CH421069A - Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Produktes auf Chloralhydratbasis - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Produktes auf ChloralhydratbasisInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Produktes auf Chloralhydratbasis Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Produktes auf Chloralhydratbasis. Chloralhydrat ist ein seit langem bekanntes Arzneimittel und ist vor allem als Schlafmittel angewandt worden. Diese Verbindung besitzt jedoch lokalirritierende und vom Geruch-und Geschmacksstandpunkt unzufriedenstellende Eigenschaften. Au sserdem treten bei der Herstellung und Lagerung von Tabletten Schwierigkeiten auf, die durch den niedrigen Schmelzpunkt und den hohen Dampfdruck der Tabletten bedingt sind. Man hat daher versucht, diese Nachteile dadurch zu beseitigen, dass man Chloralhydrat mit anderen Verbindungen kombiniert hat, ohne hierdurch die Chloralwirkung herabzusetzen. Derartige Kombinationen sind hergestellt worden und zur klinischen Anwendung gekommen, aber sie haben bestimmte Nachteile, die entweder darin bestehen, dass die Verbindung mit dem Chloralhydrat kombiniert worden ist, eine eigene pharmakologische Wirkung hat, die in dem in Frage stehenden Zusammenhang unerwünscht ist oder darin, dass die chemische Verbindung von einem solchen Typ ist, z. B. eine Halbacetalbindung aufweist, die erfahrungsgemäss die Giftigkeit des Chloralhydrats erhöht, wie z. B. die Chloralosen, wenn Chloral mit Glykose kombiniert wird. Es hat sich nun gezeigt, dass ein Produkt, das aus einer Kombination von Acetylglycinamid und Chloralhydrat besteht, besonders vorteilhaft ist. Ein solches Produkt, das die beiden Komponenten in äquimolaren Mengen enthält, besitzt ebenso wie die reinen Komponenten einen scharfen Schmelzpunkt, was zeigt, dass das Produkt eine Art Additions- oder Komplexverbindung ist, während Produkte, die die Komponenten in einem anderen Mengenverhältnis enthalten, einen sich über ein grösseres Intervall erstreckenden Schmelzverlauf haben. Dies bestätigt, dass die äquimolareMischung aus einer Molekülverbindung zwischen einem Mol Acetylglycinamid und einem Mol Chloralhydrat besteht. Das Acetylglycinamidchloralhydrat, das im folgenden AGAK genannt wird, besitzt den unveränderten Chloraleffekt, während der weniger angenehme Geruch und Geschmack des Chloralhydrats in erhebIichem Umfang in Wegfall gekommen ist. AGAK schmilzt bei 82-83 C und verursacht daher keine Schwierigkeiten bei der Tablettierung. Das Kennzeichnende für die Erfindung ist, dass man ein neues Arzneimittel, das ohne Schwierigkeiten tablettiert werden kann, keinen unangenehmen Geschmack oder Geruch aufweist und ausserdem im wesentlichen die gleiche pharmakologische Wirkung wie die in dem Produkt enthaltene Chloralhydratmenge hat, durch Umsetzung von Acetylglycinamid mit Chioralhydrat herstellt, wobei man Acetylglycinamidchloralhydrat erhält. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einer in bezug auf die beiden Komponenten konzentrierten wässrigen Lösung durchgeführt. Um die biochemischen Eigenschaften von AGAK zu erforschen, sind Resorptionsversuche an Hunden, Ratten und Menschen durchgeführt worden. Die Resorptionsversuche an Hunden (zwei Hunde im Cross-Over-Test) zeigen, dass AGAK und Chloralhydrat bei peroraler Zufuhr von äquivalenten Dosen (100 mg Chloralhydrat pro kg Körpergewicht) mit der gleichen Geschwindigkeit resorbiert werden, und dass die Konzentrationskurven für Chloralhydrat und die beiden wichtigsten Metaboliten, Trichloräthanol, das als hauptsächlich die pharmakologische Wirkung verursachend angesehen wird, und Trichloressigsäure, im wesentlichen identisch sind. Hierdurch dürfte bewiesen sein, dass AGAK bei der Resorption zu freiem Chloralhydrat hydrolysiert wird. Bei den Resorptionsversuchen an Ratten wurden zwei Gruppen von je 10 Ratten peroral 10û mg Chloralhydrat pro kg Körpergewicht resp. 1701 mg AGAK (= 100 mg Chloralhydrat) pro kg Körpergewicht gegeben, wobei die angewandten Mittel in Lösung vorlagen. Eine halbe Stunde nach der Applikation der Mittel wurden die Ratten durch einen Halsschnitt getötet, wobei Blut für die Bestimmung des Gehalts Chloralhydrat, Trichloräthanol und Trichloressigsäure entnommen worden ist (Methode von Friedeman und Cooper, Anal. Chem. 30, 1674 [1958]). Das Resultat dieser Bestimmungen geht aus der Tabelle I hervor und betrifft die Mittelwerte von 10 Tieren mit der Zuverlässigkeitsgrenze P = 0,05. Tabelle I Konzentration (r pro ml) Chloralhydrat Trichloräthanol Trichloressigsäure AGAK 20,4 13,7 8,8 (16,7-24,1) (11,3-16,1) (7, 9,9) K 24,5 14,3 9,7 (20,4 - 28,6) (12, - 1-16, 5) (8,5 - 10,9) K bezeichnet hierbei Chlorhydrat Irgendwelche signifikante Unterschiede zwischen den Werten, die nach Applikation von AGAK und nach Applikation von Chloralhydrat erhalten worden sind, konnten nicht festgestellt werden. Resorptionsversuche an Menschen (vier freiwillige Versuchspersonen im Cross-Over-Test) mit Be stimmungen des Chloralhydrats, des Trichloräthanols und der Trichloressigsäure im Blut nach einer halben Stunde, einer Stunde und zwei Stunden nach peroraler Applikation von 1 g Chloralhydrat resp. 1,7 g AGAK (= 1 g Chloralhydrat) haben die Tierversuche vollständig bestätigt und damit ist bewiesen, dass AGAK bei der Resorption schnell in seine Komponenten hydrolysiert wird. Für die Beurteilung der pharmakologischen Eigenschaften von AGAK wurden biologische Wertbestimmungen in bezug auf die akute Giftigkeit (LD50) und die anästhetische Wirkung (ADo) an Mäusen mit Chloralhydrat als Standard ausgeführt. In der Tabelle II werden die erhaltenen Werte in bezug auf LD50 und AD50 in mg Chloralhydrat pro kg Körpergewicht mit Zuverlässigkeitsgrenzen, die gemäss Litchfield-Wilcoxon bestimmt worden sind, angegeben. Tabelle II LD50 ADeo AGAK 1205 (1030-1410) 525 (475-580) K 1275 (1215-1340) 485 (355-560) K bezeichnet hierbei Chlorhydrat Aus der Tabelle geht hervor, dass AGAK und Cbloralhydrat die gleiche Aktivität bei gleichen Proben hat. Irgendein signifikanter Unterschied konnte bei P = 0,05 nicht festgestellt werden. Das Acetylglycinamid weist selbst eine äusserst geringe Toxizität auf und sein LD50-Wert übersteigt 25 g pro kg. Allgemeine Beobachtungen bei den Toxizitätsbestimmungen zeigen, dass das Acetylglycinamid auch noch in viel grösseren Dosen als denjenigen, die bei der klinischen Anwendung benutzt werden, als eine pharmakologisch inerte Substanz angesehen werden kann. Bei der Untersuchung der chronischen Toxizität von AGAK hat sich gezeigt, dass es zweckmässig ist, Versuche an Ratten mit Acetylglycinamid durchzuführen, das teils mit Hinblick auf die schnelle Hydrolyse von AGAK angewandt wird und teils deswegen, weil den Versuchstieren grössere Dosen gegeben werden können als bei Dosierungen des neuen Kombinationsproduktes aus Acetylglycinamid und Chloralhydrat. Irgendeine toxische Wirkung konnte nicht bei der chronischen Zufuhr von Acetylglycinamid festgestellt werden. Die pharmakologischen Versuche zeigen somit, dass der volle Chloraleffekt bei der peroralen Administration von AGAK erzielt wird. Die Toxizitätsbe stimmungen bestätigen, dass Acetylglycinamid als eine pharmakologisch inerte Substanz betrachtet werden kann. AGAK-Tabletten sind stabil und weisen nur einen unbedeutenden Chioralgeruch auf. Wenn eine Tablette in den Mund genommen wird, so empfindet man nicht unmittelbar irgendeinen Geschmack. Nach einiger Zeit tritt, beruhend auf der schnellen -Hydrolyse, ein gewisser Chloralgeschmack auf, der jedoch nicht besonders ausgeprägt ist im Verhältnis zu dem Geschmack von anderen Präparaten dieses Typs. Wenn man die Tablette mit Wasser hinunter- spült, treten keinerlei Beschwerden auf. Für die Eliminierung des geringfügig brennenden Geschmacks im Mund und der Kehle kann man die Tabletten mit einem dünnen Überzug versehen, der beispieIsweise aus Äthylcellulose bestehen kann. Als Füll-, Binde-, Zerfall- und Gleitmittel kann man beispielsweise Milchzucker, Stärke, Methylcellulose, Äthylcellulose, Sorbit, Gummiarabikum, Gelatine, Alginsäure, Kieselsäure, Calciumsilikat, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure und/oder Talk zusetzen. Die Tabletten können auch mit Farbstoffen versehen werden. Die Erfindung wird näher an Hand des folgenden Beispiels veranschaulicht. Beispiel 599 g feinpulverisiertes Acetylglycinamid werden sorgfältig mit 853 g feinpulverisiertem Chloralhydrat vermischt. Die homogene Mischung wird in einen Becher gegeben, der mit einem Rührer versehen ist. Die Mischung wird mit 414 ml Wasser versetzt und unter Umrühren auf einem Wasserbad auf eine Temperatur von 500 C erhitzt. Hierbei wird eine klare, etwas gelbgefärbte Lösung erhalten, die in fliessendem Wasser und danach im Kühlschrank gekühlt wird. Man erhält eine gut ausgebildete kristalline Fällung, die abfiltriert und trockengesaugt wird. Danach wird die Fällung über HaOH im Exsikkator getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1107 g und der Schmelzpunkt ist 81-830 C. Aus der Mutterlauge werden durch Vakuumdestillation 190 ml Wasser abgetrieben, wobei man eine weitere Fällung erhält, die nach Abkühlung der Mischung abfiltriert und getrocknet wird. Die Ausbeute ist 167 g. Der Schmelzpunkt ist 81-830 C. Die totale Ausbeute beträgt 1274 g (87,7 %). Die Analyse ergibt ein Chloralhydrat von 59,0 % (theoretischer Chloralgehalt 58,75 %). Zwecks Umkristallisation werden 67,8 g des Produktes in 17 ml Wasser bei einer Temperatur von 600 C gelöst. Die Lösung wird filtriert und im Kühlschrank abgekühlt, worauf die gebildete Fällung abfiltriert und über NaOH im Exsikkator getrocknet wird; Die Ausbeute beträgt 50,7 g. Der Schmelzpunkt ist 82-830 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Produktes auf Chloralhydratbasis, das ohne Schwierigkeiten tablettiert werden kann, keinen unangenehmen Geschmack oder Geruch aufweist und ausserdem im wesentlichen die gleiche pharmakologische Wirkung wie die in dem Produkt enthaltene Chloralhydratmenge hat, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylglycinamid mit Chloralhydrat in ungefähr äquimolaren Mengen zur Bildung von Acetylglycinamidchloralhydrat umsetzt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einer in bezug auf die beiden Komponenten konzentrierten wässrigen Lösung ausgeführt wird, aus der das Produkt beim Abkühlen auskristallisiert.
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