Verfahren zur Herstellung von als Antiparkinsonmittel verwendbaren Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von als Antiparkinsonmittel verwendbaren Verbindungen der Formel
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in welcher RI und R'gleiche oder verschiedene, ge gebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogen substituierte Phenyl-oder Aralkylgruppen bedeuten, die auch über das Stick stoffatom Ni zu einem gegebenenfalls noch weitere Heteroatome aufweisenden tricyclischen System zu sammengeschlossen sein können ;
in welcher ferner R1 einen geradlinigen oder verzweigten Alkylenrest bedeutet, wobei der Carbaminsäurerest durch bis zu 4 C-Atome vom Stickstoffatom N2 getrennt ist, und in welcher R4 und R geradlinige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten, welche zusammen mit dem Stickstoffatom ? auch einen fünf-oder sechsgliedrigen Ring bilden können.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X-R3-Halogen einerseits mit einem Carbaminsäure-Derivat der Formel
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und anderseits mit einem sekundären Amin der Formel Rl-N'H-R ; kondensiert, wobei X und X' zwei unter Kondensationsbedingungen sich mit Ausnahme eines in einem derselben enthaltenen Sauerstoffatoms abspaltende Reste bedeuten.
Es ist bekannt, dass gewisse Substanzen, welche eine atropinartige (anticholinergische) Wirkung aus üben, als Heilmittel gegen die Parkinsonsche Krankheit dienen können. Es bedarf hierfür einer zentral angreifenden anticholinergischen Wirkung, welche in so geringem Masse wie möglich von peripher anti cholinergischer (d. h. spasmolytischer) Aktivität begleitet sein soll.
Nun sind jedoch keine chemischen Verbindungen mit ausschliesslich zentral oder ausschliesslich peripher angreifender anticholinergischer Wirkung bekannt, und in Übereinstimmung damit erzeugen die bis dahin für die Therapie von morbus Parkinson und parkinsonähnlichen Erkrankungen benützten Arzneimittel ausgesprochene störende Nebenwirkungen wie Speichelfluss, Mydriasis (Pupillenerweiterung) etc., welche durch die periphere anticholinergische Komponente ihrer Aktivität hervorgerufen werden.
Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbin- dungen wurde nun eine Stoffgruppe mit unerwartet stark überwiegender zentral angreifender anticholi nergischer Aktivität gefunden.
Zur Ermittlung einer Antiparkinsonwirkung wird vorzugsweise das tierexperimentelle Modell des durch Tremorin (eingetragene Handelsmarke) hervorgerufenen Zitterns herangezogen. Die in diesem Test erhaltenen, in der nachfolgenden Tabelle wiedergegebenen Vergleichsresultate wurden in der Weise bestimmt, dass man je einer Anzahl weissen Mäusen per os die zu testende Verbindung und 30 Minuten später durch intraperitoneale Injektion 1, 4-Dipyrrolidino-2-butin ( < s Tremorin ) in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht verabreichte und hernach in bestimmten Zeitabständen die Zahl der zitternden Tiere ermittelte.
(Siehe Tabelle Seite 2.)
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<tb> <SEP> Spasmolyse <SEP> am
<tb> <SEP> ¸Tremorin¯- <SEP> isolierten <SEP> Meer- <SEP> Pupillen
<tb> <SEP> LD50 <SEP> Schutz <SEP> LD50 <SEP> schweinchenileum; <SEP> erweiterung <SEP> Pup.-Erw.
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> ED50Tr <SEP> ED50Tr <SEP> 50%Hemmung <SEP> um <SEP> 10 <SEP> Teil-ED50Tr
<tb> <SEP> p.o. <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> des <SEP> Acetylcholin- <SEP> striche
<tb> <SEP> spasmus <SEP> 7 <SEP> g/ml <SEP> mg/kg <SEP> p.o.
<tb>
D <SEP> 832 <SEP> 225 <SEP> 4,2 <SEP> 53 <SEP> 1,7.10-5 <SEP> 155 <SEP> 37
<tb> SD <SEP> 25 <SEP> 270 <SEP> 3,1 <SEP> 90 <SEP> 3.10-6 <SEP> 88 <SEP> 28
<tb> D <SEP> 838 <SEP> 200 <SEP> 5,8 <SEP> 34 <SEP> 9,5.10-6 <SEP> 118 <SEP> 20
<tb> Phenylglutarimid <SEP> (1200) <SEP> :'17, <SEP> 2 <SEP> 70 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 6
<tb> <SEP> (13-22,7)??
<tb> Caramiphen <SEP> (485)? <SEP> 9,7 <SEP> 50 <SEP> 74 <SEP> 7.6
<tb> <SEP> (7,3-12,9)??
<tb> Biperiden <SEP> (545)? <SEP> 9,0 <SEP> 61 <SEP> 10 <SEP> 1.1
<tb> <SEP> (6,7-12,1)??
<tb> Trihexyphenidyl <SEP> (365)? <SEP> 13,0 <SEP> 28 <SEP> 24 <SEP> 1.8
<tb> <SEP> (7,2-23,4)??
<tb> Atropin <SEP> 3 <SEP> 10-4
<tb>
Die verabreichten Suspensionen der Vergleichssubstanzen wurden durch Zerkleinern von Handels tabletten in der Kugelmühle hergestellt.
: Literaturwert, entnommen aus der Arbeit Frommel und Fleury, J. suisse Med. 88, 713 (1958).
Die Tabelle zeigt die mit drei erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen,nÏmlich: D 832 = N, N-Diphenylcarbaminsäureester des
3-Diäthylamino-2-propanols SD 25 = N, N-Diphenylcarbaminsäureester des 2-Diäthylamino-I-propanols D 838 = N, N-Diphenylcarbaminsäureester des
3-Diäthylamino-1-propanols und mit vier bekannten Antiparkinsonpräparaten erhaltenen Werte der Toxizität (LDss,), der Tremorin -Schutz-Wirkung (ED50Tr, d. h. die Dosis, welche 50"/o der Tiere vor dem Tremor zu schützen verma sowie eines Spasmolyse-Tests und der Pu pillenerweiterung (angegeben in Teilstrichen der verwendeten Messlupe), wobei die beiden letzteren Werte auf die unerwünschten peripheren Wirkungen hinweisen.
(Als Vergleichsbasis für den Spasmolyse Wert wurde derjenige des Atropins beigefügt.)
Ein weiterer Vorteil gegenüber den bekannten Antiparkinsonmitteln besteht darin, dass die Tre- morin -Schutz-Wirkung länger andauert als bei den bekannten, vergleichbaren Präparaten. Die protrahierte Wirkung der oben genannten Substanz im Vergleich mit bekannten Antiparkinsonica ist aus dem Diagramm der Zeichnung ersichtlich. In diesem wird der zeitliche Verlauf der Hemmung des Tremorin @-Zitterns von Mäusen gezeigt, welchen nach peroraler Gabe von 12 mg/kg der zu prüfenden Sub- stanz 20 mglkg Tremorin ¯ injiziert wurde.
Mit den Ordinaten ist darin der Prozentsatz der gegen ¸ Tremorin > -Zittern geschützten Tiere angegeben, wobei sich die einzelnen Linienzüge auf folgende Präparate beziehen : (1) SD 25, (2) Biperiden, (3) Trihexyphenidyl, (4) Caramiphen, (5) Phenylglutarimid.
Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass erfindungs- gemäss erhaltene Verbindungen Mäuse vor dem Nicotintod zu bewahren vermögen sowie auch das durch elektrischen Reiz mesenzephaler Areale der Katze (vgl. Folkerts u. Spiegel, Conf. neurol. 13, 193 [1955]) hervorgerufene Zittern verhindern.
Die tierexperimentellen Befunde sind durch die klinische Erprobung bestätigt worden, wobei sich der Rigor und Tremor von Parkinsonpatienten durch er findungsgemäss erhaltene Verbindungen günstig beeinflussen liess, ohne dass Nebenerscheinungen aufgetreten sind.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Carbaminsäure- ester können mit Vorteil auch in Form ihrer SÏureadditionssalze isoliert und auch verwendet werden.
Dem Verwendungszweck entsprechend kommen für die Salzbildung insbesondere pharmakologisch unbe denkliche Mineralsäuren wie z. B. Salzsäure oder organische Säuren wie Essig-, Milch-oder Weinsäure in Betracht.
Beispiel 1: N,N-DiphenylcarbaminsÏure-(3-diÏthyl arnino)-1-propylester (D-838) 99. 9 g kristallisiertes Chlorformyldiphenylamin (Kondensationsprodukt von Diphenylamin und Phosgen in Toluol) werden in 100 cmS Toluol zusammen mit 34 g 3-Diäthylamino-l-propanol, welches durch Kondensation von y-Chlorpropanol mit Diäthylamin erhalten wurde, während 22 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Diäthylaminopropanol-Hydrochlorid abgesaugt, die gelbe Lösung am Wasserstrahlvakuum eingedampft und das zurückbleibende, dickflüssige il an der Hg-Pumpe fraktioniert.
Man erhält 26 g einer farblosen Fraktion vom Sdp. 178-180"C/0, 25mm ; n2O = 1, 5475.
Analyse : ber. f r C20H26O2N2: C=73,61% H=7,97% gef.: C=73,00% H=8,00% Molekulargewicht 326.
Wenn man die erhaltene Base mit HCl-Gas in alkoholischer Lösung behandelt, erhält man das weisse Hydrochlorid vom Smp. 180-181 C.
Analyse : ber. f r C20H26O2N2.HCl: Cl=9,97% gef.: Cl=9,84% Molekulargewicht 362, 5.
Beispiel 2: N,N-DiphenylcarbaminsÏure-2-pyrrol idino-1-Ïthylester (D 829)
56, 4 g Chlorformyldiphenylamin werden in Toluol gelöst und mit 56 ¯-PyrrolidylÏthanol, welches durch Kondensation von Pyrrolidin mit Athy lenchlorhydrin erhalten worden war, so lange unter Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion beendet ist, worauf man das Produkt auf analoge Weise wie in Beispiel 1 aufarbeitet. Sdp. 0,03mm 177-180¯C ; Smp. des Flydrochlorids 144-1460 C.
Beispiel 3: N,N-DiphenylcarbaminsÏure-3-diÏthyl amino-2-propylester (D 832)
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 53 Teilen l-Diäthylaminopropanol-2, hergestellt durch Kondensation von 1-Chlorpropanol-2 mit Di äthylamin, und 47 Teilen Chlorformyldiphenylamin den entsprechenden 3-Diäthylamino-2-propylester mit Sdp. 0.01 147-148¯C.
Beispiel 4 : N- (3-Methoxyphenyl)-N-phenyl carbaminsaure-2-diidthylamino- l-Åathylester (D 835)
Die auf analoge Weise wie in Beispiel 1 durchgeführte Umsetzung von 9, 8 g N- (3-Methoxyphenyl)- N-phenyl-carbamylchlorid mit 9 g-Diäthylamino- äthanol liefert den entsprechenden Carbaminsäure- ester, dessen Hydrochlorid bei 97-101¯C schmilzt.