CH350660A - Verfahren zur Herstellung von Alkaloiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Alkaloiden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Isolierung von     Reserpin    aus einem       Reserpin    im Gemisch mit anderen schwach basischen  Alkaloiden enthaltendem Material durch Umsetzung  mit zur Salzbildung mit schwachen Basen geeigneten  Säuren oder Salzen solcher Säuren.  



  Verschiedene Verfahren zur Isolierung von     Re-          serpin    sind bereits bekannt, u. a. auch die Reinigung  von     Reserpin    durch Umsetzung mit zur     Salzbildung     mit schwachen Basen geeigneten Säuren oder Salzen.  Diese Verfahren führen gut zu den genannten Alka  loiden. Zur Isolierung allerdings der reinen Alkaloide  bedurfte es meist noch besonderer Reinigungsmetho  den, wie     Chromatographie    oder wiederholter frak  tionierter Kristallisation.  



  Es wurde nun gefunden, dass man auf einfache  Weise     Reserpin    in hoher Reinheit gewinnen kann  und somit eine gute Trennung von     Reserpin    und       Deserpidin    erreicht, wenn man das die Alkaloide  enthaltende Material mit     Rhodanwasserstoffsäure     oder deren Salzen behandelt, aus der erhaltenen  Mischung das     rhodanwasserstoffsaure    Salz des     Reser-          pins    abscheidet und das entstandene     Reserpinrhodanid     in das freie     Reserpin    überführt.  



  Das Ausgangsmaterial kann z. B. ein     Reserpin     und     Deserpidin    enthaltender Extrakt aus Pflanzen  der     Rauwolfia-    oder     Alstonia-Arten    sein. Besonders  zu nennen sind aus folgenden     Pflanzen    gewonnene  Extrakte:

       Rauwolfia        vomitoria        Afz.,        Rauwolfia        ca-          nescens,        Rauwolfia        serpentina        Benth.,        Rauwolfia          inebrians,        Rauwolfia        indecora    und     Alstonia        constricta     F.     Muell.,    deren Gewinnung bekannt ist. So ist es  möglich, z.

   B. einen Benzol- oder     Toluolextrakt    von  diesen Pflanzen, der     vorteilhafterweise    von ange  feuchtetem     Pflanzenmaterial,    insbesondere Wurzel  material, hergestellt ist, als Ausgangsmaterial zu    verwenden.

   Als solches dienen aber auch Chloro  form-,     Äthylendichlor-    oder     Trichloräthylen-    oder       Acetonextrakte.    Es ist aber auch     möglich,    von einem  unreinen     Reserpin    auszugehen oder einen     Rauwolfia-          oder        Alstoniaextrakt    zu benützen, aus dem bereits  die Hauptmenge     Reserpin    .entfernt ist, und der ein  Gemisch von restlichem     Reserpin    und     Deserpidin     enthält.

   Insbesondere kann man auch von Mutter  laugen ausgehen, die nach einer ersten Kristallisa  tion von     Reserpin        anfallen,    vorzugsweise von sol  chen, welche     Deserpidin    und restliches     Reserpin    im  ungefähren Verhältnis     1:l    enthalten.  



  Je nach der Wahl des Ausgangsmaterials kann  das neue Verfahren, z. B. zur Gewinnung von     Reser-          pin    und     Deserpidin,    zur Reinigung von     Reserpin,     zur Aufarbeitung von     Reserpin-Mutterlaugen    auf     Re-          serpin    und     Deserpidin    oder zur     Auftrennung    von       Reserpin-Deserpidin-Gemischen    dienen.  



  Eine besondere Ausführungsform des Verfahrens  besteht darin, dass man ein     Reserpin    und     Deserpidin     enthaltendes Produkt mit     Rhodanwasserstoffsäure     behandelt, so dass ein überwiegender Teil des     Re-          serpins    in ein     Rhodanwasserstoffsäuresalz    übergeführt  und das     Deserpidin    mindestens in einem überwie  genden Teil nicht umgesetzt wird,

   das heisst durch  Umsetzung mit ungefähr der für die     überführung    des  vorhandenen     Reserpins    in ein     rhodanwasserstoff-          saures    Salz berechneten Menge     Rhodanwasserstoff-          säure,    und dieses Salz abtrennt.  



  Zur erfindungsgemässen Umsetzung mit     Rhodan-          wasserstoffsäure    verwendet man zweckmässig eine  Lösung des Ausgangsmaterials in einem organischen  Lösungsmittel, in welchem das     Reserpinrhodanid     schwer löslich ist, gegebenenfalls mit einem     Gemisch     mit Wasser. So eignen sich z. B.

   Lösungen in     halo-          genierten        aliphatischen        Kohlenwasserstoffen,    wie      Chloroform,     Methylenchlorid,        Äthylenchlorid,        Tri-          chloräthan    und dergleichen, niederen Alkoholen, wie  Äthanol oder Methanol, Äther, wie     Dimethyläther,     oder Fettsäuren, wie Essigsäure, oder in erster Linie  deren Gemischen, wie     Chloroform-Äther,        Chloro-          form-Methanol,

          Methanol-Wasser    oder     Methanol-          Essigsäure.    Die     Rhodanwasserstoffsäure    kann als  solche verwendet oder aber auch erst in der Reak  tionslösung gebildet werden. So kann sie z. B. in  Form eines ihrer     Salze,    wie ein Alkali- oder     Erd-          alkalisalz,    z. B. Kalium-,     Calcium-    oder Ammonium  rhodanid, Verwendung finden. In diesem Fall soll  die Reaktionslösung eine Säure enthalten, wie eine  Fettsäure, vorzugsweise Essigsäure, oder Phosphor  säure, die zur Freisetzung der     Rhodanwasserstoff-          säure    dient.

   Es ist aber auch möglich, von einem  Material auszugehen, das     Reserpin    in Form eines  Salzes     enthält,    wobei     Rhodanwasserstoffsäure    durch  doppelte Umsetzung erhalten wird, und sogleich das       Reserpinrhodanid    bildet.  



  Aus der Reaktionslösung kann das     Rhodanid     in einfacher Weise, z. B. durch Filtrieren, abgetrennt  werden. Es lässt sich in üblicher Weise, z. B. durch  Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Ammoniak  oder Natronlauge, in das freie basische Material  umwandeln, aus dem     Reserpin    durch übliche Kristal  lisation in reiner Form gewonnen werden kann.  Besonders vorteilhaft ist es, das Salz in     wässrig-          methanolischer    Lösung mit Ammoniak zu behandeln,  wobei reines     Reserpin    kristallisiert.  



  Je nach der im Ausgangsmaterial vorhandenen  Menge     Deserpidin    und der verwendeten Menge     Rho-          danwasserstoffsäure    kann das abgetrennte Salz auch       Deserpidinrhodanid    enthalten. Bei der     Freisetzung     des     basischen    Materials und der nachfolgenden Kri  stallisation bleibt     Des.erpidin    als leichter lösliches  Alkaloid in Lösung und kann daraus in bekannter  Weise isoliert werden.  



  In den nachstehenden Beispielen besteht zwischen  Gewichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung wie  zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tem  peraturen sind in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  1 Gewichtsteil pulverisierter Extrakt aus     Rau-          wolfia        vomitoria        Afz.    oder     Rauwolfia        serpentina          Benth.    Wurzeln wird in einem Gemisch von 2     Vo-          lumteilen    Eisessig und 8     Volumteilen    Methanol warm  gelöst,

   unter Rühren mit 6     Volumteilen    Wasser ver  setzt und der Niederschlag     abfiltriert.    Das Filtrat  wird bei 60  mit     Reserpinrhodanid    geimpft. Unter       Rühren        wird    1     Volumteil        50%ige        wässrige        Kalium-          rhodanidlösung    zugegeben. Das Gemisch lässt man  einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und       nutscht    dann das gebildete     Reserpinrhodanid    ab. Der  Rückstand wird mit Methanol gewaschen.  



  1 Gewichtsteil     Reserpinrhodanid    wird mit 8     Vo-          lumteilen    Methanol und 4     Volumteilen        3,5o/oigem     Ammoniak aufgeschlämmt und bei 60  Innentempe  ratur während 30 Minuten gerührt. Nach dem Ab-    kühlen lässt man einige Stunden bei Raumtemperatur  stehen und     nutscht    dann das freigesetzte     Reserpin     ab. Es wird mit Wasser, Methanol und Methanol  äther gewaschen. Man erhält so reines     Reserpin.     



  Der als Ausgangsmaterial verwendete Extrakt  kann nach den im USA-Patent Nr. 2 752 351 enthal  tenen Angaben erhalten werden. Man kann z. B. 1  Gewichtsteil gemahlene Wurzeln von     Rauwolfia        ser-          pentina        Benth.    oder     Rauwolfia        vomitoria        Afz.    mit  1     Volumteil    Wasser gleichmässig anfeuchten.

   Das  Wurzelmaterial wird dann mit 5-l0     Volumteilen          Toluol    während 5-7 Stunden am     Rückfluss    extra  hiert, wobei mit entsprechendem Vakuum die Siede  temperatur des     Toluols    auf etwa 65  einreguliert  wird. Der hell bräunliche     Toluolextrakt    wird von  eventuell vorhandenem Wasser abgetrennt und im  Vakuum zur Trockene eingedampft.  



  <I>Beispiel 2</I>  1 Gewichtsteil rohes     Reserpin    wird in einem  Gemisch von 2     Volumteilen    Methanol und 2     Volum-          teilen    Eisessig warm gelöst. Bei 60  Innentemperatur  und gutem Rühren werden 6     Volumteile    Wasser zu  gefügt und entstandene     Abscheidungen        abfiltriert.     Das klare     Filtrat    wird mit     Reserpinrhodanid    ge  impft und bei 60  unter gutem Rühren mit 0,4     Vo-          lumteilen        5011/oiger    wässriger     Kaliumrhodanidlösung     versetzt.

   Nach dem Abkühlen wird das Gemisch  einige Stunden stehen gelassen und anschliessend fil  triert. Das     abgenutschte        Reserpinrhodanid    wird mit  Methanol gewaschen.  



  1 Gewichtsteil     Reserpinrhodanid    wird in 8     Vo-          lumteilen    Methanol und 4     Volumteilen    3,5      /o        igem     Ammoniak aufgeschlämmt und bei 60  Innentempe  ratur während 30 Minuten gerührt. Nach dem Ab  kühlen lässt man einige Stunden bei Raumtemperatur  stehen und     nutscht    dann das freigesetzte     Reserpin     ab. Der Rückstand wird mit Wasser, Methanol und       Methanoläther    gewaschen. Man erhält so reines       Reserpin.     



  <I>Beispiel 3</I>  Man löst eine Mischung von 0,05 Gewichtsteilen       Reserpin    und 0,05 Gewichtsteilen     Deserpidin    in 2       Volumteilen    Chloroform und 50     Volumteilen    Äther  und tropft 10     Volumteile    einer     Rhodanwasserstoff-          säurelösung,    die durch Versetzen von 10     Volum-          teilen    0,1-n.

       methanolischer        Ammoniumrhodanid-          lösung    mit 10     Volumteilen    Methanol und 2     Volum-          teilen    Eisessig und Auffüllen mit Äther auf     ein     Volumen von 100     Volumteilen    erhalten wird, unter  mechanischem Rühren zu. Diese     :Mischung    wird mit  25     Volumteilen        Petroläther    versetzt. Nach 15 Minu  ten wird das ausgeschiedene     Reserpinrhodanid    ab  filtriert und mit Äther nachgewaschen.

   Man erhält  0,066 Gewichtsteile     Reserpinrhodanid    vom F. 239  bis 240  (Zerr.). Das Filtrat, das im wesentlichen       Deserpinbase    enthält, wird 7mal mit je 25     Volum-          teilen    2-n. Essigsäure ausgeschüttelt, die saure Lö  sung mit Ammoniak unter Kühlung alkalisch gestellt  und das erhaltene Produkt durch Filtrieren abge-      trennt. Man erhält so 0,037 Gewichtsteile eines       Basengemisches,    das zu 85 % aus     Deserpidin    und 15 0/0       Reserpin    besteht.  



  <I>Beispiel 4</I>  Nimmt man anstelle der 10     Volumteile        Rhodan-          wasserstoffsäurelösung    nur 9     Volumteile    derselben  und verfährt im übrigen wie in Beispiel 3 beschrie  ben, so erhält man 0,062 Gewichtsteile     Reserpin-          rhodanid    und 0,041 Gewichtsteile     Deserpidinbase,     die noch     221/o        Reserpin    enthält.  



  <I>Beispiel 5</I>  0,065 Gewichtsteile eines nach Beispiel 4 er  haltenen     Deserpidin-Reserpin-Gemisches,    enthaltend       22%        Reserpin,        werden        in    2     Volumteilen        Chloroform     gelöst und mit 100     Volumteilen    Äther versetzt.

    Dazu gibt man 2,5     Volumteile    der in Beispiel 1  beschriebenen     methanolischen        Rhodanwasserstoff-          säurelösung,    fügt 5     Volumteile        Petroläther    zu und  filtriert nach 15minutigem mechanischem     Rühren     ab.

   Man erhält so 0,016     Gewichtsteile        Reserpin-          rhodanid    und 0,045 Gewichtsteile eines     Basen-          gemisches,        das        aus        87%        Deserpidin        und        13%        Re-          serpin    besteht.  



  Das in den Beispielen 3-5 erhaltene     Reserpin-          rhodanid    kann, wie in den Beispielen 1 und 2 gezeigt,  in reines     Reserpin    umgewandelt werden.  



  <I>Beispiel 6</I>  1 Gewichtsteil Extrakt aus Wurzeln von     Rau-          woifia        vomitoria        Afz.    oder     Rauwolfia        serpentina          Benth.    wird in einem Gemisch von 4     Volumteilen     Methanol und 1     Volumteil    Eisessig warm gelöst,

    unter Rühren mit 6     Volumteilen    Wasser versetzt  und der Niederschlag aus dem noch warmen Ge  misch     abfiltriert.    Man impft das     Filtrat    bei etwa 60   mit     Reserpinrhodanid    und versetzt es unter Rühren       mit        0,5        Volumteilen        50%iger        wässriger        Kalium-          rhodanidlösung.    Nach einigen Stunden Stehen bei  Raumtemperatur wird das Gemisch     genutscht    und  das auf dem Filter zurückbleibende,

   rohe     Reserpin-          rhodanid    mit Methanol gewaschen. Das erhaltene  Salz lässt sich, wie     in    Beispiel 1 beschrieben, in das  basische     Reserpin    überführen.  



  Der als Ausgangsmaterial verwendete Extrakt       (Alkaloidgehalt    etwa 0,2 bis 0,3 Gewichtsteile) kann,  wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden.  



  <I>Beispiel 7</I>  1 Gewichtsteil     Äthylenchloridextrakt    aus Wur  zelmaterial von     Rauwolfia        vomitoria        Afz.    oder     Rau-          wolfia        serpentina        Benth.    wird in einem Gemisch von  8     Volumteilen    Methanol und 2     Volumteilen    Eisessig  warm gelöst. Bei etwa 40      Innentemperatur    und  gutem Rühren fügt man 6     Volumteile    Wasser zu  und filtriert den Niederschlag aus dem noch warmen  Gemisch ab.

   Das klare Filtrat wird mit     Reserpin-          rhodanid    geimpft und bei etwa 60  Innentemperatur       unter        gutem        Rühren        mit    2     Volumteilen        50%iger     wässriger     Kaliumrhodanidlösung    versetzt. Nach dem  Abkühlen wird das Gemisch etliche Stunden stehen    gelassen und anschliessend filtriert. Das     abgenutschte,     rohe     Reserpinrhodanid    wird mit - Methanol ge  waschen.

   Es lässt sich, wie     in    Beispiel 1 beschrieben,  in das freie     Reserpin    überführen.  



  Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial ver  wendeten     Äthylenchloridextraktes        (Alkaloidgehalt     etwa 0,1 Gewichtsteile) kann man z. B. 1 Gewichts  teil gemahlene Wurzeln von     Rauwolfia        serpentina          Benth.    oder     Rauwolfia        vomitoria        Afz.    mit etwa 0,8       Volumteilen    Wasser gleichmässig anfeuchten und  dann mit 5-10     Volumteilen        Äthylenchlorid    wäh  rend 5-7 Stunden am     Rückfluss    extrahieren.

   Der  braune     Äthylenchloridextrakt    wird von eventuell vor  handenem Wasser abgetrennt und im Vakuum zur  Trockne eingedampft.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Isolierung von Reserpin aus einem Reserpin im Gemisch mit anderen schwach basischen Alkaloiden enthaltendem Material durch Umsetzung mit zur Salzbildung mit schwachen Basen geeigneten Säuren oder Salzen solcher Säuren, dadurch gekenn- zeichnet, dass man das die Alkaloide enthaltende Material mit Rhodanwasserstoffsäure oder deren Salzen behandelt,

   aus der erhaltenen Mischung das rhodanwasserstoffsaure Salz des Reserpins abscheidet und das entstandene Reserpinrhodanid in das freie Reserpin überführt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt einen Extrakt, gewonnen aus Pflanzen der Rauwolfia- oder Alstonia-Arten, verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt einen aus Rauwolfia vomitoria Afz., Rauwolfia canescens oder Rauwolfia serpentina Benth. gewonnenen Pflanzenextrakt verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt einen Benzol- oder Toluolextrakt verwendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Gemisch von Reserpin und Deserpidin als Ausgangsmaterial verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt, wie es bei der Isolierung aus Pflanzenmaterial nach einer ersten Kristallisation von Reserpin als Mutterlauge anfällt, als Ausgangsmate rial verwendet. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man rohes Reserpin als Ausgangs material verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Wasser, Essigsäure und Methanol enthal tende Lösung des Ausgangsmaterials zur Umsetzung verwendet. B.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial mit ungefähr der für die vollständige überführung des vorhandenen Reserpins in sein rhodanwasserstoffsaures Salz notwendigen Menge Rhodanwasserstoffsäure behandelt. 9. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Rhodanwasserstoffsäure in Form eines Salzes und in Gegenwart einer Säure zur Umsetzung verwendet.