4, 5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin der Formel
EMI9.1
vom F: 169 (Zersetzung).
Beispiel 16
15,8 g 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl-4,5,6,7-te- trahydro-thieno[2,3-c]pyridin werden in 70 ml Methanol und 70 ml 2-n. Natronlauge während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird auf die Hälfte eingeengt und mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt. Das anfallende Material wird abgesaugt, mit 100 ml Äthanol aufgerührt und abgenutscht. Man erhält so das 2- Ami no-3-carboxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin-hydrochlorid der Formel
EMI9.2
vom F: 2000 (Zers.).
Process for the preparation of new 4,5,6,7-tekahydro-thienol2,3-clpyridines
The invention relates to a process for the preparation of new 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridines of the general formula
EMI1.1
which can be further substituted in positions 4, 5 and 7 and in which RN is an optionally substituted hydrocarbon radical or a hydrogen atom and Y "is a free or functionally modified carboxyl group, and their salts.
A functionally modified carboxyl group is in particular a cyano group, an esterified carboxyl group or a carbamyl group.
An esterified carboxyl group is primarily one with an aliphatic alcohol such as a lower alkanol or alkenol, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, allyl alcohol, methallyl alcohol, butanol, sec. Butanol, isobutanol or amyl alcohol, a cycloaliphatic alcohol such as a cycloalkanol, e.g. B. cyclopentanol or cyclohexanol, a cycloaliphatic-aliphatic alcohol such as a cycloalkyl-lower alkanol, e.g. B. a cyclopentyl or cyclohexyl methanol, ethanol or propanol, or an araliphatic alcohol, such as a benzyl alcohol or 1- or 2-phenyl ethanol, which can also be substituted in the aromatic nucleus, esterified carboxyl group. Substituents of the aromatic radical are mainly lower alkyl radicals, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or amyl radicals, lower alkoxy groups, e.g.
B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, halogen atoms, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine atoms, and / or trifluoromethyl groups.
The substituent RN is preferably an optionally substituted hydrocarbon radical. RN is therefore in particular a lower alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical or a phenyl or phenyl lower alkyl radical, such as. B. one of the above.
As already mentioned, the new compounds can contain further substituents.
For example, they can contain mono- or divalent, optionally substituted hydrocarbon radicals in the 5- and / or 7-position. The following are to be mentioned in particular as substituents in the 5- and / or 7-position: alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, especially those with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched, in any Position connected butly, pentyl or hexyl radicals, alkenyl radicals such as lower alkenyl radicals, e.g. B. allyl or methallyl radicals, alkylene radicals, such as straight or branched lower alkylene radicals, for example butylene (1,4), pentylene (1,5) or hexylene (1,6 radicals, or aryl or aralkyl radicals, such as in particular Phenyl or phenyl lower alkyl radicals, such as benzyl, phenylethyl or phenylpropyl radicals, it also being possible for the aromatic parts to be substituted.
The following are to be mentioned in particular as substituents of aryl radicals or of the aryl part of aralkyl radicals: lower alkyl radicals, e.g. B. the lower alkoxy groups mentioned, such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, methylenedioxy groups, halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, nitro groups, amino groups or acyloxy groups or acylamino groups, in which the acyl radicals, in particular those of saturated carboxylic acids with preferably at most 8 carbon atoms, in particular lower alkanoic acids such as acetic acid, propionic acid or butyric acid, or phenyl lower alkanoic acids such as benzoic acids or phenylacetic acids, which also, for. B. as indicated above for the aryl radicals, can be substituted.
In the 4-position, the new compounds can especially optionally substituted hydrocarbon radicals, such as phenyl or phenyl lower alkyl radicals, eg. B. the mentioned, or especially lower alkyl radicals, eg. B. those mentioned have.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to a blood pressure lowering effect, they also have an anti-exudative effect, as shown in animal experiments, e.g. B.
when administered orally in doses of 30 to 100 mg / kg to rats. The compounds mentioned can therefore be used as anti-inflammatory agents.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds. For example, the new 2-amino-3-Z "-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridines, in which Z" is a free or a functionally modified carboxyl group containing an oxo group , e.g. B. denotes an esterified carboxyl group, such as a carbalkoxy group, or a carbamyl group, with a reactive acid derivative of a carboxylic acid capable of pyrimidine ring closure, such as an ester, amide, a halide (e.g.
Chloride), imino ether, anhydride or a nitrile with the proviso that at least the radical Z "or the functionally modified carboxyl group of the carboxylic acid mentioned has a nitrogen atom, the corresponding 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] pyrimidine is obtained.
In these 4-hydroxy compounds, the hydroxyl group can be converted into a halogen atom, in particular a chlorine atom, in the usual manner, e.g. B. by treating with halides of sulfur or especially of phosphorus, e.g. B. phosphorus pentachloride, phosphorus oxyl chloride, phosphorus trichloride, or corresponding bromides, preferably in the presence of a tertiary base such as triethylamine or dimethylaniline.
Reaction of the 4-halo-5,6,7,8 tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidines thus obtained with an amino-lower alkylamine having a hydrogen atom on at least one nitrogen atom is obtained one then the in Swiss patent no.
500,226 described 5,6,7,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] pyrimidines of the formula
EMI2.1
which can be further substituted in the 2-, 5-, 6-, 7- and 8-position and in which Ro is an amino lower alkylamino group. These compounds have an action against plasmodia and can therefore be used as agents against malaria.
The compounds of the general formula deserve special mention
EMI2.2
wherein R2, R'2, R3 and R's, which can be the same or different, represent lower alkyl radicals, optionally, e.g. B. as stated, substituted phenyl lower alkyl or phenyl radicals or represent hydrogen atoms, where preferably R2 'and R3' are hydrogen atoms, R and R3 each one of the radicals indicated, or R2 and Rs' and or
or R3 and Rs' each together represent an optionally C-lower alkylated pentylene (1,5) or butylene (1,4) radical, R4 denotes a lower alkyl radical or, above all, a hydrogen atom, Rn denotes an optionally substituted hydrocarbon radical, in particular a lower one Alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl radical or a phenyl or phenyl lower alkyl radical or hydrogen, and Y "'means a free carboxyl group, the cyano group, the carbamyl group or a lower carbalkoxy group, in particular the carbomethoxy or carbethoxy group, and above all those Compounds of the formula Ia, in which Y "', R4, Rs and Rn have the meanings given, R2' and Rs' are hydrogen atoms and R2 and R3, which can be identical or different,
for optionally by one, two or more lower alkyl radicals, trifluoromethyl groups and / or, in particular, lower alkoxy groups and / or especially halogen atoms, such as. B. bromine atoms or especially chlorine atoms, substituted phenyl radicals (at least one substituent preferably being in the p-position).
The compounds of the formula are particularly valuable
EMI2.3
where Ph and Ph 'are phenyl radicals substituted by one, two or more lower alkoxy groups and / or halogen atoms, especially chlorine atoms, Rn is a lower alkyl radical or a benzyl radical and Y "' has the meanings given, and very particularly the compounds of formula
EMI3.1
where Rn denotes a lower alkyl or benzyl radical and Y "'has the meanings given or in particular denotes a free carboxyl group, and especially the 2-amino-3-carboxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro -thieno [2,3-c] pyridine and especially 2-amino-3-carboxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c] pyridine,
which, for example, when given orally in a dose of 30 mg / kg in rats, has a clear kaolino-inhibiting effect.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a 3-mercanto-diDeridine of the general form is used
EMI3.2
in which RN and Y "have the meanings given and which can be further substituted in positions 2, 5 and 6, condensed intramolecularly.
The condensation takes place in the usual way, advantageously in the presence of a solvent such as water or, in particular, an organic solvent such as dimethylformamide or a lower alkanol such as methanol or ethanol and preferably in the presence of a condensing agent such as. B. an organic amine, such as piperidine, trimethylamine or triethylamine, advantageously with cooling at ordinary or slightly elevated temperature and, if desired, under a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel under pressure.
The intramolecular condensation is advantageously carried out in such a way that the starting material is formed in situ; H. it is used in the form of a crude reaction mixture formed under the reaction conditions.
For example, the thienopyridines mentioned can be obtained by using a 4-piperidone of the general
EMI3.3
in which RN has the meanings given and which can be further substituted in positions 2, 5 and 6 with a compound of the general formula Y "-CH2-C = -N in which Y" has the meaning given. The above-described 3-mercapto 4 - (= CMV) piperidine is formed as an intermediate and then, as described above, to 2-amino-3-Y "-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c ] pyridine condensed.
The reaction of the reaction components is carried out in the usual manner, advantageously in the presence of a solvent such as water or, in particular, an organic solvent such as dimethylformamide or a lower alkanol such as methanol or methanol, and preferably in the presence of a condensing agent such as. B. an organic amine, such as piperidine, trimethylamine or triethylamine, advantageously with cooling at ordinary or slightly elevated temperature and, if desired, under a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel under pressure.
Another procedure for preparing the thienopyridines mentioned, in which the above-described 3-mercapto-4 - (= C (y ,, N) -pypendynes are formed in situ, consists in using a 3-halopiperidine
EMI3.4
in which RN and Y "have the meanings given, Hal is a halogen atom, in particular a chlorine or bromine atom, and which can be further substituted in positions 2, 5 and 6, is reacted with hydrogen sulphide, preferably in the form of its salts.
As salts of hydrogen sulfide, especially alkali metal salts, such as alkali metal hydrogen sulfides, eg. B.
aqueous sodium hydrogen sulfide solution, into consideration.
The reaction is carried out in the usual way, preferably in the presence of a solvent such as an organic solvent miscible with water, e.g. B.
Dioxane or tetrahydrofuran, and advantageously with cooling or at an ordinary or slightly elevated temperature. If desired, the reaction can be carried out under a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel under pressure.
A particularly advantageous modification of the process for the preparation of the 2-amino-3-Y "-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridines consists in using a piperidone which is unsubstituted in the 3-position general formula
EMI3.5
where R- has the meaning given and which can be further substituted in positions 2, 5 and 6 with a compound of the general formula Y "CH2CN, where Y" has the meaning given, and reacts simultaneously or subsequently with sulfur.
The reaction is carried out in a conventional manner, advantageously in the presence of a solvent such as a polar solvent, e.g. B. a lower alkanol such as methanol or ethanol, or dimethylformamide and preferably in the presence of a basic condensing agent such as an organic base such as diethylamine, triethylamine, piperidine or morpholine, at ordinary or slightly elevated temperature and, if desired, under a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel under pressure.
Substituents can be introduced, modified or split off in the compounds obtained.
For example, in the 2-amino 3-Y "-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine substituents Y" obtained, one can convert into one another.
Cyano groups can be converted into carbamyl groups or carboxyl groups in a conventional manner, e.g. B. by hydrolysis, for example in the presence of a strong base such as an alkali hydroxide, e.g. B.
Sodium or potassium hydroxide or in the presence of a strong acid, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid and optionally with the addition of an oxidizing agent such as nitrous acid.
Esterified carboxyl groups and carbamyl groups can in a conventional manner, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B. the above, are converted into free carboxyl groups. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Cyano groups can also be formed in a conventional manner, for example by alcoholysis, such as reaction with a corresponding alcohol, e.g. B. in the presence of a mineral acid such as sulfuric acid, and advantageously in the presence of ammonium chloride, converted into esterified carboxyl groups.
Free or esterified carboxyl groups can also be converted into carbamyl groups in the usual way, e.g. B. by reacting with ammonia and optionally dehydrating the ammonium salt formed as an intermediate.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups or carbamyl groups in the usual manner by reaction with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases, or with ammonia.
In compounds obtained which contain a radical which can be split off by reduction in the 6-position, e.g. B. an a-aralkyl radical, such as a benzyl radical, this can be split off reductively, for. B. by hydrogenolysis, e.g. B.
by reduction with catalytically excited hydrogen such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as a palladium or platinum catalyst.
In compounds obtained which have a hydrogen atom in the 6-position, this can be exchanged for an optionally substituted hydrocarbon radical. This exchange takes place in a manner known per se, e.g. B. by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol.
Reactive esters are in particular those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p toluenesulfonic acid. The reaction is carried out in the customary manner, advantageously in the presence of a basic condensing agent.
The exchange can also take place by reaction with a corresponding oxo compound, such as an aldehyde or ketone, and simultaneous or subsequent reduction of the condensation product thus obtained.
The reduction is carried out in the usual way, for. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as a platinum, palladium or nickel catalyst, or with formic acid.
The subsequent conversions can be carried out individually or in any order.
Compounds with free carboxyl groups can be obtained in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B.
Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts.
From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release. The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds.
Basic compounds can be obtained in free form or in the form of their acid addition salts. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, tartaric, lemon and ascorbic acids -, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenyl acetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, 2ithanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid or base which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. . B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, sipfel- acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
If isomerization occurs during a reaction, then, if desired, after the reaction has taken place, the separation can be carried out again, e.g. B. as described above.
The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing process steps, or in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component, optionally in the form of it Salts present.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be used in free form or optionally in the form of their therapeutically useful salts mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
50 ml of morpholine are added dropwise to 56.5 g of 1-methylpiperidone- (4), 42 g of cyanoacetamide and 17.5 g of sulfur in 150 ml of ethanol, while stirring. The mixture is then heated for 3 hours with a 45 "oil bath. It is left to stand overnight, the reaction mixture is cooled with ice and the crystals are filtered off with suction. This gives 2-amino-3-carbamyl-6-methyl-4,5, 6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula
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12.6 g of the above amide are dissolved in hot ethanol, and 29 ml of 2.1 N ethanolic hydrochloric acid are added. After cooling, it is suctioned off and the hydrochloride of 2-amino-3-carbamyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine with a melting point of 2210 is obtained.
Example 2
To a suspension of 226 g of 1-methyl-piperidone (4), 226 g of cyanoacetic ester and 70 g of sulfur in 600 ml of abs. Ethanol is added dropwise with stirring to 200 ml of morpholine in such a way that the temperature does not exceed 60. The mixture is then stirred for a further 3 hours at an internal temperature of 400. After cooling, the crystals are suction filtered. This is dissolved in chloroform, petroleum ether is added and the precipitated crystals are sucked off. The 2-amino-3-carbethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula is obtained in this way
EMI5.2
0.287 g of the above base are dissolved in 4 ml of ethanol and treated with 1.2 ml of ethanolic hydrochloric acid.
After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction. The hydrochloride of 2no [2,3-cl-pyridine of F: 243-2450 is obtained in this way.
Example 3
To a suspension of 500 g of 1-methyl-2,6-bis (p-chlorophenyl) piperidone- (4), 126 g of cyanoacetamide and 48 g of sulfur in 3 l abs. Ethanol is added to 150 ml of morpholine and refluxed for 2 hours with stirring. After cooling, the crystals are suction filtered and washed with ethanol and ether. The cis-2-amino-3-carbamyl-5,7-bis (p-chlorophenyl) -6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine is obtained in this way to Fnrnol
EMI6.1
from F: 236 ".
The 1-methyl-2,6-bis (p-chlorophenyl) -piperidone- (4) used as starting material can be prepared as follows:
30 g of glacial acetic acid in 50 ml of abs are added dropwise to 61 ml of 8.2 N ethanolic methylamine solution at a temperature of 20O. Ethanol. A mixture of 29 g of acetone and 140.5 g of p-chlorobenzaldehyde is added to the methylamine acetate solution with good cooling, and it is then stirred for 7 hours at room temperature. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with ethanol and 1-methyl-2,6-bis (p-chlorophenyl) piperidone (4) of F: 1420 is obtained.
Example 4
To a suspension of 13 g of 1-methyl-2,6-bisphenyl-piperidone- (4), 4.2 g of cyanoacetamide and 1.8 g of sulfur in 100 ml of abs. Ethanol is added to 5 ml of morpholine and refluxed for 11/2 hours. After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with cold ethanol and recrystallized from chloroform-petroleum ether. The cis-2-amino 3-carbamyl-5,7-bis-phenyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine of the formula is obtained in this way
EMI6.2
from F: 203-2050.
The 1-methyl-2,6-bisphenyl-piperidon- (4) used as starting material can be prepared as follows:
60 g of glacial acetic acid in 100 ml of abs are added dropwise to 134 ml of 8.2 N ethanolic methylamine solution at a temperature of -200. Ethanol. 212 g of benzaldehyde and 58 g of acetone are added to this methylamine acetate solution with good cooling. The mixture is stirred for a further one hour at 0 and 2 hours at room temperature. The precipitated crystals are suction filtered, washed well with ethanol and recrystallized from methylene chloride-ether. This gives 1-methyl-2,6-bis-phenyl-piperidone- (4) from F: 151-1530.
Example 5
10 ml of morpholine are added dropwise with stirring to a suspension of 14.1 g of 1-isopropyl-piperidone- (4), 8.4 g of cyanoacetamide and 3.5 g of sulfur in 30 ml of absolute ethanol, and the mixture is then stirred at 400 for 3 hours and continue 4 hours at 60. After cooling, the reaction product is mixed with 250 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue obtained in this way is boiled up with 400 ml of ether, the ether solution is filtered and concentrated strongly, the 2-amino-3-carbamyl-6-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3 -c] pyridine of the formula
EMI6.3
precipitates, which, after recrystallization from ether-petroleum ether, melts at 112-1140.
Example 6
To 28.2 g of 1-isopropyl-piperidone- (4), 13.2 g of malondinitrile and 7 g of sulfur in 60 ml of absolute ethanol are added dropwise 20 ml of morpholine with stirring.
After the morpholine has been added, stirring is continued at 40 ° for 3 hours. The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from isopropanol. The 2-amino-3-cyano-6-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula is obtained in this way
EMI7.1
vomF: 174-175 "
15.5 g of the above base are dissolved in hot ethanol, 70 ml of 1-n are added. ethanolic hydrochloric acid. The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethanol-water. The hydrochloride of 2-amino-3-cyano-6-isopropyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine with a melting point of 222 to 2230 is obtained in this way.
Example 7
To a suspension of 31 g of 1-isobutylpiperidone (4), 13.2 g of malondinitrile and 7 g of sulfur in 60 ml of absolute ethanol, 20 ml of morpholine are added dropwise with stirring and then stirred for a further 3 hours at a temperature of 400. After cooling, the reaction product is filtered off with suction. This is dissolved hot in absolute ethanol and mixed with ethanolic hydrochloric acid. After cooling with ice water, the crystals are filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
The 2-amino-3-cyano-6 isobutyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine hydrochloride hydrate of the formula is obtained in this way
EMI7.2
from F: 208-2090
Example 8
To a suspension of 18.5 g of 1-isobutyl-piperidone- (4), 13.5 g of ethyl cyanoacetate and 4.17 g of sulfur in 30 ml of absolute ethanol, 17 ml of morpholine are added dropwise with stirring and then a further 3 Hours at 40 ". The reaction mixture is poured into water and the precipitated crystals are filtered off with suction and recrystallized from 22ithanol-water. 15 g of the crystals thus obtained are dissolved warm in absolute ethanol and mixed with 53 ml 1-n.
Ethanolic hydrochloric acid is added, the hydrochloride of 2-amino-3-carbethoxy-6-isobutyl4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula
EMI7.3
from F: 205-2060 fails.
Example 9
10 ml of morpholine are added dropwise with stirring to a suspension of 15.5 g of 1-sec-butyl-piperidone- (4), 8.4 g of cyanoacetamide and 3.5 g of sulfur in 30 ml of absolute ethanol. The mixture is then stirred for a further 3 hours at 40 and 4 hours at 60. After cooling, 300 ml of water are added. After a while, a resinous product and yellowish crystals separate out. The crystals are separated and dissolved in ether. The ether solution is cleaned with animal charcoal, filtered and petroleum ether is added, whereupon the 2-amino-3-carbamyl-5-sec-butyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine is deposited the formula
EMI7.4
vom F: 127-1290 ruled out.
Example 10
To a suspension of 31 g of 1-sec-butyl-piperidone (4), 22.6 g of ethyl cyanoacetate and 7 g of sulfur in 60 ml of ethanol are added dropwise with stirring 20 ml of morpholine and then stirred for a further 15 minutes at 400. The reaction solution is poured into water and the supernatant water is decanted from the oil which has separated out. Crystallization begins when a little methanol is added.
The crystals are filtered off with suction and dissolved in ethanol-water. 20 g of the base thus obtained are dissolved in hot ethanol and mixed with 35.5 ml of 2-n. Ethanolic hydrochloric acid is added, whereupon the hydrochloride of 2-amino-3-carbethoxy-6 sec-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula
EMI8.1
from F: 195-1970 crystallized out.
Example 11
10 ml of morpholine are added dropwise with stirring to a suspension of 15.5 g of 1-sec-butyl-piperidone- (4), 6.6 g of malononitrile and 3.5 g of sulfur in 30 ml of absolute ethanol. After the addition, stirring is continued for 3 hours at a temperature of 400. After cooling, the precipitated material is suctioned off and dissolved in 2-n. Hydrochloric acid and extracted with chloroform. The acidic aqueous phase is made alkaline and extracted with chloroform. The dried chloroform solution is evaporated. The residue obtained in this way is recrystallized from chloroform-petroleum ether and water. This gives the 2-amino-3-cyano-6-sec. butyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula
EMI8.2
from F: 124-126 ".
Example 12
50 ml of morpholine are added dropwise to a suspension of 95 g of 1-benzylpiperidone (4), 42 g of cyanoacetamide and 16 g of sulfur in 200 ml of absolute ethanol, and the mixture is then stirred for 4 hours at a bath temperature of 600. After cooling, the reaction solution is poured into 1000 ml of water, whereupon a resinous precipitate separates out. The supernatant water is decanted and the residue is mixed with water and 2-n. Hydrochloric acid. The undissolved powdery material is suction filtered and boiled with methanol. The insoluble fraction obtained is the hydrochloride of 2-amino-3-carbamyl-6-benzyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula
EMI8.3
from F. 226 (decomp.). Further hydrochloride can be obtained from the filtrate by adding ether.
Example 13
To a suspension of 18.9 g of 1-benzylpiperidone (4), 11.3 g of ethyl cyanoacetate and 3.5 g of sulfur in 300 ml of absolute ethanol, 10 ml of morpholine are added dropwise with stirring and then stirred for a further 3 hours a temperature of 400. After cooling in ice water, the reaction product crystallizes out. It is filtered off with suction and recrystallized from isopropanol.
The 2-amino-3-carbethoxy-6-benzyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula is obtained in this way
EMI8.4
from F: 112-113.50.
15.8 g of the above base are dissolved in hot ethanol and mixed with 50 ml of 1-n. ethanolic hydrochloric acid added. The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. The hydrochloride of 2-amino-3-carbethoxy-6-benzyl-4,5,6,7 tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine with a melting point of 219-222 "is obtained in this way.
Example 14
To a suspension of 18.9 g of 1-benzyl-piperidone (4), 6.6 g of malondinitrile and 3.5 g of sulfur in 30 ml of ethanol, 10 ml of morpholine are added dropwise with stirring and then stirred for a further 15 minutes at 40 " The reaction product which has crystallized out is recrystallized from isopropanol, giving 2-amino-3-cyano-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula
EMI8.5
EMI8.6
15 g of the above base are dissolved in hot ethanol and mixed with 51 ml of 1-n. Ethanolic hydrochloric acid added, whereupon the hydrochloride of 2-amino-3-cyano 6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine from F.
240-2410 (decomp.) Crystallized out.
Example 15
12 g of 2-amino-3-carbethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine are refluxed with 70 ml of methanol and 70 ml of 2N sodium hydroxide solution for 30 minutes heated. It is concentrated in vacuo, neutralized with 2N hydrochloric acid and the precipitated crystals are filtered off with suction. The 2-amino-3-carboxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine of the formula is obtained in this way
EMI9.1
from F: 169 (decomposition).
Example 16
15.8 g of 2-amino-3-carbethoxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine are dissolved in 70 ml of methanol and 70 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution boiled under reflux for 3 hours. It is then reduced to half and with 2-n. Hydrochloric acid acidified. The resulting material is filtered off with suction, stirred up with 100 ml of ethanol and suction filtered. The 2-amino-3-carboxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine hydrochloride of the formula is obtained in this way
EMI9.2
from F: 2000 (decomp.).