Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung 6 substituierten 4 Oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiapyranen der Formel I, worin R für Chlor, eine Alkoxy-oder eine Alkylmer- captogruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen steht. Er- findungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen, der For mel II einem intramolekularen Ringschluss unterwirft.
Der Ringschluss von Verbindungen der Formel II wird erfindungsgemÏss durch Erhitzen in Polyphosphorsäure oder konzentrierter SchwefelsÏure, durchgef hrt.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt :
Das Kaliumsalz des 2-) Mercapto-thiophens und das Kaliumsalz einer in Stellung 5 substituierten 2- Brom benzoesäure, z. B. einer 2-Brom-5-Chlor- benzoesäure, einer 2-Brom-5-alkoxybenzoesäure oder einer 2-Brom-5-alkylmercaptobenzoesÏure, worin Alkyl eine niedere Alikylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, werden zusammen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.
B. Diäthylen- glykolmonomethyläther, in Gegeniwart von Kalium- jodid und Kupfe@rbronze erhitzt, wobei unter Abspal- tung von Kaliumhalogenid das S-(2-Thienyl)- thiosalicylsÏure-Derivat der Formel II gebildet wird.
Diese Verbindung wird mit einem ¯berschuss konzentrierter SchwefelsÏure oder PolyphosphorsÏure ber 100¯ erhitzt, w@obei der Ringschluss eintritt. Das Reaktionsgemi, sch wird auf Eis gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisie- rendiesesNiederschlajgesausgeeignetenorganischen Lösungsmitteln z. B. Benzol, niederen aliphatischen CblorkohlenwasserstoffenoderKetonenerhältman die analysenreinen 4-0xo-thieno[2,3b][1] benzothiapyrane der Formel I.
Die erfindungsgemäss hergestellten, 4-Oxo-thieno [2, 3-b] [1] benzothiapyranderivate der Formel I sind bei Raumtemperatur ! kristallisierte Verbindungen. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften und sollen deshalib in der Medizin als Antihemintika oder als Mittel gegen Bilharziose Verwendung finden. Die verfahrensmässig hergestell- ten Verbindungen können ausserdeim als Zwischen- produkte zur Herstellung von Medikamenten verwen- det werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Ternperaturangaben in Celsiusgraden und sind korri- giert.
EMI1.1
Formel I
EMI1.2
Formel II
Beispiel 1 6-Met!hoxy-4-oxo-thie'[Do[2,3-.b][l]benzothiapyFan a) S- (2-Thienyl)-5 methoxy-thiosalicylsäure
Ein Gemisch von 195 g Kaliumsalz des 2-Mercaptothiophens, 342 g Kaliumsalz der 2-Brom-5- methoxy-benzoesÏure (Freie SÏure Smp. 161-162¯), 25, 5 g Kaliumjodid und 12, 7 g Kitpferbronze wird mit 1275 ccm Diäthylenglykolmonomethyläther unter Rühren während 12 Stunden bei 220 olbadtempe- ratur am R ckfluss erhitzt. Nach Beendigung der Re- äkdcn wird das Gemisch im Vakuum bei 150 Ö1- badtemperatur eingeengt.
Der Eindampfr ckstand wird in 1275 ccm Wasser aufgenommen, filtriert und mit 475 ccm Salzsäure lOproz. kongosauer gestellt.
Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und dreimal aus ¯thanol umkristallisiert. Die analysenreine S-(2 Thienyl)-5-methoxy-thiosalicylsäure schmilzt bei 188 bis 190 . b) 6-Methoxy-4-oxo-thieno[2,3-b] [1]benzo thiapyran
Ein Gemisch von 129 g S-(2-Thienyl)-5-methoxy thiosalicylsäure und L430 g Polyphosphorsäure wird unter R hren bei 110¯ ¯lbadtemperatur wÏhrend 75 Min. erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in ein Giemisch von 3600 g Eis und 3600 com Wasser gegossen, abfiltriert und der Nutscher ckstand in 500 ccm l0proz. Sodalösung eingerührt. Nach dem Abnutsohen und Trocknen wird f nfmal aus Athyl- methylketon umkristallisiert. Das analysenreine 6-Methoxy-4-oxo-thieno[2,3-b][1]benzothiapyran schmilzt bei 158-160¯.
Beispiel 2
6-Methylmercapto-4-oxo-thieno [2, 3-b] [l]- benzothiapyran a) 2-'Brom-5-methylmercaptobenzoesäure
Das durch Sulfochlorierung von 2Brom-benzoesÏure hergestellte 2-Brom-benzoesÏure-5-sulfochlorid wird mit Zinnchlorid und Salzsäure zu 2-Brom-5- mercapto-benzoesÏure reduziert. Durch Methylierung mit Dimethylsulfat wird die 2-Brom-5-methylmer capto benzoesäuer vom Smp. 142-144 erhalten. ib) S- (2-Thienyl)-5-methylmercapto thiosalicylsäure
Ein Gemisch von. 200 g Kaliumsalz des 2-Mercaptothiophens (freies 2-Mercapto-thiophen Sdp.
166¯), 366 g Kaliumsalz der 2-Brom-5-methylmercapto-benzoesÏure (freie SÏure Smp. 142-144¯), 25, 5 g Kaliumjodid und 12, 7 g Kupferbronze wird mit 1250 ccm Diäthylenglykolmonomethyläther unter Rühren während 12 Stunden bei 220 Ölbadtempe- ratur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Beendi- gung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum bei 150 Olbadtemperatur eingeengt. Der Eindampfrück- stand wird in 1200 ccm Wasser aufgenommen, Nitriert und mit 550 ccm SalzsÏure 1O proz. kongosauer gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal aus Chlorbenzol umkristallisiert.
Die analysenreine S-(2-Thienyl)-5-methylmercapto-thiosalicylsäure schmilzt bei 173-175¯. c) 6-Methylmercapto-4-oxo-thieno [2, 3-b][1] benzothiapyran
Ein Gemisch von 190 g S-(2-Thienyl)-5-methylmercaptothiosalicylsÏure und 1980 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren bei einer Ölbadtemperatur r von 110 wahrend 75 Minuten erhitzt. Das Reaktionsge-misch wird dann in ein Gemisch von 500, g Eis und 5000 g Wasser eingerührt und. abfiltriert. Der Filterriiokstand wird anschliessend in 4000 ccm 10proz.
Natriumbicarbonat-L¯sung einger hrt, abge- nutscht und nach dem Trocknen zweimal aus Äthylen- chlorid umkristatlisiert. Das analysenreine 6-Methyl mercapto-4-oxo-thieno [2, 3-b] b] [l] benzothiapyran schmilzt bei 169-171 .
Beispiel 3 a) S- (2-Thienyl)-5 chlor-thiosalicylsäure
Ein Gemisch von 50,9 g 2-Mercapto-thiophen, 86, 5 g fein pulv. Kaliumcarbonat, 114 g Kaliumsalz der 2-Brom-5-chlor-benzoesÏure, 13, 9 g Kaliumjodid und 5, 5 g Kupferbronze wird mit 275. ccm Diäthylenmonomethyläther unter Rühren während 15 Stunden bei 225 Ílbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum bei 150¯ Ílbadtemperatur eingeengt. Der Bindampfrüokstand wird in 800 ccm Wasser aufgenommen, filtriert und unter Kühlung mit 250 ccm SalzsÏure (1:1) kongosauer gestellt. Die aus gefallene kristalline Substanz wird abfiltriert und zweimal aus Benzol umkristallisiert.
Die analysenreine S-(2-Thienyl)-5 chlor-thiosalicylsäure sohmilzt bei 184-186¯. b) 6-Chlor-4-oxo-thieno [2, 3] [l] benzothiapyran
Ein Gemisch von 30, 0 g S- (2-Thienyl)-5-chlor- thiosalicylsäuce tmd 67 ccm m konz. SchwefelsÏure wird unter Rühren bei 110¯ Ílbadtemperatur wÏhrend 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 135 ccm Wasser eingerührt und das Rohprodukt. abfiltriert. Nach dem Trocknen wird aus 110 ccm Xylol kochend umkristallisient. Nach zweimaligem Kristallisieren aus Benzol erhält man das reine, kristalline 6-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b] [1]benzothiapyran, vom Smp. 180-182 .