CH370401A

CH370401A - Verfahren zur Darstellung von N-Sulfonyl-N'-acyl-harnstoffen

Info

Publication number: CH370401A
Application number: CH5981058A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Aumueller; Rudi Dr Weyer; Gerhard Dr Korger
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1957-05-25
Filing date: 1958-05-22
Publication date: 1963-07-15
Also published as: GB885468A; DE1046026B

Description

Verfahren zur Darstellung von N-Sulfonyl-N'-acyl-harnstoffen
Die Darstellung des N-Benzolsulfonyl-N'-benzoyl- harnstoffes aus Benzoylisocyanat und Benzolsulfonamid (vgl. Billeter, Ber. dtsch. chem. Ges. 36, 3218 [1903]) bzw. aus Benzolsulfonylisocyanat und Benzamid (vgl. Billeter, Ber. dtsch. chem. Ges. 37, 690 [1904]) ist bekannt. In der letztgenannten Literaturstelle ist auch die Gewinnung des N-Benzolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoffes aus Benzolsulfonylisocyanat und Acetamid beschrieben.

Einer allgemeinen Anwendung der in den vorstehenden Literaturstellen angegebenen Methoden zur Darstellung von N-B enzolsulfonyl-N'-acyl-harn- stoffen aus Sulfonylisocyanaten in technischem Massstab stehen folgende Nachteile entgegen: Nach Billeter erfolgt die Darstellung der Sulfonylisocyanate aus Sulfonylhalogeniden und Silbercyanat, wobei des hohen Molekulargewichtes wegen eine verhältnismässig grosse Menge Silbercyanat nötig ist. Die Methode ist deshalb für grössere Ansätze uninteressant.

Neuerdings ist auch ein anderes Verfahren zur Gewinnung von Sulfonylisocyanaten ausgearbeitet worden. Man geht von Sulfonamiden aus und setzt diese mit Phosgen zu Sulfonylisocyanaten um (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 817602). Auch dieses Verfahren ist umständlich, denn die Verwendung des giftigen Phosgens erfordert besondere Vorsichtsmassnahmen, ausserdem ist es - wie technische Versuche ergeben haben - erforderlich, das Reaktionsprodukt durch Destillation zu reinigen, denn es enthält der hohen Phosgenierungstemperatur wegen nicht unbeträchtliche Mengen an Sulfochloriden.

Ferner bringt die Anwendung von Sulfonylisocyanaten infolge der bekannten Reaktionsfähigkeit dieser Verbindungen weitere Schwierigkeiten mit sich. Benzolsulfonylisocyanat setzt sich beispielsweise schon mit Luftfeuchtigkeit zu Benzolsulfonamid um, so dass bei der Herstellung und Weiterverarbeitung strenger Ausschluss von Feuchtigkeit erforderlich ist.

Stellt man N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe aus Benzolsulfonamid und Carbonsäureisocyanaten dar, so ergeben sich ähnliche Nachteile. Die Darstellung der Acylisocyanate ist nur umständlich aus Carbonsäurechloriden und Silbercyanat möglich und abgesehen von der Empfindlichkeit dieser Verbin dungen - insbesondere gegen Wasser - ist weiterhin nachteilig, dass sie verhältnismässig leicht polymerisieren.

Diese beiden bekannten Verfahren kommen somit für die technische Darstellung von N-Sulfonyl N'-acyl-harnstoffen nicht in Frage. Es besteht daher seitens der Technik die Problemstellung, andere Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen aufzufinden.

Es ist zwar bekannt, dass man N,N'-Diacylharn- stoffe, wobei die beiden Acylreste Carbonsäurereste sind, u. a. aus Monoacylharnstoffen (R-CO-NH-CO-NH2) und Säurechloriden in Gegenwart eines Katalysators darstellen kann (vgl. Stroughton, J. of Org. Chem. 2, 514 [1938]). Man hat dabei folgendes Verfahren angewendet: Der Monoacylharnstoff wird mit annähernd einem Äquivalent Säurechlorid und kata lytisehen Mengen Schwefelsäure unter Zusatz von Benzol, in dem der Monoaeylharnstoff nicht löslich ist, 5-6 Stunden erhitzt. Im Verlauf der Reaktion bildet sich eine Lösung, aus der das Reaktionsprodukt mit Petroläther gefällt wird.

Es war aber nicht zu erwarten, dass sich auch Sulfonylharnstoffe (R-So2-NH-Co-NH2) direkt mit Carbonsäurechloriden oder Anhydriden zu N-Sulfonyl-N'-acyl-harnstoffen acylieren lassen würden, denn diese Verbindungen stellen zweifelsohne eine besondere Körperklasse dar und sind nicht ohne weiteres mit den Acylharnstoffen zu vergleichen. Schon die Herstellung erfolgt nach ganz verschiedenen Methoden. Harnstoffe können durch einfaches Erhitzen mit Carbonsäureanhydriden oder Chloriden in Acylharnstoffe übergeführt werden.

Versucht man auf entsprechende Weise einen Sulfonylharnstoff aus einem Sulfochlorid und einem Harnstoff herzustellen, so erhält man Produkte, die Abkömmlinge des Cyanamids sind (vgl. Kurzer, Chem. Rev. 50, 4 [1952]). Auch in ihren Reaktionen zeigen beide Verbindungsgruppen starke Unterschiede: Sulfonylharnstoffe sind im Gegensatz zu Acylharnstoffen schwache Säuren, die schon in 1 /Oigem Ammoniak löslich sind und mit Alkalien annähernd neutrale Salze bilden. Ihre reaktionsfähige Stelle ist der Wasserstoff der Sulfonamidgmppe.

Auch gegenüber Essigsäureanhydrid zeigt sich bei Sulfonyl- und Acylharnstoffen ein abweichendes Verhalten. Versucht man Toluolsulfonylharnstoff beispielsweise durch zweistündiges Erwärmen mit Acetanhydrid zu acetylieren, so wird die Harnstoffgruppierung zerstört, und man isoliert Acetyltoluol- sulfonamid. Der Acetylharnstoff wird unter diesen Bedingungen nicht verändert und kristallisiert nach dem Abkühlen wieder aus. Auch in der Literatur finden sich keine Hinweise, dass eine direkte Acylierung der Sulfonylharnstoffe versucht worden ist.

Es wurde nun gefunden, dass man Sulfonylharnstoffe der Formel R-SO2-NH-CO-NH-CO-Rl worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl- oder Alkoxyreste mit höchstens 8 Kohlenstoff atomen oder durch Halogene substituiert sein können, einen Naphthyl- oder 5,6,7, 8-Tetrahydronaphthylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und Rt einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, in guter Ausbeute, grosser Reinheit und in technisch sehr einfacher Weise erhält, wenn man Sulfonylharnstoffe der Formel R-So2-NH-CO-NH2 mit entsprechenden Carbonsäureanhydriden bzw. gemischten Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart von Katalysatoren umsetzt.

Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert werden. Zunächst können zur Acylierung Carbonsäureanhydride, Carbonsäurehalogenide und gemischte Anhydride verwendet werden. Die Reaktionspartner werden zweckmässig in einem Über- schuss des Anhydrids bzw. Halogenids mit oder ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels zur Reaktion gebracht. Die Reaktion ist innerhalb weiter Temperaturgrenzen durchführbar. Man kann die Umsetzung sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei erhöhter Temperatur vornehmen; vorzugsweise arbeitet man bei mässig erhöhter Temperatur. Als Katalysatoren ist es angebracht, starke Säuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, anzuwenden. Auch andere saure Katalysatoren, wie Zinkchlorid und Aluminiumchlorid, können herangezogen werden.

Der Sulfonylharnstoff löst sich insbesondere beim gelinden Erwärmen in wenigen Minuten in dem überschüssigen Anhydrid bzw. Halogenid, dem der Katalysator, vorzugsweise Schwefelsäure, zugesetzt ist und beim Erkalten kristallisiert in der Mehrzahl der Fälle das Reaktionsprodukt direkt aus oder kann durch Fällen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder durch Zersetzen des überschüssigen Anhydrids bzw. Halogenids mit Eiswasser abgeschieden werden.

Es kommen beispielsweise als Umsetzungskomponenten in Frage:
Benzolsulfonylharnstoff,
4-Methyl-benzolsulfonylharnstoff,
3 ,4-Dimethyl-benzolsulfonylharnstoff, 4-Isopropyl-benzolsulfonylharnstoff,
4-Chlor-benzolsulfonylharnstoff,
3 ,4-Dichlor-benzolsulfonyiharnstoff, 4-Methyl-3-chlorbenzolsulfonylharnstoff,
Cyclohexansulfonylh arnstoff,
4-Methoxy-benzolsulfonylharnstoff,
Naphthalinsulfonylharnstoff u. a.

Zur Acylierung können dienen: insbesondere
Acetanhydrid, Acetylchlorid,
Buttersäureanhydrid, Butyrylchlorid,
Isobuttersäurechlorid, Capronsäurechlorid,
Crotonsäurechlorid, Sorbinsäurechlorid,
Cyclohexancarbonsäurechlorid,
Benzoylchlorid, Toluylsäurechlorid,
Phenylessigsäurechlorid, Zimtsäurechlorid u. a. sowie Säurebromide und gemischte Anhydride.

Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insofern für die Technik von besonderer Bedeutung, als es erstens von den nach bekannten Verfahren leicht darstellbaren Sulfonylharnstoffen ausgeht, wobei als zweite Reaktionskomponente die leicht zugänglichen einfachen oder gemischten Carbonsäureanhydride bzw. -halogenide verwendet werden, dass das Verfahren zweitens in grossem Massstab technisch durchgeführt werden kann, dass drittens das Arbeiten mit den in Herstellung (Verwendung von Silbercyanat bzw. von Phosgen) und Anwendung (äusserst feuchtigkeitsempfindlich) unangenehmen Sulfonylbzw.

Acylisocyanaten vermieden wird, dass es viertens keines besonderen apparativen Aufwandes bedarf und die Reaktion in sehr kurzer Zeit durchzuführen ist, und dass fünftens die Verfahrensprodukte meist in grosser Reinheit und vorzüglichen Ausbeuten direkt aus dem Reaktionsgemisch auskristallisieren und unmittelbar weiterverwendet werden können.

Die Verfahrenserzeugnisse besitzen teilweise selbst blutzuckersenkende Eigenschaften bzw. sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von solchen mit blutzuckersenkender Wirkung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Sie lassen sich als solche, aber auch gemischt mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat, in Form entsprechender Präparate, insbesondere in Form von Tabletten oder Dragees, verabreichen.

Durch die Acylierung, vor allem die Acetylierung, der Sulfonylharnstoffe, beispielsweise von Toluolsulfonylharnstoff, nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gelingt es, diese Verbindung in eine besonders reaktionsfähige Form zu überführen, die bei der Umsetzung mit beispielsweise n-Butylamin in sehr guter Ausbeute den bekannten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff liefert, wohingegen bei Einsatz des unsubstituierten Toluolsulfonylharnstoffes erheblich schlechtere Ausbeuten erhalten werden.

Beispiel 1 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff
5 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff werden in 30 cm Essigsäureanhydrid suspendiert. Man fügt 30 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu; dabei geht ein Teil der Substanz in Lösung, und nach kurzer Zeit scheiden sich erneut Kristalle aus.

Das Reaktionsgemisch wird zur Vervollständigung der Reaktion etwa 5-10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, wobei die Substanz unter leichter Gelbfärbung in Lösung geht. Beim Erkalten kristallisiert der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff aus. Man saugt ab, wäscht mit kaltem Essigester nach und trocknet auf dem Dampfbad. Es werden 4,1 g N - (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-aeetyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 181-182 erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol ändert sich der Schmelzpunkt nicht mehr. Aus der Mutterlauge erhält man durch Zersetzen mit Wasser weitere Substanzmengen. Die Gesamtausbeute beträgt etwa 85 O/o.

Das gleiche Produkt erhält man in vorzüglicher Ausbeute, wenn man 5 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff, 30 cm Essigsäureanhydrid und 5 g o-Phosphorsäurehalbhydrat 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.

5,4 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl-harnstoff werden mit 15 ml Acetylchlorid und 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 5 Minuten am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Man lässt die entstandene Lösung erkalten, saugt das auskristallisierte Produkt ab, trocknet und erhält 5,8 g (90/o) N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'- acetyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 181-182". Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die Substanz bei 182". Die Reaktionsmutterlauge wird zur Zerstörung des Acetylchlorids mit Eis versetzt, worauf noch etwas Reaktionsprodukt ausfällt. Man erhält noch 0,4 g von etwas weniger reinem N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) N'-acetyl-harnstoff.

Auf analoge Weise erhält man aus N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-harnstoff und Propionsäureanhydrid bzw. Propionylchlorid den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-propionyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 122 bis 124 .

Beispiel 2 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyryl-harnstoff
5 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff, 30 cm3 Buttersäureanhydrid und 30 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man erhält eine leicht gelb gefärbte Lösung, aus der nach dem Erkalten 4,7 g N-(4 Methyl-benzolsulfony1) -N'-butyryl-harnstoff vom Schmelzpunkt 135-137 auskristallisieren. Aus der Mutterlauge kann durch Fällen mit Petroläther bzw.

Zersetzung des Anhydrids mit Wasser noch eine weitere kleine Substanzmenge gewonnen werden.

In analoger Weise erhält man aus N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-harnstoff und Isobuttersäureanhydrid den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyryl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 165-167 .

Aus N-(4-;cTthyl-benzolsulfonyl)-harnstoff und Buttersäureanhydrid erhält man in gleicher Weise den N(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-butyryl-harnstoff vom Schmelzpunkt 137-139 .

Den N-(Benzolsulfonyl)-N'-butyryl-harnstoff vom Schmelzpunkt 116-118 erhält man ebenfalls auf diese Weise aus N-Benzolsulfonyl -harnstoff und Buttersäureanhydrid.

Beispiel 3
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-sorbinyl-harnstoff
5,4 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff werden mit 15 ml Sorbinylchlorid und 15 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure auf dem Dampfbad am Rückflusskühler erhitzt. Nach etwa 10 Minuten ist der Harnstoff in Lösung gegangen. Man lässt erkalten, versetzt zur besseren Abscheidung des Reaktionsproduktes mit etwas Benzol, saugt ab und erhält 4,5 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-sorbinyl- harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 163-165 schmilzt.

In analoger Weise erhält man aus N-(4-Methyl benzolsulfonyl)-harnstoff und Undecylensäurechlorid den N - (4- Methyl - benzolsulfonyl) - N'-undecylenyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 102-103".

Beispiel 4 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-hexahydro- benzoyl-harnstoff
5 g N-(4-Methyl-benzolsuIfonyl)-harnstoff, 30 cm3 Hexahydrobenzoylchlorid und 30 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 2 bis 3 Minuten ist unter Gasentwicklung Lösung eingetreten. Kurz darauf tritt spontane Kristallisation ein. Man lässt erkalten, saugt die erhaltenen Kristalle von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-hexahydrobenzoyl-harnstoff ab und wäscht mit etwas Äther nach. Erhalten werden 7,4 g dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 180-181". Der Schmelz punkt der Substanz liegt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan bei 182-1830.

In analoger Weise erhält man aus N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-harnstoff und Isovaleriansäurechlorid den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isovaleryl-harnstoff vom Schmelzpunkt 155-157 .

Den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-valeryl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 115,5-117" erhält man ebenfalls auf diese Weise aus N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff und Valeriansäurechlorid.

Aus N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff und Capronsäurechlorid erhält man den N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-capronyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 101060.

Beispiel 5
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzoyl-harnstoff
5 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)harnstoff, 30 cm3 Benzoylchlorid und 30 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 4 bis 5 Minuten ist alles gelöst, und es setzt spontane Kristallisation ein. Man lässt erkalten, saugt den erhaltenen N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzoylharnstoff ab und wäscht mit Äther nach. Die Ausbeute durch direkte Kristallisation beträgt 5,7 g vom Schmelzpunkt 184 . Aus der Mutterlauge kann durch Versetzen mit Petroläther eine weitere Substanzmenge gewonnen werden. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Dioxan schmilzt die Substanz bei 196-197, 5 .

Beispiel 6 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-phenacetyl- harnstoff
5 g N-(4-Methyl.benzolsulfonyl)-harnstoff, 30 cm3 Phenylessigsäurechlorid und 30 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Es tritt Gasentwicklung und Lösung ein. Man lässt erkalten, versetzt die Lösung mit Eis und erhält eine halbfeste Fällung, die nach dem Abgiessen des Wassers mit Diisopropyläther versetzt wird. Es scheidet sich eine kristalline Substanz ab, die abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert wird. Der so erhaltene N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) N'-phenacetyl-harnstoff schmilzt bei 167-169 .

Beispiel 7 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(ss-phenyl- propionyl)-harnstoff
5 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff, 30 cm3 Hydrozimtsäurechlorid und 30 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden auf dem Dampfbad erhitzt.

Nach zwei Minuten hat sich unter Gasentwicklung eine Lösung gebildet, aus der nach einer weiteren Minute spontan der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (p-phenyl-propionyl)-harnstoff auskristallisiert. Man saugt die Kristalle nach dem Erkalten ab, wäscht mit Äther und trocknet. Erhalten werden 7,6 g dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 188-189 . Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 189-191".

Beispiel 8 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cinnamoyl- harnstoff
5 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff, 30 g Zimtsäurechlorid und 30 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden auf dem Dampfbad erhitzt.

Nach 2 bis 3 Minuten ist unter Gasentwicklung Lösung eingetragen. Nach einer weiteren Minute kristallisiert der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cinnamoylharnstoff aus. Man saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 6 g, die bei 179-182 schmelzen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Dioxan schmilzt die Substanz bei 192-194".

Beispiel 9
N-Benzolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff
5 g N-Benzolsulfonylharnstoff, 30 cm3 Essigsäureanhydrid und 30 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 8 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 1 bis 2 Minuten hat sich die Substanz gelöst, und es ist leichte Gelbfärbung eingetreten.

Man lässt erkalten und saugt die erhaltenen Kristalle von N-Benzolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff ab. Die Ausbeute beträgt 2 g; der Schmelzpunkt liegt bei 156-157, 5 . Durch Zersetzung der Mutterlauge mit Wasser erhält man weitere 2,3 g N-Benzolsulfonyl N'-acetyl-harnstoff vom gleichen Schmelzpunkt. Die aus Methanol umkristallisierte Substanz schmilzt bei 157-158 .

Beispiel 10
N-Benzolsulfonyl-N'-capronyl-harnstoff
10 g Benzolsulfonyl-harnstoff werden mit 30 ml Capronsäurechlorid und 20 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure auf dem Dampfbad am Rückflusskühler erwärmt. Nach kurzer Zeit ist eine klare Lösung entstanden, die beim Erkalten keine Kristallbildung zeigt. Man versetzt mit Petroläther, überlässt einige Zeit der Kristallisation und saugt ab.

Man erhält 10,5 g N-Benzolsulfonyl-N'-capronylharnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Petrol ätherlBenzol bei 86-880 schmilzt.

Beispiel 11 N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-crotonyl- harnstoff
5 g N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-harnstoff werden mit 13 ml Crotonsäurechlorid und 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Aus der klaren Lösung kristallisiert beim Erkalten das Reaktionsprodukt. Man saugt ab und erhält 4,5 g N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-crotonyl-harnstoff (Schmelzpunkt 175 bis 1770). Nach dem Umkristallisieren aus Methanol! Wasser schmilzt die Substanz bei 176-178 .

Beispiel 12
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff 5 g N - (4 - Methoxy - benzolsulfonyl) - harnstoff, 30 cm3 Essigsäureanhydrid und 30 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 7 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 1 bis 2 Minuten hat sich unter leichter Gelbfärbung alles gelöst. Man lässt erkalten und giesst die vorgekühlte Lösung auf Eis.

Man erhält Kristalle, die man absaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der in guter Ausbeute erhaltene N - (4- Methoxy - benzolsulfonyl)-N'-aeetyl-harn- stoff schmilzt bei 130-132".

Beispiel 13
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-butyryl-harnstoff
13 g N - (4- Methoxy - benzolsulfonyl) - harnstoff werden mit 30 ml Buttersäurechlorid und 20 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Es entsteht eine klare Lösung, aus der beim Abkühlen das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Man saugt ab und erhält 12,3 g N-(4 Methoxy-benzolsulfonyl) -N'-butyryl-harnstoff vom Schmelzpunkt 127-128 . Nach dem Umkristallisieren schmilzt die Substanz bei 128-129 . Aus der Mutterlauge des Reaktionsansatzes lassen sich durch Fällen mit Petroläther noch weitere 2 g Reaktionsprodukt von etwas geringerer Reinheit gewinnen.

Beispiel 14 N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetyl- harnstoff
5 g N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-harnstoff werden in 30 cm3 Essigsäureanhydrid suspendiert und unter Rühren mit 30 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei ein Teil des ursprünglichen Niederschlages in Lösung geht. Die Reaktionsmischung, die sich wenige Minuten später spontan verdünnt, wird 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, in der Siedehitze so viel Essigsäureanhydrid zugegeben, bis alles in Lösung geht, und abgekühlt.

Der in Form von Nadeln auskristallisierende N-(4 Methyl-3-chlor- benzolsulfonyl) -N'-acetyl-harnstoff wird abgesaugt und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Ausbeute 5,1 g; Schmelzpunkt 173-174 (unter Zersetzung).

Beispiel 15 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff
4 g N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-harnstoff werden in 25 cm3 Essigsäureanhydrid suspendiert und unter Umrühren mit 25 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Der ursprüngliche Niederschlag geht bei dem Zutropfen der Schwefelsäure sofort in Lösung. Man erhitzt die Reaktionsmischung 10 Minuten auf dem Dampfbad, kühlt ab und trägt unter Umrühren in einem grossen Überschuss von Eiswasser ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, in verdünntem Ammoniak (1: 50) gelöst, die Lösung filtriert und anschliessend heiss mit Salzsäure angesäuert.

Den ausgefallenen Niederschlag, der die in der Überschrift genannte Struktur besitzt, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Ausbeute 3,5 g; Schmelzpunkt 158-160".

Beispiel 16 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff
5 g Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff werden in 30 cm3 Essigsäureanhydrid suspendiert und unter Umrühren mit 30 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser neutral und trocknet den N-(Naph thalin-2-sulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff auf dem Dampfbad. Ausbeute 5,2 g; Schmelzpunkt 192193" unter Zersetzung. Durch Eintragen der Mutterlauge in Eiswasser können noch weitere 0,5 g des obengenannten Produktes erhalten werden, so dass die Gesamtausbeute etwa 95 /o der Theorie beträgt.

Beispiel 17 N-[Hexan-(l)-sulfonyl]-N'-acetyl-harnstoff
1,75 g N-Hexan- (1) - sulfonyl - harnstoff werden in 11 cm3 Essigsäureanhydrid suspendiert und unter Umrühren mit 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei der Niederschlag sofort in Lösung geht. Man erhitzt die Mischung 5 Minuten auf dem Dampfbad und rührt sie anschliessend in einen grossen Überschuss Eiswasser ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in verdünntem Ammoniak aufgenommen, filtriert, und das klare Filtrat mit verdünnter Salzsäure wieder angesäuert. Der in kristallisierter Form ausfallende N- [Hexan- (1)-sulfonyl]-N'-acetyl-harn- stoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet.

Ausbeute 1,7 g; Schmelzpunkt 189-191".

Beispiel 18
N-Cyclohexansulfonyl-N'-acetyl-harnstoff
10 g N-Cyclohexansulfonyl-harnstoff, 60 cm3 Essigsäureanhydrid und 60 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 2 Minuten hat sich der Harnstoff gelöst und die Lösung färbt sich leicht gelb. Man lässt erkalten, saugt die erhaltenen Kristalle von N- Cyclohexansulfonyl- N' -acetyl-harnstoff ab und trocknet nach dem Waschen mit Ather. Erhalten werden 8,2 g dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 152-154". Durch Versetzen der Mutterlauge mit Wasser erhält man unter heftiger Reaktion nach dem Abkühlen weitere 2,2 g N-Cyclohexansulfonyl N'-acetyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 152-154".

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 153-155 .

Beispiel 19
N-Cyclohexansulfonyl-N'-butyryl-harnstoff
10 g Cyclohexansulfonyl-harnstoff werden mit 30 ml Buttersäureanhydrid und 20 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und auf dem Dampfbad erwärmt. In kurzer Zeit ist eine klare Lösung entstanden, aus der sofort das Reaktionsprodukt aus zukristallisieren beginnt. Man lässt erkalten, saugt ab, wäscht in etwas Benzol nach, trocknet und erhält 9,5 g N-Cyclohexansulfonyl-X-butyryl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 119-120 . Nach dem Umkristallisieren liegt der Schmelzpunkt bei 119-121".

Aus der Mutterlauge des Reaktionsansatzes können mit Petroläther noch 1,5 g Substanz vom Schmelzpunkt 119-120 gewonnen werden. Die Gesamtausbeute beträgt 890/o.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-CO-Rt, worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl- oder Alkoxyreste mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder durch Halogene substituiert sein können, einen Naphthyl- oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und R1 einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylharnstoffe der Formel R-SO2-NH-CO-NH29 mit entsprechenden Carbonsäure anhydriden bzw. gemischten Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart von Katalysatoren umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonsäureanhydride, gemischten Carbonsäureanhydride oder Carbonsäurehalogenide im Überschuss verwendet.