CH333008A - Verfahren zur Herstellung eines wasserhaltigen, kristallinen Salzes von B-N-Morpholin-äthyl-morphin - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines wasserhaltigen,     kristallinen        Salzes     von     ,B-N-Morpholin-äthyl-morphin       Das vorliegende Verfahren bezieht sieh auf  die Herstellung eines wasserhaltigen, kristalli  nen Salzes von     @-N-Morpholin-äthyl-morphin,          (las    im nachstehenden kurz als     MEM    bezeich  net werden soll.  



  Die     MEM-Base    ist. in der Literatur von       Chabrier,        Guidicelli    und     Thuillier,        Ann.          Pharm.    Franc., 1950,     Bd.    8, S. 261, als ein  wirksames Hustenmittel und ein mildes Anal  getieum beschrieben worden. Auch das Phos  phat, das     Phenylacetat    und das     Hydrochlorid     von     MEM    sind bekannt. Diese drei Salze sind  aber nicht kristallin, sondern amorph, gummi  artig und hygroskopisch.  



  Es     wurde    nun gefunden, dass man kri  stalline, wasserhaltige Salze von     ME1@T    her  stellen kann, indem man auf das     MEM    eine  heisse,     wässrige    Lösung einer zweibasischen       Säure    der allgemeinen Formel       IIOOC    -     (CHOH)"    -     COOH     einwirken lässt, worin n. eine Zahl von 0 bis 4       bedeutet,    und das gebildete Salz aus der Lö  sung durch Kristallisation abscheidet.  



  Die so gewonnenen Salze haben gegenüber  den in der Literatur beschriebenen und vielen  andern Salzen mit den gewöhnlich zu solchen       Zweeken    benutzten Säuren, die im Laufe der       Vei-,uelie    zur     Auffindung    geeigneter Salze    geprüft     wurden,    den Vorteil, dass sie aus       wässrigen    Lösungen in Form stabiler, nicht  hygroskopischer, wasserhaltiger Kristalle ab  geschieden werden können, in denen das Was  ser als Kristallwasser     gebunden    ist.

   Infolge  dieser Eigenschaft können die Salze leicht ge  reinigt werden, so dass man sie in Form von  festen, stabilen, nicht hygroskopischen     Ta,          bletten    für den therapeutischen Gebrauch be  reitstellen kann. Ausserdem lösen sich die  Salze in Wasser und ergeben eine praktisch  neutrale Lösung in medizinischer Konzentra  tion, was ihre Anwendung in flüssiger Form  erleichtert.  



  Die nachstehenden Beispiele, in denen alle  Teile Gewichtsteile bedeuten, sollen das Ver  fahren der Herstellung der wasserhaltigen,  kristallinen     1VIEM-Salze    näher erläutern.  



       Beispiel   <I>1</I>  35 Teile Weinsäure werden in 50 Teilen  Wasser bei 50  C gelöst. 41,6 Teile     MEM    wer  den als fester Körper zu der gerührten Lö  sung hinzugesetzt, die so lange erwärmt wird,  bis sie klar ist. Nach dem Abkühlen     und    der  Filtration wird     fl-N-Morpholin-äthyl-morphin-          bis-(hydrogentartrat)-trihydrat    erhalten, wel  ches, nach dem Waschen mit 10 Teilen kaltem  Wasser, 10 Teilen Aceton und Trocknen bei  45  C enthält      C =     49,4'/o;    H =     6,4'/o;    N =     3,9'/a          Ber.    für     C31H48019N2:

      C =     49,5'/o;    H =     6,4'/o;    N =     3,7'/0       Dieses Salz enthält     52,9'/o    der wasserfreien  Base, wie durch     Titration    ermittelt wird, und       7,2'/a    Wasser, festgestellt durch Trocknung  bei 105  C. Es hat eine spezifische Drehung  von     [al    D = -330 in     Wasser    (C = 1). Beim  Erhitzen auf 850 C löst, es sich in seinem Kri  stallwasser auf.  



  <I>Beispiel</I>  Eine Lösung von 41,6 Teilen     MEM    in 120  Teilen Benzol wird mit einer 50     '/eigen        wässri-          gen    Lösung von Weinsäure bei 700 C extra  hiert. Nach 3 Extraktionen mit je 50 Teilen  der     Lösung    enthalten die     wässrigen    Phasen  praktisch alles     MEM.    Beim Abkühlen dieser       wässrigen    Lösungen scheidet sich das wasser  haltige, feste,     bis-(Ilydrogentartrat)-pentahy-          drat    aus, das aus der gleichen Gewichtsmenge  Wasser durch Erwärmen auf 600 C und fol  gender Abkühlung auf 0  C umkristallisiert  werden kann.  



  <I>Beispiel 3</I>  8,3 Teile     MEM    werden zu einer Lösung von  4,5 Teilen     Oxalsäure    in 3 Teilen Wasser bei  530 C hinzugefügt. Beim Abkühlen auf 00 C  scheidet sich     dass    wasserhaltige fl'-N-Morpholin-         C291-149018N2    fordert: C =     49,0'/o,    11 =     6,5'/a,    N =     3,95'/o    und     IT20    =     l.0,15'/0.       <I>Beispiel 5</I>  42 Teile Schleimsäure und 41 Teile     MEM-          Monohydrat    wurden in 60 Teilen Wasser  unter     Erwärmung    auf 750C gelöst.

   Bei lang  samer Abkühlung während einiger Tage kri  stallisierte das     MEM-bis-(hydrogenmucat)    als  Monohydrat aus, das nach     Umkristallisierung     aus     wässrigem    Alkohol einen Schmelzpunkt  von     133-1350    C, mit Zersetzung, aufwies.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines wasser haltigen, kristallinen Salzes von ss-N-Morpho- lin-äthyl-morphin, dadurch gekennzeichnet, dass man auf f-N-Morpholin-äthyl-,morphin eine heisse, wässrige Lösung einer zweibasi schen Säure der allgemeinen Formel HOOC - (CHOH)n # COOH einwirken lässt, worin n eine Zahl von 0 bis 4 äthyl-morphin-bis- (hydrogenoxalat) ab, das durch Filtration gesammelt und mit Aceton von den Verunreinigungen durch Waschung befreit wird.

   Das Salz enthält 1 Mol @;-N-Morpholin- äthyl-morphin, 2 Mol 0xalsäure und 1-2 11o1 Wasser. <I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 12 Teilen Tartronsäure in 25 Teilen Wasser von 600 C wurde mit 27. Teilen des Monohydrats von festem ME31 be handelt und so lange gerührt, bis die Mi schung homogen war. Beim Abkühlen kristal lisierte das MEM-bis- (hydrogentartronat)- tetrahvdrat in Form feiner Nadeln aus.

   Das Produkt wurde aus Wasser unikristallisiert; und schmolz bei etwa 60-650 C, vermutlich durch Auflösung in seinem eigenen Kristall wasser. Die Nadeln enthalten, wenn man sie an der Luft bei 40-450 C bis zum konstanten Gewicht trocknete, 48'%a C, 6,5'/o H und 3,75'/o N, wie durch elementare Mikroanalyse festgestellt wurde, sowie 9,9'/a W asser, ermit telt durch Vakuumtrocknung bei 200 C über Schwefelsäure. bedeutet, und das gebildete Salz durch Kri stallisation absebeidet. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Weinsäure benutzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Oxalsä.ure be nutzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss man Tartronsäure benutzt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Schleimsäure benutzt.