Verfahren zur Herstellung eines kristallinen schwerlöslichen Salzes des Phenoxymethylpenicillins Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung des kristallinen Calciumsalzes des Phenoxy- methylpenicillins, welches 4 bis 511/o Kristallwasser enthält, im Wasser schwerlöslich ist und sich daher zur Herstellung von pharmazeutischen Penicillinprä- paraten eignet, die bei parenteraler Injektion, z. B.
subkutan oder intramuskulär, ein Depot bilden, aus dem das Penicillin langsam resorbiert wird.
Schwerlösliche Penicillinsalze finden ausgedehnte Anwendung zur Herstellung pharmazeutischer Prä parate mit protrahierter Penicillinwirkung. Das für diesen Zweck angewandte Penicillinsalz ist meistens Prokainpenicillin, an welchem aber gewisse Nachteile haften. So ist die basische Komponente dieses Salzes an sich ein Anästhetikum, das in der medizinischen Praxis ausgedehnte Anwendung findet und bei einigen Patienten allergische Wirkungen hervorruft.
In sol chen Fällen kann die Anwendung von Prokainpeni- cillin ernste Nebenwirkungen erzeugen, bisweilen mit tödlichem Verlauf. Andere Beispiele von wohlbekann- ten schwerlöslichen Penicillinsalzen sind die Penicillin salze aus substituierten Alkylendiaminen, wie N,N'- Dibenzyl-äthylendiamin. Auch an der Verwendung dieses Salzes haften gewisse Nachteile, u. a.
weil das Salz eine Aminkomponente enthält, welche uner wünschte physiologische Wirkungen aufweisen kann.
Man hat angegeben, dass obige Salze aus verschie denen Penicillinarten hergestellt werden können, aber die praktisch angewandten Salze waren meistens die Salze von Benzylpenicillin.
Schon seit einiger Zeit ist aber bekannt, dass man durch Züchten eines penicillinproduzierenden Mikro organismus in einem Zuchtmedium, das die erforder lichen Nährstoffe nebst einem zweckmässig ausge wählten Hilfsstoff, den sog. Precursor enthält, ver- schiedene Penicilline erzeugen kann, die der folgen den Formel entsprechen: R-O-CioHisN2O4S worin R ein aliphatisches Radikal mit 2 bis 6 Koh- lenstoffatomen oder ein gegebenenfalls monosubsti tuierter Phenylrest ist.
Die freie Säure derjenigen Penicillinart, worin R ein Phenylrest ist, hat in der letzten Zeit ein beson deres Interesse erregt, weil es sich herausgestellt hat, dass diese freie Penicillinsäure eine bemerkenswerte Stabilität gegenüber Säuren aufweist. Die Verbindung eignet sich daher besonders für orale Eingabe, weil sie im Gegensatz zu anderen Penicillinarten nicht von der Säure im Magen zerstört wird, sondern ohne wesentliche Verluste an Aktivität durch den Magen in den Darm passieren kann, wo sie absorbiert wer den kann.
Da des weiteren dieses Penicillin in Form einer freien Säure im Wasser schwerlöslich ist, lässt es sich leicht in fester kristalliner Form herstellen, z. B. allein durch Zusatz einer Mineralsäure zu einer Lösung eines Alkalimetallsalzes des Penicillins.
In der Literatur wird dieses Penicillin bisweilen Phenoxypenicillin benannt, aber hier wird die Be nennung Phenoxymethylpenicillin vorgezogen.
Es hat sich nunmehr gezeigt, dass das Phenoxy- methylpenicillin ein bisher unbekanntes Calciumsalz bildet, das in kristalliner Form eine Löslichkeit im Wasser bei 20 C von etwa 1,1 % aufweist. Im Gegen satz zum festen, kristallinen Phenoxymethylpenicillin in Form der freien Säure, von welchem angegeben wird, dass es bei etwa 120 bis 128 C schmilzt, be sitzt das genannte Calciumsalz keinen wohldefinierten Schmelzpunkt, sondern zerfällt beim Erhitzen.
So be ginnt es, eine gelbliche Farbe bei etwa 175 C anzu- nehmen, und wird bei etwa 200 bis 210 C schwarz- braun, wobei eine schwache Gasentwicklung zu be obachten ist.
Bei der Ermittlung des Wassergehaltes in dem festen, kristallinen Calciumsalz des Phenoxymethyl- penicillins nach dem Karl-Fischer-Verfahren ergeben sich Werte zwischen 4 und 5 0/a. Der ermittelte Durch schnittswert stimmt weitgehend mit dem berechneten Wert von 4,65,1/o H20 überein, gemäss der Formel (CzsHi7N20sS)2Ca - 2H20, und es ist anzunehmen, dass diese Formel dem Salz zukommt.
Wenn man z. B. ungesättigte, wässrige Lösungen des Calciumsalzes des Phenoxymethylpenicillins der Gefriertrocknung im Vakuum unterwirft, erhält man feste, trockene Produkte, die nicht kristallin sind. Werden diese Produkte im Wasser gelöst, bilden sich klare Lösungen, aus welchen nach kurzer Zeit eine Ausscheidung des Calciumsalzes in kristalliner Form erfolgt. Das durch Gefriertrocknen hergestellte Produkt lässt sich in der Regel nicht im wasserfreien Zustand erhalten, sondern enthält eine recht bedeu tende Wassermenge, z. B. 60/a.
Wenn man das durch Gefriertrocknen hergestellte Calciumsalz über Phosphorpentoxyd trocknet, ist es möglich, den Wassergehalt bis weniger als 0,5% in der erwähnten Weise ermittelt-zu reduzieren, aber ein kristallines Produkt wird auch dann nicht erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des 4 bis 5<B>0110</B> Kristallwasser enthaltenden kristallinen Calciumsalzes des Phenoxymethylpenicillins ist da durch gekennzeichnet, dass man einen Stoff, der Phenoxymethylpenicillinionen abgibt, in Lösung in Gegenwart von Wasser mit einem Calciumsalz oder Calciumhydroxyd umsetzt.
Die Reaktion lässt sich in Wasser oder in einem wässrigen Medium durch führen, aber man kann auch ein organisches Lösungs mittel verwenden, in welchem das freie Phenoxy- methylpenicillin oder ein Salz desselben löslich ist, vorausgesetzt, dass die für die Kristallisation erfor derliche Wassermenge in der Lösung anwesend ist.
Wenn man z. B. die freie Phenoxymethylpeni- cillinsäure in Form einer Lösung in Butyl- oder Amylacetat verwendet, wie man sie in der Regel bei dem allgemein angewandten Verfahren zur Konzen tration und Reinigung des rohen Phenoxymethylpeni- cillins aus dem Zuchtmedium gewinnt, lässt sich diese Lösung mit einer wässrigen Lösung oder einer Suspen sion von Caciumhydroxyd behandeln,
wobei man im letzteren Falle vorzugsweise die Suspension zu der Lösung des Phenoxymethylpenicillins unter starkem Umrühren der Mischung zusetzt.
Verwendet man das Phenoxymethylpenicillin in Form der freien Säure, z. B. in einer Lösung der genannten Art, ist es zweckmässig, die Umsetzung mit einem Calciumsalz einer Säure mit einer niedrige ren Dissoziationskonstanten als diejenige des Phen- oxymethylpenicillins vorzunehmen.
Verwendet man ein wasserlösliches Salz des Phen- oxymethylpenicillins, z. B. das Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, oder ein Aminsalz, z. B. das Cyclohexylaminsalz, wird vorzugsweise eine wässrige Lösung des Phenoxymethylpenicillinsalzes mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Calcium- salzes, z. B. Calciumchlorid, vermischt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung findet am besten bei einer entsprechend niedrigen Temperatur, vorzugsweise unter 40 C, statt, um einen Verlust der Penicillinaktivität zu vermeiden.
<I>Beispiele</I> 1. 58,5 g Kaliumphenoxymethylpenicillinat wur den bei 20 C in 365 cm3 Wasser gelöst, welchem man zuvor 10 cm-' einer wässrigen 2n Natriumacetat- lösung zugesetzt hatte, um den pH-Wert der Lösung zwischen 7 und 8 zu halten während der nachfolgen den Zugabe von Calciumchlorid, welches ein wenig HCl enthalten kann.
Danach wurden 60 cm-3 einer halb gesättigten wässrigen Lösung von Calciumchlorid langsam zugesetzt. Die Zugabe erfolgte unter Um rühren bei 20 C. Die hierdurch gefällten Kristalle wurden mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die Ausbeute war 55,0 g, und das Calciumsalz hatte eine Stärke von 1554 int. Penicillineinheiten je mg, iodometrisch ermittelt, und enthielt 4,60 /o Wasser, durch Karl-Fischer-Titrieren ermittelt.
Die Löslich keit im Wasser bei 20 C war 1,100J0 und bei 0 C l,090/rn. Die Differenz ist aber geringer als die Ver suchsgenauigkeit.
2. Einer Lösung von 0,37g Natriumphenoxy- methylpenicillinat (0,001 Mol) in 6 em3 80%igem Äthanol wurde eine Lösung von 0,
17 g Calcium- chlorid in 2 cm3 80 % igem Äthanol zugesetzt. Das gefällte Calciumphenoxymethylpenicillinat wurde ab- filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und ge trocknet.
Die Ausbeute betrug 0,27 g, was 69 01a der theore tischen Ausbeute entspricht.
3. Einer Lösung von 0,37g Ammoniumphenoxy- methylpenicillinat (0,001 Mol) in 4 cm3 Wasser wurde eine Suspension von 0,04 g Calciumhydroxyd in Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde während 15 Minuten stark geschüttelt, wonach das gefällte Calciumphenoxymethylpenicillinat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die Aus beute betrug 0,20 g.
4. Einer Lösung von 0,35g Phenoxymethylpeni- cillin (0,001 Mol) in einer Mischung von 8 cm3 Amylacetat und 2 cm3 Äthanol wurde eine Suspen sion von 0,04 g Calciumhydroxyd in 4 cm3 Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde während 15 Minuten geschüttelt, und die ausgeschiedenen Kristalle des Calciumsalzes wurden abfiltriert. Die Ausbeute be trug 0,25 g, was 640/a der theoretischen Ausbeute entspricht.
5. Einer Lösung von 0,42 g Diisopropylammo- niumphenoxymethylpenicillinat (0,001 Mol) in einer Mischung von 3 cm; Wasser und 2 em3 Äthanol wurde mit 0,4 cm; einer gesättigten wässrigen Lösung von Calciumchlorid gemischt. Das ausgeschiedene Caleiumphenoxymethylpenicillinat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute betrug 0,30 g, was 77,5% der theoretischen Aus- beute entspricht.
6. Einer Lösung von 0,42 g tert. Butylammonium- phenoxymethylpenicillinat (0,001 Mol) in 3 cm3 Was ser wurde 0,4 cm3 einer gesättigten wässrigen Lösung von Calciumchlorid zugesetzt. Die Ausbeute an Cal ciumphenoxymethylpenicillinat betrug 0,37 g, was 95,5% der theoretischen Ausbeute entspricht.
7. Einer Lösung von 0,41 g Isopropylammonium- phenoxymethylpenicillinat (0,001 Mol) in einer Mi schung von 3 cm3 Wasser und 1 cm3 Äthanol wurde 0,4 cm-3 einer gesättigten wässrigen Lösung von Cal ciumchlorid zugesetzt. Das gefällte Calciumphenoxy- methylpenicillinat wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,37 g.
B. Einer Lösung von 0,44 g N,N-dimethyl- /i - hydroxyäthylammoniumphenoxymethylpenicillinat (0,001 Mol) in 3 cm3 Wasser wurde 0,4 cm3 einer gesättigten wässrigen Lösung von Calciumchlorid zugesetzt. Die Ausbeute an Calciumphenoxymethyl- penicillinat betrug 0,37 g.
9. Einer Lösung von 0,44 g 3-Methoxypropyl- ammoniumphenoxymethylpenicillinat (0,001 Mol) in 3 cm3 Wasser wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Calciumchlorid zugesetzt. Die Ausbeute an Cal- ciumphenoxymethylpenicillinat betrug 0,37 g.
10. Einer Suspension von 0,45 g Cyclohexyl- ammoniumphenoxymethylpenicillinat in 5 cm3 96 % igem Äthanol wurde eine Lösung von 0,1 g Calciumacetat in 1 cm3 Wasser zugesetzt.
Es bildete sich eine klare Lösung, aus welcher das Calcium- phenoxymethylpenicillinat allmählich auskristalli- sierte. Die Ausbeute betrug 0,20 g, was 51,5%# der theoretischen Ausbeute entspricht.
11. Einer Lösung von 0,35 g Phenoxymethyl- penicillin in 5 cm3 96%igem Äthanol wurde eine Lösung von 0,1g Calciumacetat in 1 cm3 Wasser zugesetzt. Das ausgeschiedene Calciumphenoxy- methylpenicillinat wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute be- trug 0,30 g, was 72,5% der theoretischen Ausbeute entspricht.
12. Einer Suspension von 0,35 g Phenoxymethyl- penicillin in 2 cm3 Wasser wurde eine Lösung von 0,3 g Calciumacetat in 3 cm3 Wasser zugesetzt. Das Phenoxymethylpenicillin löste sich allmählich, und Calciumphenoxymethylpenicillinat kristallisierte aus. Die Ausbeute betrug 0,36 g, was 931/o der theore tischen Ausbeute entspricht.
13. Einer Suspension von 0,35 g Phenoxymethyl- penicillin in 5 cm3 Wasser wurde 0,5 g gefälltes Cal- ciumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde wäh rend 30 Minuten kräftig geschüttelt, wonach das aus geschiedene Calciumphenoxymethylpenicülinat abfil- triert wurde. Die Ausbeute betrug 0,30 g, was 77,5 0/0 der theoretischen Ausbeute entspricht.
14. Einer Lösung von 0,35 g Phenoxymethyl- penicillin in einer Mischung von 5 cm3 Amylacetat und 0,5 cm3 Äthanol wurde eine Suspension von 0,5 g gefälltem Calciumcarbonat in 5 cm3 Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde während einer Stunde stark geschüttelt, und das ausgeschiedene Calcium- phenoxymethylpenicillinat wurde abfiltriert, mit Was ser und Aceton gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,25 g.
15. Einer Lösung von 11,5g Natriumphenoxy- methylpenicillinat in 72 cm3 Wasser wurde tropfen weise unter Umrühren eine Lösung von 3,66g Cal ciumchlorid in 12 cm3 Wasser zugesetzt. Das ausge schiedene Calciumphenoxymethylpenicillinat wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann bei 80 C getrocknet.
Die Ausbeute betrug 11,1 g, was 95,7% der theoretischen Ausbeute ent- spricht.
Infolge der geringen Löslichkeit des beschriebe nen Calciumphenoxymethylpenicillinats lässt sich eine protrahierte Penicillinwirkung bei subkutaner intra- muskularer Injektion von Suspensionen des Salzes erzielen. Zur Erhöhung der chemischen Stabilität des Phenoxymethylpenicillins kann man dem Suspen- sionsmedium weitere Calciumionen einverleiben zusätzlich zu denjenigen, die vom Calciumphenoxy- methylpenicillinat herrühren, indem man z.
B. der Suspension ein lösliches Calciumsalz, z. B. Calcium- chlorid, zusetzt. Hierdurch kann man die Löslichkeit des Calciumphenoxymethylpenicillinats reduzieren und infolgedessen die chemische Stabilität desselben erhöhen. Um das Ausscheiden der suspendierten Kristalle in Form einer Schicht oder eines Kuchens zu verhindern, welcher sich nicht leicht wieder im Medium suspendieren lässt, können Mittel zugesetzt werden, die die Viskosität des Suspensionsmediums erhöhen.
Derartige Mittel sind wohlbekannt, und als Beispiele lassen sich nennen: Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine. Ferner kann man zur Erleichterung der Neubildung der Suspension einen oberflächenaktiven Stoff, z. B. Lecithin, ober flächenaktive Aminosalze, wie Cetylpyridiniumchlorid oder die oberflächenaktiven Stoffe der Marke Tween (eingetragene Marke) zusetzen.
Derartige Suspensionen können wie folgt erhalten werden: a) Es wird eine wässrige Lösung von Polyvinyl- pyrrolidon zubereitet, welche 20 g pro 100 cm3 ent hält, und dieselbe wird in einem Autöldaven wäh rend 20 Minuten auf 120 C erhitzt. Der so sterili sierten Lösung wird ein wachstumverhinderndes Mit tel, z. B. Phenylmercuriacetat, in solcher Menge zu gesetzt, dass die Konzentration 1 : 20000 wird.
Steriles Calciumsalz von Phenoxymethylpenicillin mit einer Partikelgrösse von 20 bis 60 ,u wird unter aseptischen Bedingungen durch ein Sieb passiert, des sen Maschenweite 0,13 mm beträgt. 30 g von dem durch das Sieb passierten Stoff werden in 50 cm3 der Polyvinylpyrrolidonlösung verrührt, bis eine einheit liche Suspension erzielt worden ist, wonach Polyvinyl- pyrrolidonlösung so lange noch zugesetzt wird, bis das Volumen 100 cm3 beträgt. Danach wird die Suspen sion homogenisiert.
b) 1,2 g Lecithin werden in 60 cm3 Äther gelöst, und die Lösung wird durch ein Glasfilter G 5 steri lisiert. - 60 g sterilisiertes Calciumphenoxymethyl- penicillinat mit einer Partikelgrösse von 20-60 ,@c werden in der Lösung so lange verrührt, bis alle Par tikel angefeuchtet sind, dann wird der Äther durch Verdampfen im Vakuum oder durch eine leichte Erhitzung entfernt. Der getrocknete Stoff wird asep tisch durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,13 mm passiert.
2,7g Carboxymethylcellulose werden im Wasser bei kräftigem Umrühren in einem Waring-Mischer gelöst, und die gebildete Lösung wird auf 120 C während 20 Minuten erhitzt, wonach Phenylmercuri- acetat bis zu einer Konzentration von 1 : 20000 der Lösung zugesetzt wird. Die Viskosität soll bei Mes- sung mit einem Rotationsviskosimeter 35-40 cP bei 20 C sein.
30,0 g von dem mit Lecithin behandelten Cal ciumsalz aus Phenoxymethylpenicillin werden in 50 em3 der sterilen Lösung von Carboxymethylcellu- lose zur Bildung einer homogenen Suspension ver rührt, wonach Carboxymethylcelluloselösung noch zugesetzt wird, bis das Volumen<B>100</B> cm3 beträgt, wonach homogenisiert wird. Die gewonnene Suspen sion enthält 300 mg des Calciumsalzes pro cm3.
Bei intramuskulärer Injektion einer solchen Suspension an gesunde Personen kann man die in der folgenden Tabelle genannten Penicillin-Konzentratio- nen in dem Blutserum nach den angegebenen Inter vallen ermitteln, wenn jede Injektion 200 mg des Calciumsalzes von Phenoxymethylpenicillin enthält. Zum Vergleich sind die Konzentrationen des Peni cillins im Blutserum nach Eingabe von 300 mg Pro- kainpenicillin angegeben.
EMI0004.0038
<I>Tabelle <SEP> I</I>
<tb> <I>Calciatmphenoxymethylpenicillinat <SEP> in <SEP> ,ug <SEP> pro <SEP> eins <SEP> Serum</I>
<tb> Person <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> 4 <SEP> Std. <SEP> 8 <SEP> Std. <SEP> 12 <SEP> Std. <SEP> 24 <SEP> Std.
<tb> A <SEP> 1,9 <SEP> 1,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb> B <SEP> 0,7 <SEP> 0,6 <SEP> 0,3 <SEP> 0,25 <SEP> 0,15 <SEP> 0,06
<tb> C <SEP> 1,7 <SEP> 1,1 <SEP> 0,5 <SEP> 0,08 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb> D <SEP> 1,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,1 <SEP> 0,07 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb> E <SEP> 0,3 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,28 <SEP> 0,17 <SEP> 0,06
<tb> Durchschnitt <SEP> 1,3 <SEP> 0,76 <SEP> 0,26 <SEP> 0,15 <SEP> 0,10 <SEP> 0,06
<tb> Prokainpenicillin <SEP> 0,59 <SEP> 0,42 <SEP> 0,40 <SEP> 0,45 <SEP> 0,38 <SEP> 0,04 Die Tabelle zeigt,
dass im Laufe der zwei ersten Stunden das Calciumsalz höhere Penicillinkonzentra- tionen im Serum als Prokainpenicillin erzeugt, und das Calciumsalz eine protrahierte Wirkung hat, die weniger ausgeprägt ist als die des Prokainpenicillins.
Präparate für orale Anwendung lassen sich in bekannter Weise und in bekannten Formen herstellen: als Pillen, Tabletten oder Kapseln. Untenstehendes Beispiel zeigt die Herstellung einer für orale Anwen dung geeigneten Tablette.
c) 200 g Calciumsalz des Phenoxymethylpeni- cillins werden sorgfältig mit 60 g Kartoffelstärke und 20 g Kaolin vermischt, und die Mischung wird mit einer 4 % igen Gelatinelösung im Wasser granuliert, wonach das Granulat getrocknet wird. Es wird dann mit 35 g Kartoffelstärke und 35g Talkum vermischt, wonach die Mischung analysiert und zu Tabletten von einem solchen Gewicht gepresst wird, dass jede Tablette 200 mg Phenoxymethylpenicillin enthält.
In untenstehender Tabelle II sind die Serumkon zentrationen in gesunden Personen nach oraler Ein gabe einer solchen Tablette mit denjenigen Serum konzentrationen verglichen, welche bei Eingabe von Tabletten des Kaliumsalzes vom Phenoxymethylpeni- cillin erzielt werden, wobei jede Tablette 200 mg Phenoxymethylpenicillin enthält.
EMI0004.0065
<I>Tabelle <SEP> 1I</I>
<tb> <I>Calciutnphenoxypenicillinat <SEP> in <SEP> /tg <SEP> pro <SEP> cm3 <SEP> Serum</I>
<tb> Person <SEP> y2 <SEP> Std. <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> 4 <SEP> Std. <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> 7 <SEP> Std.
<tb> A <SEP> 0,11 <SEP> 1,3 <SEP> 1,4 <SEP> 0,20 <SEP> - <SEP> B <SEP> 0,24 <SEP> 1,2 <SEP> 0,9 <SEP> 0,<B><I>1</I></B>5 <SEP> - <SEP> C <SEP> 0,22 <SEP> 1,8 <SEP> 2,4 <SEP> 0,28 <SEP> 0,04 <SEP> 0,03
<tb> D <SEP> 0,08 <SEP> 1,3 <SEP> 0,61 <SEP> 0,12 <SEP> - <SEP> E <SEP> 0,35 <SEP> 1,8 <SEP> 0,52 <SEP> 0,10 <SEP> - <SEP> Durchschnitt <SEP> 0,20 <SEP> 1,5 <SEP> 1,2 <SEP> 0,17 <SEP> - <SEP> -
EMI0005.0001
<I>Kaliumphenoxypenicillinat <SEP> in <SEP> ,ug <SEP> pro <SEP> cm3 <SEP> Serum</I>
<tb> Person <SEP> <I>M#</I> <SEP> Std. <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> 4 <SEP> Std.
<SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> 7 <SEP> Std.
<tb> A <SEP> 0,12 <SEP> 0,35 <SEP> 0,76 <SEP> 0,43 <SEP> - <SEP> B <SEP> 0,26 <SEP> 1,1 <SEP> 0,82 <SEP> 0,14 <SEP> - <SEP> C <SEP> 0,07 <SEP> 0,22 <SEP> 1,7 <SEP> 0,50 <SEP> 0,07 <SEP> 0,05
<tb> D <SEP> 0,40 <SEP> 1,1 <SEP> 0,90 <SEP> 0,13 <SEP> - <SEP> E <SEP> 0,10 <SEP> 0,48 <SEP> 0,46 <SEP> 0,05 <SEP> - <SEP> Durchschnitt <SEP> 0,19 <SEP> 0,65 <SEP> 0,93 <SEP> 0,25 <SEP> - <SEP> - Die Tabelle zeigt, dass das Calciumsalz in bezug auf Serumkonzentration dem Kaliumsalz entspricht. Das Calciumsalz enthält aber nicht - wie das Ka- liumsalz - andere Penicilline, die von dem ange wandten Mikroorganismus produziert sind, wie bei spielsweise Penicillin K.