CH362089A - Verfahren zur Herstellung von Aminosäuregemischen für Ernährungszwecke - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Aminosäuregemischen        für        Ernährungszwecke       Die therapeutische Verwendung von     Aminosäuren     ist während der letzten Jahre mehr und mehr ge  stiegen. Klinisch sind     Aminosäuren    im wesentlichen  in     Form    von sämtliche wichtigen     Aminosäuren    ent  haltenden Präparaten verabreicht worden.

   Indika  tionen für die Verwendung von     Aminosäurepräpa-          raten    sind u. a. vorhanden, wenn eine     enterale    oder       perorale    Nahrungszufuhr aus irgendeinem Grunde  nicht möglich ist. Es wurde     nämlich    festgestellt, dass  Körpereiweiss aufgebaut werden kann, wenn     Amino-          säuren        parenteral    injiziert werden, ein Vorgang, der  an sich dem normalen Prozess gleicht, jedoch mit dem  Unterschied, dass die     Aminosäuren    in dem einen  Falle vom Darm in das Blut gelangen und     im    andern  Falle direkt intravenös verabreicht werden.  



  Für die therapeutische     Verwendung    gibt es ver  schiedene     Aminosäurepräparate.    In gewissen     Fällen     verwendet man ein Gemisch reiner     Aminosäuren.     Wegen des hohen Preises der einzelnen, reinen       Aminosäuren    ist die Verwendung dieses letztgenann  ten Präparates sehr begrenzt. Gewöhnlich verwendet  man     Aminosäurepräparate,    die durch Hydrolyse von  Eiweissstoffen, wie Kasein, erhalten worden sind. Die  Hydrolyse wird entweder mit Mineralsäuren oder mit  Enzymen durchgeführt. Bei der Säurehydrolyse wer  den freie     Aminosäuren    erhalten. Die Säurehydrolyse  hat jedoch verschiedene Nachteile.

   Erstens     wird    die  lebenswichtige und durchaus notwendige Aminosäure,       Tryptophan,    zerstört, und darum muss diese Säure  dem     Hydrolysat    zugesetzt werden. Zweitens wird  das     wachstumfördernde        Strepogenin    zerstört.

       Ferner     macht es technisch grosse Schwierigkeiten, die für  die Hydrolyse verwendete Säure zu     entfernen.    Die  enzymatische Hydrolyse, die meistens verwendet  wird, ergibt ein Präparat, das freie     Aminosäuren,     aber ausserdem immer eine gewisse Menge     Peptide     enthält, was darauf zurückzuführen ist, dass die    enzymatische Hydrolyse nicht so     vollständig    wie die  Säurehydrolyse ist. Bei der     Enzymspaltung    werden  keine     Aminosäuren    zerstört und das     wachstumför-          dernde        Strepogenin    bleibt zurück.

   Es     gibt    mehrere  verschiedene Arten von     Aminosäurepräparaten,    die  durch enzymatische Hydrolyse hergestellt worden  sind. Der wichtigste Unterschied zwischen diesen Prä  paraten ist der     Hydrolysegrad,    das heisst der Gehalt  an freien     Aminosäuren    im Präparat. Mehrere       Aminosäurepräparate    enthalten weniger als 50% der       Aminosäuren    in freier Form. Der Hauptteil der       Aminosäuren    liegt daher als     Peptide    vor.

   Bei den       Aminosäurepräparaten,    die mehr als 50% der     Amino-          säuren    in freier Form enthalten, sind auch gewisse  Unterschiede sowohl im Hinblick auf den Gehalt an  freien     Aminosäuren    als auch auf den Reinigungsgrad  vorhanden. Gewisse enzymatische     Kaseinhydrolysate     werden ohne weitere Reinigung verwendet. In an  deren Fällen sind durch enzymatische Hydrolyse her  gestellte     Aminosäurepräparate    einem     Dialyseverfah-          ren    unterworfen worden, um unerwünschte hoch  molekulare     Peptide    zu entfernen.

   Die     Entfernung    von  hochmolekularen,     pyrogenen    Substanzen, nicht       digeriertem    Eiweiss und hochmolekularen     Peptiden,     die allergische oder     anaphylaktische    Reaktionen her  vorrufen können, hat sich als wichtig erwiesen, um  das häufige Auftreten von Nebenwirkungen zu ver  ringern.  



  Es     wurde    jedoch gefunden, dass, wenn solche       Aminosäuregemische    intravenös in grösserer Menge  oder schnell verabreicht werden, gewisse Nebenwir  kungen auftreten. Diese Nebenwirkungen machen sich  unter anderem dadurch bemerkbar, dass der Patient  sich unwohl fühlt und Erbrechen bekommt. Durch  verschiedene Untersuchungen weiss man, dass     diese     Nebenwirkungen von einer besonderen Aminosäure,  und zwar der     Glutaminsäure    hervorgerufen werden.      Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von  insbesondere     intravenös    zu verabreichenden     Amino-          säuregemischen    gefunden, die diese Nebenwirkungen  nicht hervorrufen.

   Das erfindungsgemässe Verfahren  zur Herstellung von Ernährungszwecken dienenden       Aminosäuregemischen    durch enzymatische Hydrolyse  und anschliessende Dialyse ist dadurch gekennzeich  net, dass das durch Hydrolyse erhaltene     Aminosäure-          gemisch    nach teilweise oder vollständig vollzogener  Hydrolyse einer von der Dialyse getrennten     Wärme-          behandlung    bei einer Temperatur über 30  C unter  worfen wird, so dass die bei der Hydrolyse frei-  
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    Die Wärmebehandlung erfolgt vorzugsweise so  lange, dass der Gehalt an     Pyrrolidoncarbonsäure    min  destens 1,5, z.

   B. 2%, vorzugsweise     4-8 !0,    des Ge  samtgehaltes an     Aminosäuren    des Präparates aus  macht. Die Wärmebehandlung kann auch gleichzeitig  mit der Hydrolyse vorgenommen werden.  



  Die enzymatische Hydrolyse der Eiweissstoffe,  z. B. von Kasein, Bluteiweiss oder dergleichen, er  folgt     vorzugsweise    mit     Trypsin,        Erepsin    usw. so lange,  bis keine weitere Erhöhung des     Aminostickstoffs          stattfindet.    Darauf wird die     Flüssigkeit    vorteilhafter  weise zur     dickflüssigen    Konsistenz eingedampft und  bei einer Temperatur über     30     C, vorzugsweise 75 bis  80  C, gehalten, bis der gewünschte Gehalt an     Pyrro-          lidoncarbonsäure    erhalten wird.

   Während dieser  Wärmebehandlung wird der     pH-Wert    der Lösung  vorteilhaft zwischen etwa 4 und 8,5 gehalten. Das  durch Dialyse gereinigte     Aminosäuregemisch    wird       zweckmässig    auf eine für die Injektion zweckmässige  Konzentration verdünnt. Nach Sterilisierung und bio  logischer Prüfung kann das     Aminosäuregemisch    zur       intravenösen    Verabreichung für Menschen verwen  det werden.    <I>Beispiel</I>  50 kg Kasein werden 1000 Liter Wasser und einer  solchen Menge     Natriumhydroxyd    zugesetzt,     dass    der       p11-Wert    bei 7-8,5 liegt.

   Als     Konservierungsmittel     wird     Toluol    verwendet. Darauf werden 0,3 kg Pan-    gewordene     Glutaminsäure    und deren Abkömmlinge  wenigstens     teilweise    in     Pyrrolidoncarbonsäure,    die  die genannten Nebenwirkungen bei intravenöser Ver  abreichung nicht     aufweist,        übergeführt    werden.

   Die       überführung    in     Pyrrolidoncarbonsäure    findet vor  teilhaft durch     Wärmebehandlung    des nach der Hydro  lyse erhaltenen     Aminosäuregemisches    statt, kann  aber auch gleichzeitig mit der Hydrolyse oder Di  gestion vorgenommen werden.

   Dabei wird die bei der  Hydrolyse freigewordene     Glutaminsäure    oder ihr       Amid,    Glutamin, in     Pyrrolidoncarbonsäure    nach dem  folgenden Reaktionsschema übergeführt:         kreaspulver    und 0,1 kg eines     Erepsin    oder     Poly-          peptidasepräparat    aus Darmschleimhaut enthalten  den Präparates zugesetzt. Man lässt das Gemisch bei  37  stehen und lässt die Digestion so lange fort  schreiten, bis keine weitere Erhöhung des freien       Aminostickstoffs    erfolgt.

   Darauf wird das Gemisch  bis auf 200 Liter eingeengt und 3 Tage bei 75  C oder  4 Tage bei 55  C     erwärmt.    Die Analyse ergibt, dass  der Gehalt an     Pyrrolidoncarbonsäure    zwischen 3 und  <B>80/,</B> liegt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminosäuregemi- schen für Ernährungszwecke durch enzymatische Hy drolyse von Eiweissstoffen, wobei nach der Hydrolyse eine Dialyse erfolgt, dadurch gekennzeichnet, dass das durch Hydrolyse erhaltene Aminosäuregemisch nach teilweise oder vollständig vollzogener Hydrolyse einer von der Dialyse getrennten Wärmebehandlung bei einer Temperatur über 30 C unterworfen wird, so dass bei der Hydrolyse freigewordene Glutaminsäure und deren Abkömmlinge mindestens teilweise in Pyrrolidoncarbonsäure übergeführt werden. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Wärmebehandlung so lange vorgenommen wird, dass der Gehalt an Pyrrolidon- carbonsäure mindestens 1,5, vorzugsweise 4-8%, des Gesamtgehaltes an Aminosäure beträgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Wärmebehandlung gleichzeitig mit der Hydrolyse vorgenommen wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d'ass das Aminosäuregemisch nach der Hydrolyse konzentriert wird. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Aminosäuregemisch einer Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 75 bis 80 C unterworfen wird.