CH433261A

CH433261A - Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten

Info

Publication number: CH433261A
Application number: CH1434860A
Authority: CH
Inventors: Takahashi Torizo; Fujimura Hajime; Hamashima Yoshio
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1959-08-27
Filing date: 1960-12-23
Publication date: 1967-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Kampferderivaten Diese neuen Kampferderi vaste, zeigen analgetische Wirksamkeit und sollen als HsHmittel Var. wendung fmden.

Die neuen Kampferderivate betreffen solche, bei denen in 3-Stellung des Kampfermoleküls ein a-Aminosäureamid oder ein Derivat eines solchen eingeführt worden ist. Diese neuen Derivate können durch die folgende Formel dargestellt werden :
EMI1.1
worin R1, R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeuten,
Alle dièse Verbindungen k¯nnen Salze bi en, wie z. B. dals Hydroichloniid.

Die analgetische Wirkung dieser Verbindungen kann je nach der Auswahl der Radikale R1,R3 und R4 mehr oder weniger variieren, sie ist jcidoch immer aus- gezeichnet, und die ToxizitÏt ist niedrig.

Das erfindungs ! gemässe Vexfahren zur Herstellung von Kampferderivaten der Formel
EMI1.2
worin R1, R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
mit Chloracetonitril umsetzt und die erhaltene Verbin dung dar Folmel
EMI1.4
in einem niederen Alkanol gel¯st, mit Chlorwasserstoff behandelt, indem man das Gas durch h Idi, genannte Lösung himdurobleitat, wobei eine Verbindung der Formel
EMI1.5
worin R5 ein niederes Alkylradikal bedeutet, erhalten wind, und diesen SÏureester mit ciner Verbindung der Formel HNR3R4 zum entsprechenden SÏureamid um- satzt.

Beispiel 1
N-Camphoryl-(3)-glycin-dimethylamid 6 g 3-AmmioikampiEer mit 1, 3 g Chloracetonitril werden in 20 cm3 ¯ther aufgel¯st, worauf die exo bharsnze Reaktion einsetzt. Nachdem die WÏrmefreisetzung aufgeh¯rt hat, wird die Reaktioinsmischung mit Wasser gewaschen. Der ¯ther wird aus der ¯therschicht abdestillient. Der Ventilationsr ckstand wird unter eineim reduzierten Druck herausdestilliert, wobei 3, 2 g 3-Cyanmethyl-aminokampfer als Fraktion mit einem Siedepunkt von 153-155¯ C/5-6 mm Hg erhalten werden.

Analyse: (als C12H18ON12) Thsofpstisch : C69., 85o/o H8, 8. 1 0/o N 13, 58 % Gefunden : C 69, 56% H 8,79% N 13, 62 0/o
Wenn dem derart erhaltenen 3-Cyanmethylaminokampfer ChlorwasserstoffsÏure zugef gt wird, dann erhÏlt man Kristalle, die in Wasser kaum l¯slich sind. Die so erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 3-Cyanmethylaminokampferhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201-202¯C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse: (als C12H18ON2 HCl) Theoretisch: C 59,37% H 7, 89 0/o GeiEuQden : C 59, 41"/o H 7, 96 /o 2 g des derart erhaltenen 3-Cyanmethyl-aminokampferhydrochlorids werden in 30 cm3 ¯thanol suspendiert und trockenes Chlorwasserstoffgas in diese L¯sung ein . geleitet. Naich Beendigung der AmmoniumchloridausfÏllung wird die L¯sung unter weiterer Einleitung von HCl-Gas wÏhrend 2 Stunden am R ckfluss erhitzt.

Njatdh dem Abkühlten wmd de) r ¯thanol im Vakuum ent fecnt. Der Rückstand wird mit einer. wäsNeirigen Na- triumcarbonatl¯sung alkalisch gemacht und mit ¯ther extrahiert. Die ¯therschicht wird sodann vom Äther befreb. t und der R ckstand unter vermindertem Druck destillient, wobei 1, 7 g N-Camphoryl-(3)-glycinÏthylester als eine bei 125¯C/0,5 mm Hg bersiedende Fraktion erhalten wurde.

Analyse: (als C14H23O3N) TbeoBetisch : N 5, 53 0/o Gefunden: N 5, 60 /o
1,7 g des derart erhaltenen ¯thylesters werden mit einem ¯berschuss an methanolischer Dimethylamin laos, (40"/o) in einem vemsiiqgelten Rohr wÏhrend 5 Stunden. auf 100¯C erhitzt. Die gelb-gr ne L¯sung im Rohr wird dabei farblos. Nach dem Abk hlen wird das Methanol abdestilliert und nach Umkristallisation aus Athetr wertden 1, 4 g N-Camphoryl- (3)-glycin-dimethylamid in sÏulenf¯rmige Kristalle vom Schmelzpunkt 126¯C in einer Ausbeute von 90 %erhalten.

Analyse : (als C14H24O2N2) Theoretisch: C66,63% H 9, 59 0/o Geemn : C 66, 52 1/o H 9, 62 0/o
Das derart erhaltene N-Camphoryl-3)-glycindimethylamid wird methanolischer SalzsÏure zugesetzt, und man erhÏlt nach Destillation des Methanols einen Sinup. Bei Zusatz von Methanol oder ¯ther zu diesem Sirop wenden Kristalle erhalten, die abfiltriert und aus Methanol odar Äther umkristallisiert werden. Man er hälb da's N-Camphoryl-(3)-glycidinmiethylamidhydro Chlorid als flockenf¯rmige Kristalle vom Schmelzpunkt
196¯ C (Zersetzung).

Analyse : (als C14H12O2N2 ò HCL ò H2O) Theoretisch : C 54, 80 0/o H 8, 87 0/o Gafunden : C 54, 63 0/o H 8, 96 0/o
Beispiel 2
N-Camphoiryl- (3)-glycindinÏthylamid
1, 7 g dles nach Bleispilel l'erhaltenen N-Camphoiryl- (3)-glycinÏthylesters und 0,6 g DiÏthylamin warden in ¯thanol in einem versiegelten Rohr wÏhrend 5 Stunden ad 150 C, erhitzt. Nach dem Abk hlen wird der ¯thanol abdestilliert und der R ckstand unter vermindertem Truck destHliemt, wobei 1, 6 g N-Camphoryl-(3)glycindiÏthylamid als blassgelbes Í1 vom Siedepunkt
164-165¯ C/0,02 mm Hg erhalten werden (Ausbeute : 87%).

Das Hydrochlorid dieser Verbindung lÏsst sich wie in Beispiel 1 earhalten. Es bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 190¯ C.

Analyse. : (als C16H28O2N2 ò HCL) Theoretisch : C 60,64% H 9, 22 0/o Gefunden : C 60, 51 0/a H 9, 39%
Beispiel 3
N-Methyl-N-camphoryl- (3) glycindimethylamid
5 g 3-Methylaminokampfer und 2 g Chloracetonitril werden in 20 cm3 Benzol gelöst, wotnamf idie extberme Reaktiim einsetzt. Nachdem die WÏrmefreisetzung aufgehört hat, wind das Benzol abdastillert. Der Destillationsr ckstand wird aus ¯ther umkristallisiert, wobei 3 ; g 3-Methyl-N-cyanmethylaminokampfer mit einem Schmelzpunkt von 84-85¯ C erhalten werden.

Analyse: (als C13H20ON2) Theomeftmsch : C 70, 57 0/a H 9, 23 1/o Gefunden : C 70, 87% H 9, 15 0/o
2 g des derant erhaltenen 3-N-Methyl-N-cyanomethylaminocamph werden zu 30 ranz @ absolutem Athanol zagesetzt und trockenes Chlorwasserstoffgas in die L¯sung eingeleitet. Nach Beendigung der WÏrmefreisetzung wird die L¯sung unter weiterer Einleitung von HCl-Gas wÏhrend 2 Stunden am R ckfluss arhitst.

Nach dem Abk hlen wiatd der Äthanol im Vakfumn ab- destilliert. Der Rückstand wird mit wÏsseriger Natriumcarbonatl¯sung alkalisch gemacht unt mit ¯thier extra , hieint. Der ¯ther wird sodann aus der ¯therschicht ent fendu und der R ckstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,3 g N-Methyl-N-camphoryl-(3)glyocinÏthylester als Fraktion vom Siedepunkt 115117¯ C/0,3 mm Hg erhalten werden.

Analyse : (als C15H25O3N) Theoretisch : N 5, 24 /o Gsssunden : N 5, 38%
1 g des derart erhaltenen Esters wird zusammen mit einem ¯berschuss an methanolischen Dimethylaminol¯sungen (40 %) wÏhrend 10 Stunden in einem versiegelten Rohr auf 100 C embitzt. Najch dem Abkuhlen wird das Reaktionsgemisch Ïhnlich wie in Beispiel 2 weiter verarbeitet und ergibt 0,8 g N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimetlhylamid in Form eines schwach gelben Íles vom Siedepunkt 143-145¯ C/0, 2 mm Hg.

Auf Ïhnliche Weisie, wie in Beispiel 1 beschrieben, lÏsst sich das N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamidhydrochlorid herstellen, welches in kurzen sÏulenf¯rmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 174¯ C erhalten wird.

Claims

Analyse ys@: (als C15H26O2N2 @ HCL) Theoxtiisch C 59, 48 /o H 8, 99 1/o Gefunden : C 59,59 % H 9, 15 0/o PATENTANSPRUCH Vedahrm mur Herstellung von Kampferderivaten der Formel EMI3.1 worin R1, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylradikale bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eme Vccbinduintg der Formel EMI3.2 mit Chloracetonitril umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel EMI3.3 in einem niederen Alkanol gel¯st, mit Chlorwasserstoff jbehainiddjt, indem man das Gas durch die genannte Lösu hindurchleitet,

wobei eme Verbindung der Formel EMI3.4 worin Rs ein niederes Alkylradikal bedeutet, erhalten wird, und diesen SÏureester mit einer Verbindung der Formel HNR3R4 zum entsprechenden SÏureamid umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfiahren nach Patentanspruch, dadurch, gekennzeichnet, dass das Reaktionsprodukt mit einer SÏure zur Bildung eines Salzes, z. B. des Hydrochlorides, umgesetzt wird.