Verfahren zur Herstellung eines 4-Halogen-21-acyloxy-17-oxy-pregnan-3,11,20-trions Die Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 4-Brom-2l-ace- toxy-17a-oxy-pregnan-3,11,20-tiion. das da durch gekennzeichnet ist, dass man auf 21- Acetoxy-3,17a-dioxy-pregnan-11,20-dion ein oxydierendes Bromierungsmittel einwirken lässt.
Die erhaltene Verbindung ist ein wert volles Zwischenprodukt für die Darstellung des entsprechenden Cortisonesters, indem durch Abspaltung von Halogenwasserstoff eine Doppelbindung in 4-Stellung gebildet werden kann.
Bei der Behandlung mit dem oxydieren den Bromierungsmittel wird die Hydroxyl- gruppe am Kohlenstoffatom 3 des Steroid- kerns in die Ketogruppe übergeführt und gleichzeitig findet am Kohlenstoffatom 4 des Steroidkerns eine Bromierung statt.
Die Ausgangsverbindung kann hergestellt werden durch Ersatz des 21-Bromatoms in 21 - Brom - 3,17a - dioxy -pregnan -11, 20 - dion unter Verwendung von Natriumacetat oder durch Acetylieiung der entsprechenden 21- Oxyverbindung.
Als Agentien, die fähig sind, gleichzeitig eine Oxydation und Bromierung zu bewirken, kommen z. B. in Betracht: N-Brom-acet- amid, N-Brom-succinimid, 3-Brom-5,5-di- methyl-hydantoin, 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl- hydantoin und unterbromige Säure. Zur Er zielung hoher Ausbeuten sollte man min- destens die theoretisch erforderliche Menge des oxydierenden Halogenierungsmittels ver wenden.
Wenn das Mittel ein einziges Brom atom enthält, so ist die theoretische Menge 2 Mol Reagens auf ein Mol Ausgangssteroid, enthält es aber 2 Bromatome, so ist theo retisch nur ein Mol pro Mol des Steroids er forderlich. Gewöhnlich empfiehlt es sich, einen Überschuss des oxydierenden Halo- genierungsmittels über die theoretisch er-, forderliche Menge zu verwenden, z.
B. 2-5 Mol pro Mol Steroid; gewünschtenfalls kann man jedoch selbst noch höhere Molverhält- nisse anwenden. Man kann auch kleinere Mengen als die theoretisch erforderlichen ver wenden, doch ist dann die Ausbeute und Um wandlung geringer. ' Als Lösungsmittel verwendet man vor zugsweise tert.-Butanol, doch kann man auch andere Lösungsmittel verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen nicht oxydiert oder halogeniert werden, wie z. B. Dioxan, tertiäre Alkanole und dergleichen.
Man arbeitet am besten bei Temperaturen unterhalb<B>50'</B> C, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 40' C. Pyridin und andere säure bindenden Agentien sollten nicht als Lö sungsmittel verwendet werden, noch sollten wesentliche Mengen anderer basischer Rea- gentien, wie Kaliumacetat und dergleichen, zugegen sein, da deren Anwesenheit die 1-Ialo- genierung verzögern oder verhindern kann.
Die Dauer der Reaktion ist nicht kritisch und hängt in gewissem Masse von den Reak tionsbedingungen ab. Sie ist etwa umgekehrt proportional der angewandten Temperatur. Reaktionszeiten zwischen einem und zehn Tagen, bei Zimmertemperatur, haben z. B. gute Resultate ergeben.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt, das 4-Brom-21-acet- oxy-17a-oxy-pregnan-3,11,20-trion, aus dem Reaktionsgemisch als festes Kristallisat ab getrennt, mit Lösungsmittel gewaschen und getrocknet werden, wobei man ein reineres kristallisiertes Produkt erhält. Durch Zusatz von Wasser zum Filtrat erhält man weitere Mengen des Produktes.
Die Ausbeute an dem gewünschten Reak tionsprodukt liegt in der Regel zwischen etwa 50 und 75%. Bei Einhaltung optimaler Reak tionsbedingungen kann man mit einer Aus beute von 65% rechnen. Man erhält jedoch Umwandlungen von 85-900/" da weiteres un reines Material, das durch Extraktion der Mutterlaugen erhalten wurde, in Essigsäure mit Zink reduziert werden kann, wobei man das 21-Acetoxy-17a-oxy-pregnan-3,11,20- trion erhält. Dieses kann dann durch Um- Setzung mit Halogen in das entsprechende 4-Halogensteroid übergeführt werden.
Die Anwesenheit von Wasser in Mengen von Spuren bis zu etwa 180/" des Lösungsmittel volumens ist vorteilhaft. Ohne Wasser ver läuft die Reaktion verhältnismässig langsam, was auch der Fall ist, wenn beträchtliche Wassermengen vorhanden sind. Bei einem Wassergehalt zwischen etwa 1 % und etwa 180/" vorzugsweise zwischen etwa 10/, und i 5%, verläuft jedoch die Reaktion mit an nehmbarer Geschwindigkeit und hohen Aus beuten an dem gewünschten Produkt. Ein Zusatz von Säure wie Halogenwasserstoff säure oder Schwefelsäure erhöht die Reak- tionsgeschwindigkeit beträchtlich.
Das 4-Brom-21-acetoxy-17a-oxy-preg- nan-3,11,20-trion ist bekannt. Es schmilzt bei etwa 198-204 C unter Zersetzung und dient als Zwischenprodukt für die Herstel lung von Cortisonacetat.
Beispiel <I>1</I> Zu 1 g (2,46 Afillimol) )1-Acetoxy-3a, 17a-dioxy-pregnan-1 1,20-dion (hergestellt aus 3a,17a-Dioxy-pregnan-11,20-dion [Sa- rett, J.
Am. Chem. Soc. 70# 1454 (1949)], durch Bromierung in 21 -Stellung unter Ver wendung von Brom in Chloroform bei etwa Zimmertemperatur und anschliessenden Er satz des 21-Bromatoms mit Kaliumacetat in Aceton am Rückfluss), gelöst in 48 cm3 tert.-, Butylalkohol, gibt man 1,5 em3 Wasser und 695 mg (5,04 Millimol) N-Brom-acetamid. Die Mischung wird 2Y2 Tage bei Zimmer temperatur stehengelassen,
wonach alles Bromacetamid verbraucht ist. Man filtriert, von den erhaltenen Kristallen ab und wäscht mit tert.-Butylalkohol. Die Ausbeute beträgt 505 mg (42,5%) 4-Brom-21-acetoxy-17a-oxy- pregnan-3,11,20-trion, das sich bei 203-204 C zersetzt.
[ 24<B>+</B> al <B>D</B> 109 (in Chloroform).
Analyse: berechnet für C.3H"0$ Br : Br <B>16,6</B> gefunden : Br 15,36 Durch Verdünnen der Mutterlaugen mit dem dreifachen Volumen Wasser und Kühlen erhält man weiteres Material in einer Aus beute von 405 mg (34,0%). [a] D = -j- 97 (in Chloroform).
Durch Extraktion des wässrigen tert.-Butylalkoholfi.ltrats mit Methylenchlo- rid erhält man noch eine dritte Fraktion von 4 - Brom - 21 - acetoxy - 17a - oxy - pregnan- 3,11,20-trion, das durch Reduktion mit Zink in Essigsäure in das Dihydrocortisonacetat überführt werden kann. Auf diese Weise be trägt die Umwandlung in die gewünschte 4-Bromverbindung 85-90%.
<I>Beispiel</I> Zu<B>0,75</B> g (1,845 ?@fillimol) in 48 cm3 tert.- Butylalkohol und 1,5 cm3 Wasser gelöstem 21-Acetoxy-3a,17a-dioxy-pregnan-1 1,20-dion gibt man 1,19 g (5,73 hlillimol) 3-Brom- 5,5-dimethyl-hydantoin. Die Mischung wird 7 Tage bei Zimmertemperatur stehengelas- sen.
Die entstandenen Kristalle werden ab filtriert und mit 20 % igezn wässrigem Alkohol gewaschen und im Vakuumexsikator ge trocknet. Die Ausbeute beträgt 61,70/" 4- Brom- 21-acetoxy-17a-oxy-pregnan-3,11, 20> trion, [a] D = -r-- 100 (Aceton). Durch Ver dünnen des Filtrats mit Wasser erhält man eine zweite Fraktion 4-Brom-21-acetoxy-17a- oxy-pregnan-3,11,20-trion (Ausbeute 21,5%). <I>Beispiel.</I>
In gleicher Weise wie im Beispiel 1 be schrieben stellt man 4-Brom-21-acetoxy-17a- oxy-pregnan-3,11,20-trion unter Verwendung von 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin an stelle von N-Brom-acetamid her.
<I>Beispiel</I> Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man aus 21-Acetoxy-3a,17a-dioxy-pregnan-11,20- dion unter Verwendung von N-Brom-succin- imid anstelle von N-Brom-acetamid als oxy dierendes Halogenierungsmittel das 4-Brom- 21- acetoxy -17a - oxy -pregn an - 3,11, 20 - trion leer.
<I>Beispiel 5</I> Das als Ausgangsmaterial verwendete 21- Acetoxy - 3ss,17 a - dioxy - pregnan-11, 20 - dion wird wie folgt hergestellt:
Pregnan-3,11,20- trion [Reichstein und Fuchs, Helv. Chim. Acta 26, 721 (1943)] wird mit Raney-Nickel in Methanol zum 3ss-Oxy-pregnan-11, 20-dion reduziert, das mit Essigsäureanhydrid oder einem andern Anhydrid, das p-Toluolsulfon- säure enthält, behandelt wird, wobei 3ss,20 Diacetoxy-17(20)-pregnan-ll-on entsteht.
Behandelt man letztere Verbindung mit Per essigsäure in Chloroform und verseift an schliessend mit verdünntem Alkali, so erhält man 3ss,17a-Dioxy-pregnan-11,20-dion. Bro- miert'Y man diese Verbindung mit Brom in Chloroform bei etwa Zimmertemperatur, so erfolgt Bromierung in 21-Stellung, und der anschliessende Ersatz des 21-Bromatoms durch Umsetzung mit Kaliumacetat in Ace ton am Rückfluss gibt das Ausgangsmaterial 3ss,17a-Dioxy-21-acetoxy-11,20-dion [Sarett J.
Am. Chem. Soc. 70, 1954 (1948)]. Wie im Beispiel 1 wird das 4-Brom-21- acetoxy-17a-oxy-pregnan-3,11,20-trion her gestellt, indem man anstelle des 21-Acetoxy- 3a,17a-äioxy-pregnan-11,20-äions das 21- Acetoxy- 3ss.17a- dioxy - pregnan -11,20 - dion verwendet.
<I>Beispiel 6</I> Zu 1 g (2,46 Millimol) 21-Acetoxy-3a,17a- dioxy-pregnan-11,20-dion (hergestellt aus 3a, 17a-Dioxy-pregnan-11,20-dion [Sarett, J.
Am. Chem. Soc. 70, 1454 (1948)] durch Bro- mierung in 21-Stellung mit Brom in Chloro form bei etwa Zimmertemperatur und an schliessenden Ersatz des Bromatoms durch Umsetzung mit Kaliumacetat in Aceton am Rückfluss) in 39 cm3 tert.-Butylalkohol gab man 10,9 cm3 Wasser, das 6,15Millimol unter- bromige Säure enthielt.
Man liess die Mi schung 4 Tage stehen, wonach man vom Festen abfiltrierte und das Filtrat auf 20 cm3 einengte. Das konzentrierte Filtrat wurde über Nacht stehengelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und der ersten Fraktion zugesetzt. Die Ausbeute an 4-Brom- 21- acetoxy -17a-oxy-pregnan- 3,11,20 -trion mit einer Drehung von + 100 in Aceton bei 24 C betrug 59,2%. Der Schmelzpunkt war etwa 198-204 C unter Zersetzung.