CH405266A - Verfahren zur Herstellung von als Antiparkinsonmittel verwendbaren Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von als Antiparkinsonmittel verwendbaren Verbindungen

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CH405266A
CH405266A CH370961A CH370961A CH405266A CH 405266 A CH405266 A CH 405266A CH 370961 A CH370961 A CH 370961A CH 370961 A CH370961 A CH 370961A CH 405266 A CH405266 A CH 405266A
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sep
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nitrogen atom
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carbamic acid
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CH370961A
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Guenther Dr Med Stille
Wagner-Jauregg Theodor
Demolis Andre
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Siegfried Ag
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    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06Esters of carbamic acids

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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von als   Antiparkinsonmittel    verwendbaren Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von als Antiparkinsonmittel verwendbaren Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 in welcher   RI    und   R'gleiche    oder verschiedene, ge  gebenenfalls    durch niedere Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogen substituierte Phenyl-oder Aralkylgruppen bedeuten, die auch über das Stick  stoffatom    Ni zu einem gegebenenfalls noch weitere Heteroatome aufweisenden tricyclischen System zu  sammengeschlossen    sein können ;

   in welcher ferner   R1 einen    geradlinigen oder verzweigten Alkylenrest bedeutet, wobei der Carbaminsäurerest durch bis zu 4 C-Atome vom Stickstoffatom   N2 getrennt    ist, und in welcher R4 und   R    geradlinige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten, welche zusammen mit dem Stickstoffatom   ? auch    einen   fünf-oder    sechsgliedrigen Ring bilden können.

   Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X-R3-Halogen einerseits mit einem Carbaminsäure-Derivat der Formel
EMI1.2     
 und anderseits mit einem sekundären Amin der Formel   Rl-N'H-R ;    kondensiert, wobei X und X' zwei unter Kondensationsbedingungen sich mit Ausnahme eines in einem derselben enthaltenen Sauerstoffatoms abspaltende Reste bedeuten.



   Es ist bekannt, dass gewisse Substanzen, welche eine atropinartige (anticholinergische) Wirkung aus üben, als Heilmittel gegen die   Parkinsonsche    Krankheit dienen können. Es bedarf hierfür einer zentral angreifenden anticholinergischen Wirkung, welche in so geringem Masse wie möglich von peripher anti  cholinergischer    (d. h. spasmolytischer) Aktivität begleitet sein soll.

   Nun sind jedoch keine chemischen Verbindungen mit ausschliesslich zentral oder ausschliesslich peripher angreifender anticholinergischer Wirkung bekannt, und in Übereinstimmung damit erzeugen die bis dahin für die Therapie von morbus Parkinson und parkinsonähnlichen Erkrankungen benützten Arzneimittel ausgesprochene störende Nebenwirkungen wie Speichelfluss, Mydriasis (Pupillenerweiterung) etc., welche durch die periphere anticholinergische Komponente ihrer Aktivität hervorgerufen werden.



   Mit den   erfindungsgemäss    erhältlichen   Verbin-    dungen wurde nun eine Stoffgruppe mit unerwartet stark überwiegender zentral angreifender anticholi  nergischer    Aktivität gefunden.



   Zur Ermittlung einer Antiparkinsonwirkung wird vorzugsweise das tierexperimentelle Modell des durch   Tremorin   (eingetragene Handelsmarke) hervorgerufenen Zitterns herangezogen. Die in diesem Test erhaltenen, in der nachfolgenden Tabelle wiedergegebenen Vergleichsresultate wurden in der Weise bestimmt, dass man je einer Anzahl weissen Mäusen per os die zu testende Verbindung und 30 Minuten später durch intraperitoneale Injektion 1, 4-Dipyrrolidino-2-butin   ( < s    Tremorin    )    in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht verabreichte und hernach in bestimmten Zeitabständen die Zahl der zitternden Tiere ermittelte.

   (Siehe Tabelle Seite 2.) 
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Spasmolyse <SEP> am
<tb>  <SEP> ¸Tremorin¯- <SEP> isolierten <SEP> Meer- <SEP> Pupillen
<tb>  <SEP> LD50 <SEP> Schutz <SEP> LD50 <SEP> schweinchenileum; <SEP> erweiterung <SEP> Pup.-Erw.
<tb>  <SEP> mg/kg <SEP> ED50Tr <SEP> ED50Tr <SEP> 50%Hemmung <SEP> um <SEP> 10 <SEP> Teil-ED50Tr
<tb>  <SEP> p.o. <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> des <SEP> Acetylcholin- <SEP> striche
<tb>  <SEP> spasmus <SEP> 7 <SEP> g/ml <SEP> mg/kg <SEP> p.o.
<tb>



  D <SEP> 832 <SEP> 225 <SEP> 4,2 <SEP> 53 <SEP> 1,7.10-5 <SEP> 155 <SEP> 37
<tb> SD <SEP> 25 <SEP> 270 <SEP> 3,1 <SEP> 90 <SEP> 3.10-6 <SEP> 88 <SEP> 28
<tb> D <SEP> 838 <SEP> 200 <SEP> 5,8 <SEP> 34 <SEP> 9,5.10-6 <SEP> 118 <SEP> 20
<tb> Phenylglutarimid <SEP> (1200) <SEP>    :'17,    <SEP> 2 <SEP> 70 <SEP>    10    <SEP> 0, <SEP> 6
<tb>  <SEP> (13-22,7)??
<tb> Caramiphen <SEP> (485)? <SEP> 9,7 <SEP> 50 <SEP> 74 <SEP> 7.6
<tb>  <SEP> (7,3-12,9)??
<tb> Biperiden <SEP> (545)? <SEP> 9,0 <SEP> 61 <SEP> 10 <SEP> 1.1
<tb>  <SEP> (6,7-12,1)??
<tb> Trihexyphenidyl <SEP> (365)? <SEP> 13,0 <SEP> 28 <SEP> 24 <SEP> 1.8
<tb>  <SEP> (7,2-23,4)??
<tb> Atropin <SEP> 3 <SEP> 10-4
<tb> 
Die verabreichten Suspensionen der Vergleichssubstanzen wurden durch Zerkleinern von Handels tabletten in der Kugelmühle hergestellt.



     :    Literaturwert, entnommen aus der Arbeit Frommel und   Fleury,    J. suisse Med. 88, 713 (1958).



   Die Tabelle zeigt die mit drei   erfindungsgemäss    erhaltenen Substanzen,nÏmlich: D 832 = N, N-Diphenylcarbaminsäureester des
3-Diäthylamino-2-propanols SD 25 = N, N-Diphenylcarbaminsäureester des    2-Diäthylamino-I-propanols    D 838 = N, N-Diphenylcarbaminsäureester des
3-Diäthylamino-1-propanols und mit vier bekannten Antiparkinsonpräparaten erhaltenen Werte der Toxizität   (LDss,),    der        Tremorin    -Schutz-Wirkung    (ED50Tr, d. h. die Dosis, welche   50"/o    der Tiere vor dem Tremor zu schützen verma sowie eines Spasmolyse-Tests und der Pu  pillenerweiterung    (angegeben in Teilstrichen der verwendeten Messlupe), wobei die beiden letzteren Werte auf die unerwünschten peripheren Wirkungen hinweisen.

   (Als   Vergleichsbasis für    den Spasmolyse Wert wurde derjenige des Atropins beigefügt.)
Ein weiterer Vorteil gegenüber den bekannten Antiparkinsonmitteln besteht darin, dass die     Tre-    morin    -Schutz-Wirkung    länger andauert als bei den bekannten, vergleichbaren Präparaten. Die protrahierte Wirkung der oben genannten Substanz im Vergleich mit bekannten   Antiparkinsonica    ist aus dem Diagramm der Zeichnung ersichtlich. In diesem wird der zeitliche Verlauf der Hemmung des        Tremorin   &commat;-Zitterns    von Mäusen gezeigt, welchen nach peroraler Gabe von 12   mg/kg der zu prüfenden Sub-    stanz 20   mglkg      Tremorin ¯ injiziert wurde.

   Mit den Ordinaten ist darin der Prozentsatz der gegen ¸ Tremorin  > -Zittern geschützten Tiere angegeben, wobei sich die einzelnen   Linienzüge    auf folgende Präparate beziehen : (1) SD 25, (2) Biperiden, (3) Trihexyphenidyl, (4) Caramiphen, (5) Phenylglutarimid.



   Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass   erfindungs-      gemäss    erhaltene Verbindungen Mäuse vor dem Nicotintod zu bewahren vermögen sowie auch das durch elektrischen Reiz mesenzephaler Areale der Katze (vgl.   Folkerts    u. Spiegel,   Conf.    neurol. 13, 193   [1955])    hervorgerufene Zittern verhindern.



   Die tierexperimentellen Befunde sind durch die klinische Erprobung bestätigt worden, wobei sich der   Rigor    und   Tremor    von Parkinsonpatienten durch er  findungsgemäss    erhaltene Verbindungen günstig beeinflussen liess, ohne dass Nebenerscheinungen aufgetreten sind.



   Die   verfahrensgemäss erhaltenen Carbaminsäure-    ester können mit Vorteil auch in Form ihrer SÏureadditionssalze isoliert und auch verwendet werden.



  Dem Verwendungszweck entsprechend kommen für die Salzbildung insbesondere pharmakologisch unbe  denkliche    Mineralsäuren wie z. B. Salzsäure oder organische Säuren wie   Essig-,    Milch-oder Weinsäure in Betracht. 



  Beispiel 1: N,N-DiphenylcarbaminsÏure-(3-diÏthyl   arnino)-1-propylester (D-838)       99.    9   g    kristallisiertes Chlorformyldiphenylamin (Kondensationsprodukt von Diphenylamin und Phosgen in Toluol) werden in 100   cmS    Toluol zusammen mit 34 g   3-Diäthylamino-l-propanol,    welches durch Kondensation von y-Chlorpropanol mit Diäthylamin erhalten wurde, während 22 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Diäthylaminopropanol-Hydrochlorid abgesaugt, die gelbe Lösung am Wasserstrahlvakuum eingedampft und das zurückbleibende, dickflüssige   il    an   der Hg-Pumpe    fraktioniert.

   Man erhält 26 g einer farblosen Fraktion vom Sdp.   178-180"C/0, 25mm ;      n2O =    1, 5475.



  Analyse : ber. f r C20H26O2N2: C=73,61% H=7,97% gef.: C=73,00% H=8,00% Molekulargewicht 326.



   Wenn man die erhaltene Base mit HCl-Gas in alkoholischer Lösung behandelt, erhält man das   weisse    Hydrochlorid vom Smp. 180-181  C.



  Analyse : ber. f r C20H26O2N2.HCl: Cl=9,97% gef.: Cl=9,84% Molekulargewicht 362,   5.   



  Beispiel 2: N,N-DiphenylcarbaminsÏure-2-pyrrol idino-1-Ïthylester   (D      829)   
56, 4   g    Chlorformyldiphenylamin werden in Toluol gelöst und mit 56 ¯-PyrrolidylÏthanol, welches durch Kondensation von Pyrrolidin mit Athy  lenchlorhydrin    erhalten worden war, so lange unter Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion beendet ist, worauf man das Produkt auf analoge Weise wie in Beispiel 1 aufarbeitet. Sdp. 0,03mm 177-180¯C ; Smp. des   Flydrochlorids      144-1460    C.



  Beispiel 3: N,N-DiphenylcarbaminsÏure-3-diÏthyl amino-2-propylester (D 832)
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 53 Teilen l-Diäthylaminopropanol-2, hergestellt durch Kondensation von 1-Chlorpropanol-2 mit Di  äthylamin,    und 47 Teilen   Chlorformyldiphenylamin    den entsprechenden 3-Diäthylamino-2-propylester mit Sdp. 0.01 147-148¯C.



  Beispiel 4 : N- (3-Methoxyphenyl)-N-phenyl   carbaminsaure-2-diidthylamino-       l-Åathylester    (D 835)
Die auf analoge Weise wie in Beispiel   1    durchgeführte Umsetzung von 9, 8 g   N- (3-Methoxyphenyl)-      N-phenyl-carbamylchlorid    mit 9   g-Diäthylamino-    äthanol liefert den entsprechenden   Carbaminsäure-    ester, dessen Hydrochlorid bei 97-101¯C schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von als Antiparkinsonmittel verwendbaren Verbindungen der Formel EMI3.1 in welcher R'und R gleiche oder verschiedene, ge gebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogen substituierte Phenyl-oder Aralkylgruppen bedeuten, die auch über das Stickstoffatom N1 zu einem gegebenenfalls noch weitere Heteroatome aufweisenden tricyclischen System zusammengeschlossen sein können ;
    in welcher ferner R3 einen geradlinigen oder verzweigten Alkylenrest bedeutet, wobei der Carbaminsäurerest durch bis zu 4 C-Atome vom Stickstoffatom N2 getrennt ist, und in welcher R4 und R5 geradlinige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten, welche zusammen mit dem Stickstoffatom N2 auch einen fünf-oder sechsgliedrigen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X-R3-Halogen einerseits mit einem Carba minsäure-Derivat der Formel EMI3.2 und anderseits mit einem sekundären Amin der Formel R-NH-Rs kondensiert, wobei X und X'zwei unter Kondensationsbedingungen sich mit Ausnahme eines in einem derselben enthaltenen Sauerstoffatoms abspaltende Reste bedeuten.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996008468A1 (en) * 1994-09-14 1996-03-21 H. Lundbeck A/S Carbamoyloxy amine compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1996008468A1 (en) * 1994-09-14 1996-03-21 H. Lundbeck A/S Carbamoyloxy amine compounds

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