Verfahren zur Herstellung von Alkaloiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Isolierung von Reserpin aus einem Reserpin im Gemisch mit anderen schwach basischen Alkaloiden enthaltendem Material durch Umsetzung mit zur Salzbildung mit schwachen Basen geeigneten Säuren oder Salzen solcher Säuren.
Verschiedene Verfahren zur Isolierung von Re- serpin sind bereits bekannt, u. a. auch die Reinigung von Reserpin durch Umsetzung mit zur Salzbildung mit schwachen Basen geeigneten Säuren oder Salzen. Diese Verfahren führen gut zu den genannten Alka loiden. Zur Isolierung allerdings der reinen Alkaloide bedurfte es meist noch besonderer Reinigungsmetho den, wie Chromatographie oder wiederholter frak tionierter Kristallisation.
Es wurde nun gefunden, dass man auf einfache Weise Reserpin in hoher Reinheit gewinnen kann und somit eine gute Trennung von Reserpin und Deserpidin erreicht, wenn man das die Alkaloide enthaltende Material mit Rhodanwasserstoffsäure oder deren Salzen behandelt, aus der erhaltenen Mischung das rhodanwasserstoffsaure Salz des Reser- pins abscheidet und das entstandene Reserpinrhodanid in das freie Reserpin überführt.
Das Ausgangsmaterial kann z. B. ein Reserpin und Deserpidin enthaltender Extrakt aus Pflanzen der Rauwolfia- oder Alstonia-Arten sein. Besonders zu nennen sind aus folgenden Pflanzen gewonnene Extrakte:
Rauwolfia vomitoria Afz., Rauwolfia ca- nescens, Rauwolfia serpentina Benth., Rauwolfia inebrians, Rauwolfia indecora und Alstonia constricta F. Muell., deren Gewinnung bekannt ist. So ist es möglich, z.
B. einen Benzol- oder Toluolextrakt von diesen Pflanzen, der vorteilhafterweise von ange feuchtetem Pflanzenmaterial, insbesondere Wurzel material, hergestellt ist, als Ausgangsmaterial zu verwenden.
Als solches dienen aber auch Chloro form-, Äthylendichlor- oder Trichloräthylen- oder Acetonextrakte. Es ist aber auch möglich, von einem unreinen Reserpin auszugehen oder einen Rauwolfia- oder Alstoniaextrakt zu benützen, aus dem bereits die Hauptmenge Reserpin .entfernt ist, und der ein Gemisch von restlichem Reserpin und Deserpidin enthält.
Insbesondere kann man auch von Mutter laugen ausgehen, die nach einer ersten Kristallisa tion von Reserpin anfallen, vorzugsweise von sol chen, welche Deserpidin und restliches Reserpin im ungefähren Verhältnis 1:l enthalten.
Je nach der Wahl des Ausgangsmaterials kann das neue Verfahren, z. B. zur Gewinnung von Reser- pin und Deserpidin, zur Reinigung von Reserpin, zur Aufarbeitung von Reserpin-Mutterlaugen auf Re- serpin und Deserpidin oder zur Auftrennung von Reserpin-Deserpidin-Gemischen dienen.
Eine besondere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man ein Reserpin und Deserpidin enthaltendes Produkt mit Rhodanwasserstoffsäure behandelt, so dass ein überwiegender Teil des Re- serpins in ein Rhodanwasserstoffsäuresalz übergeführt und das Deserpidin mindestens in einem überwie genden Teil nicht umgesetzt wird,
das heisst durch Umsetzung mit ungefähr der für die überführung des vorhandenen Reserpins in ein rhodanwasserstoff- saures Salz berechneten Menge Rhodanwasserstoff- säure, und dieses Salz abtrennt.
Zur erfindungsgemässen Umsetzung mit Rhodan- wasserstoffsäure verwendet man zweckmässig eine Lösung des Ausgangsmaterials in einem organischen Lösungsmittel, in welchem das Reserpinrhodanid schwer löslich ist, gegebenenfalls mit einem Gemisch mit Wasser. So eignen sich z. B.
Lösungen in halo- genierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tri- chloräthan und dergleichen, niederen Alkoholen, wie Äthanol oder Methanol, Äther, wie Dimethyläther, oder Fettsäuren, wie Essigsäure, oder in erster Linie deren Gemischen, wie Chloroform-Äther, Chloro- form-Methanol,
Methanol-Wasser oder Methanol- Essigsäure. Die Rhodanwasserstoffsäure kann als solche verwendet oder aber auch erst in der Reak tionslösung gebildet werden. So kann sie z. B. in Form eines ihrer Salze, wie ein Alkali- oder Erd- alkalisalz, z. B. Kalium-, Calcium- oder Ammonium rhodanid, Verwendung finden. In diesem Fall soll die Reaktionslösung eine Säure enthalten, wie eine Fettsäure, vorzugsweise Essigsäure, oder Phosphor säure, die zur Freisetzung der Rhodanwasserstoff- säure dient.
Es ist aber auch möglich, von einem Material auszugehen, das Reserpin in Form eines Salzes enthält, wobei Rhodanwasserstoffsäure durch doppelte Umsetzung erhalten wird, und sogleich das Reserpinrhodanid bildet.
Aus der Reaktionslösung kann das Rhodanid in einfacher Weise, z. B. durch Filtrieren, abgetrennt werden. Es lässt sich in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Ammoniak oder Natronlauge, in das freie basische Material umwandeln, aus dem Reserpin durch übliche Kristal lisation in reiner Form gewonnen werden kann. Besonders vorteilhaft ist es, das Salz in wässrig- methanolischer Lösung mit Ammoniak zu behandeln, wobei reines Reserpin kristallisiert.
Je nach der im Ausgangsmaterial vorhandenen Menge Deserpidin und der verwendeten Menge Rho- danwasserstoffsäure kann das abgetrennte Salz auch Deserpidinrhodanid enthalten. Bei der Freisetzung des basischen Materials und der nachfolgenden Kri stallisation bleibt Des.erpidin als leichter lösliches Alkaloid in Lösung und kann daraus in bekannter Weise isoliert werden.
In den nachstehenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tem peraturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 1 Gewichtsteil pulverisierter Extrakt aus Rau- wolfia vomitoria Afz. oder Rauwolfia serpentina Benth. Wurzeln wird in einem Gemisch von 2 Vo- lumteilen Eisessig und 8 Volumteilen Methanol warm gelöst,
unter Rühren mit 6 Volumteilen Wasser ver setzt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird bei 60 mit Reserpinrhodanid geimpft. Unter Rühren wird 1 Volumteil 50%ige wässrige Kalium- rhodanidlösung zugegeben. Das Gemisch lässt man einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und nutscht dann das gebildete Reserpinrhodanid ab. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen.
1 Gewichtsteil Reserpinrhodanid wird mit 8 Vo- lumteilen Methanol und 4 Volumteilen 3,5o/oigem Ammoniak aufgeschlämmt und bei 60 Innentempe ratur während 30 Minuten gerührt. Nach dem Ab- kühlen lässt man einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und nutscht dann das freigesetzte Reserpin ab. Es wird mit Wasser, Methanol und Methanol äther gewaschen. Man erhält so reines Reserpin.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Extrakt kann nach den im USA-Patent Nr. 2 752 351 enthal tenen Angaben erhalten werden. Man kann z. B. 1 Gewichtsteil gemahlene Wurzeln von Rauwolfia ser- pentina Benth. oder Rauwolfia vomitoria Afz. mit 1 Volumteil Wasser gleichmässig anfeuchten.
Das Wurzelmaterial wird dann mit 5-l0 Volumteilen Toluol während 5-7 Stunden am Rückfluss extra hiert, wobei mit entsprechendem Vakuum die Siede temperatur des Toluols auf etwa 65 einreguliert wird. Der hell bräunliche Toluolextrakt wird von eventuell vorhandenem Wasser abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
<I>Beispiel 2</I> 1 Gewichtsteil rohes Reserpin wird in einem Gemisch von 2 Volumteilen Methanol und 2 Volum- teilen Eisessig warm gelöst. Bei 60 Innentemperatur und gutem Rühren werden 6 Volumteile Wasser zu gefügt und entstandene Abscheidungen abfiltriert. Das klare Filtrat wird mit Reserpinrhodanid ge impft und bei 60 unter gutem Rühren mit 0,4 Vo- lumteilen 5011/oiger wässriger Kaliumrhodanidlösung versetzt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch einige Stunden stehen gelassen und anschliessend fil triert. Das abgenutschte Reserpinrhodanid wird mit Methanol gewaschen.
1 Gewichtsteil Reserpinrhodanid wird in 8 Vo- lumteilen Methanol und 4 Volumteilen 3,5 /o igem Ammoniak aufgeschlämmt und bei 60 Innentempe ratur während 30 Minuten gerührt. Nach dem Ab kühlen lässt man einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und nutscht dann das freigesetzte Reserpin ab. Der Rückstand wird mit Wasser, Methanol und Methanoläther gewaschen. Man erhält so reines Reserpin.
<I>Beispiel 3</I> Man löst eine Mischung von 0,05 Gewichtsteilen Reserpin und 0,05 Gewichtsteilen Deserpidin in 2 Volumteilen Chloroform und 50 Volumteilen Äther und tropft 10 Volumteile einer Rhodanwasserstoff- säurelösung, die durch Versetzen von 10 Volum- teilen 0,1-n.
methanolischer Ammoniumrhodanid- lösung mit 10 Volumteilen Methanol und 2 Volum- teilen Eisessig und Auffüllen mit Äther auf ein Volumen von 100 Volumteilen erhalten wird, unter mechanischem Rühren zu. Diese :Mischung wird mit 25 Volumteilen Petroläther versetzt. Nach 15 Minu ten wird das ausgeschiedene Reserpinrhodanid ab filtriert und mit Äther nachgewaschen.
Man erhält 0,066 Gewichtsteile Reserpinrhodanid vom F. 239 bis 240 (Zerr.). Das Filtrat, das im wesentlichen Deserpinbase enthält, wird 7mal mit je 25 Volum- teilen 2-n. Essigsäure ausgeschüttelt, die saure Lö sung mit Ammoniak unter Kühlung alkalisch gestellt und das erhaltene Produkt durch Filtrieren abge- trennt. Man erhält so 0,037 Gewichtsteile eines Basengemisches, das zu 85 % aus Deserpidin und 15 0/0 Reserpin besteht.
<I>Beispiel 4</I> Nimmt man anstelle der 10 Volumteile Rhodan- wasserstoffsäurelösung nur 9 Volumteile derselben und verfährt im übrigen wie in Beispiel 3 beschrie ben, so erhält man 0,062 Gewichtsteile Reserpin- rhodanid und 0,041 Gewichtsteile Deserpidinbase, die noch 221/o Reserpin enthält.
<I>Beispiel 5</I> 0,065 Gewichtsteile eines nach Beispiel 4 er haltenen Deserpidin-Reserpin-Gemisches, enthaltend 22% Reserpin, werden in 2 Volumteilen Chloroform gelöst und mit 100 Volumteilen Äther versetzt.
Dazu gibt man 2,5 Volumteile der in Beispiel 1 beschriebenen methanolischen Rhodanwasserstoff- säurelösung, fügt 5 Volumteile Petroläther zu und filtriert nach 15minutigem mechanischem Rühren ab.
Man erhält so 0,016 Gewichtsteile Reserpin- rhodanid und 0,045 Gewichtsteile eines Basen- gemisches, das aus 87% Deserpidin und 13% Re- serpin besteht.
Das in den Beispielen 3-5 erhaltene Reserpin- rhodanid kann, wie in den Beispielen 1 und 2 gezeigt, in reines Reserpin umgewandelt werden.
<I>Beispiel 6</I> 1 Gewichtsteil Extrakt aus Wurzeln von Rau- woifia vomitoria Afz. oder Rauwolfia serpentina Benth. wird in einem Gemisch von 4 Volumteilen Methanol und 1 Volumteil Eisessig warm gelöst,
unter Rühren mit 6 Volumteilen Wasser versetzt und der Niederschlag aus dem noch warmen Ge misch abfiltriert. Man impft das Filtrat bei etwa 60 mit Reserpinrhodanid und versetzt es unter Rühren mit 0,5 Volumteilen 50%iger wässriger Kalium- rhodanidlösung. Nach einigen Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch genutscht und das auf dem Filter zurückbleibende,
rohe Reserpin- rhodanid mit Methanol gewaschen. Das erhaltene Salz lässt sich, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das basische Reserpin überführen.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Extrakt (Alkaloidgehalt etwa 0,2 bis 0,3 Gewichtsteile) kann, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden.
<I>Beispiel 7</I> 1 Gewichtsteil Äthylenchloridextrakt aus Wur zelmaterial von Rauwolfia vomitoria Afz. oder Rau- wolfia serpentina Benth. wird in einem Gemisch von 8 Volumteilen Methanol und 2 Volumteilen Eisessig warm gelöst. Bei etwa 40 Innentemperatur und gutem Rühren fügt man 6 Volumteile Wasser zu und filtriert den Niederschlag aus dem noch warmen Gemisch ab.
Das klare Filtrat wird mit Reserpin- rhodanid geimpft und bei etwa 60 Innentemperatur unter gutem Rühren mit 2 Volumteilen 50%iger wässriger Kaliumrhodanidlösung versetzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch etliche Stunden stehen gelassen und anschliessend filtriert. Das abgenutschte, rohe Reserpinrhodanid wird mit - Methanol ge waschen.
Es lässt sich, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das freie Reserpin überführen.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial ver wendeten Äthylenchloridextraktes (Alkaloidgehalt etwa 0,1 Gewichtsteile) kann man z. B. 1 Gewichts teil gemahlene Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. oder Rauwolfia vomitoria Afz. mit etwa 0,8 Volumteilen Wasser gleichmässig anfeuchten und dann mit 5-10 Volumteilen Äthylenchlorid wäh rend 5-7 Stunden am Rückfluss extrahieren.
Der braune Äthylenchloridextrakt wird von eventuell vor handenem Wasser abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.