Verfahren zur Herstellung neuer 4-substituierter Pyridazone-(3) Gegenstand der Erfindung ist, ein Verfah ren zur Herstellung von 4-snbstitnierten Pj-ridazonen-(3) der Formel
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worin R1 für @@ asserstoff, einen Pheny 1- oder niederen.
Alkylrest steht, R., eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, und worin R3 und R4 Phenyl- oder niedere Alkylreste (Iar:Stellen oder R_3 Wasserstoff oder einen nie deren Alkylrest und R4 Wasserstoff bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazonen- (3) der Formel
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worin Rr einen Phenyl- oder niederen Alkyl.- rest bedeutet und die Symbole Ph Phenylreste darstellen, insbesondere das 9-3Zethyl-4-Carb- oxy-5,6-diphenyl-pyr@idazon-(3) der Formel ,
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sowie das 4-Carboxy-5,6-diphenyl-pyridazon- (3)
der Formel
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In den obigen Ausführungen bedeutet ein, Phenylrest einen unsubstituierten oder einen substituierten Phenylrest, wie Halogen-, Alk- oxy- oder Alkylphenyl. Ein niederer Alkyl- rest ist zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl. Butyl. oder Amyl;
unter einer veresterten Carboxylgruppe ist insbesondere eine mit einem niederen Alkanol veresterte Carboxy 1- gruppe zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Zwi- sehenprodukte für die Herstellung pharmako- logiseh wirksamer Pyridazone-(3) verwendet werden. Ausserdem besitzen die neuen Ver bindungen selbst wertvolle Eigensehaften. So sind die genannten 4-Carboxy-5,6-diphenyl- pyridazone-(3) Lösungsvermittler, z.
B. für in Z,\Tasser schwer- oder unlösliche Arzneimittel der Pyrazolonreihe, wie 1-Phenyl-2,3-dimethyl- 4-dimethylamino-pyrazolon. Sie sind weiter choleretisch wirksam, während ihre Ester an ästhetische Eigenschaften besitzen. 4-Carboxy- 5,6-dialkyl-pyridazone-(3) und ihre Ester wir ken antikonvulsiv. Die neuen Verbindungen können damit auch als Heilmittel Verwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her stellung der genannten Pyridazone besteht darin, dass man in 2--R1 5-R3 6-R.- P yridazonen-(3), die in 4-Stellung eine Carb- amylgruppe besitzen, diese durch Hydrolyse oder Alkoholyse in eine freie oder veresterte Carboxylgruppe überführt.
Die als Ausgangs stoffe verwendeten 4-Carbamylverbindungen können unter den Reaktionsbedingungen aus 2-R1--5-R3-6-R4-4 - Cyan - py ridazonen- (3) gebildet werden.
Verfahrensgemäss gebildete N-unsubsti- tuierte Pyridazone können durch Behandlung mit alkylierenden Mitteln, vorzugsweise durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen, wie Dialkylsulfaten oder Alkyl- halogeniden, N-alkyliert werden. Enthalten die neuen Verbindungen basische oder saure Gruppen, so lassen sich von ihnen in üblicher Weise Salze mit Säuren oder Basen herstellen.
Die Reaktionen werden in Ab-, vorzugsweise aber in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt. Kondensationsmittel sind zum Beispiel insbesondere basische, wie Hy- droxyde, Alkoholate, Hydride, Amide oder Kohlenwasserstoffverbindungen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, beispielsweise des Na triums oder Kaliums, oder starke organische Basen,
wie tertiäre cyclische Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, z. B. Tri- äthylamin oder Trimethylben7yl-ammonium- hydroxyd.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder kön nen nach an sich bekannten Methoden gewon nen werden. Vorzugsweise verwendet man sol che Ausgangsstoffe, dass die eingangs als be- sonders wertvoll gesehilderten Endstoffe er halten werden. Die Ausgangsstoffe können ge gebenenfalls auch in Form ihrer Salze An wendung finden.
Die neuen Verbindungen können als Heil mittel zum Beispiel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parente- rale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organisehen oder anorgani schen festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Ver bindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesium stearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Poly alkylengly kole, Vaseline, Chole sterin oder andere bekannte Arzneimittelträ ger. Die pharmazeutisehen Präparate können zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Ge gebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druk- kes oder Puffer. Sie können auch noeh andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden ge wonnen.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die glei che Beziehung wie zwisehen Gramm und Ku bikzentimeter. Die Temperaturen sind in Cel siusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> .1 Das aus 20 Gewichtsteilen 4-Cyan-2,5,6-tri- methyl-pyridazon-(3) durch Erhitzen mit 200 Volumteilen 90 0/aiger Schwefelsäure in einem Ölbad von l50 erhältliche 4-Carbonamido- 2,5,6-trimethyl-pyridazon-(3) wird ohne Iso lierung unter den gleichen Bedingungen bis zu einer Gesamtreaktionszeit von 12 Stunden verseift. Man giesst nach dem Erkalten auf 700 Gewichtsteile Eis, stellt unter Kühlung auf PH 3, dampft zur Troekne ein und zieht mit heissem Chloroform aus.
Der Chloroform- rüekstand wird aus wenig Äthylalkohol um kristallisiert und so 4-Car@boxy-2,5,6-trimethyl- hyricla7on-(3) der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 107-108 erhal ten.
Verfahrensgemäss lassen sieh zum Beispiel auch folgende Verbindungen herstellen: 4-Carboxy-2-methyl-5,6-diphenyl-py ridazon-(3) vom F. 222 , 4-Carboxy-5,6-di-(p-ehlor-phenyl)-pyridazon-(3) vom F.274 (Zerr.), 4-Cax#boxy-5,6-diphenyl-pyridazon-(3) vom F.243-244 (Zers.), 4-Carboxy 2-methyl-5,6-di-(p-ehlorphenyl)- pyridazon-(3) vom F.241-242 , 4-Carboxy-2,5,6-triphenyl-pyridazon-(3) vom F. 21-8 (Zers.).
Beispiel <I>2</I> Das aus 27 Gewichtsteilen 5,6-Dimethyl-4- eyan-pyridazon-(3), 27 Gewichtsteilen konz. Schwefelsäure und<B>100</B> Volumteilen wasser freiem Äthylalkohol durch Erhitzen in einem verschlossenen Rohr auf 130-140 erhältliche 4 - Carbonamido - 5,6 - dimethyl - pyridazon -<B>(3)</B> wird ohne Isolierung unter den gleichen Be dingungen bis zu einer Gesamtreaktionszeit von 3 Stunden erhitzt.
Man bringt dann das Reaktionsgemisch auf 600 Gewichtsteile Eis und 78 Gewichtsteile Kaliumkarbonat und nutseht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus wenig siedendem Athyl- alkoholumkristallisiert. Man erhält so 5,6-Di- methy-1-4-carbäthoxy-pyridazon-(3) der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 173-175 .
In ähnlicher Weise erhält man: 2-Metlryl-4-carbäthoxy-5,6-diphenyl-pyrid- azon-(3), F.146-147 , 2-Methyl-5,6-bis-(p-chlor-phenyl)-4-carb- äthoxy-pyridazon-(3), F.169-170 , 5, 6-Dimethyl-4-carbomethoxy-pyridazon- (3), F.168-170 , 4-Carbäthoxy -5,6-diphenyl-pyridazon- <B>(3),</B> F.
219-220 , 4-Carbäthoxy-5, 6-di- (p-chlorphenyl) -pyrid- azon-(3), F.235-236 , 4-Carbäthoxy-2, 5, 6-triphenyl-pyridazon- (3), F. l84 .
4-Carbäthoxy- 5,6 -,diphenyl-pyridazon- <B>(3)</B> kann wie folgt in die entsprechende N-Methyl- substituierte Verbindung übergeführt werden 16 Gewichtsteile 4-Carbäthoxy-5,6-diphe- nyl-pyridazon-(3), gelöst in einer Mischung, von 50 Volumteilen 1-n.Kalilauge und<B>100</B> Vo- lumteilen Methanol, werden allmählich mit 5 Volumteilen Dimethylsulfat versetzt, wobei sich die Lösung leicht erwärmt.
Man erhitzt diese hierauf 30 Minuten zum Sieden, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und schüt telt den Rückstand mit Äther und Wasser aus. Nach dem Trocknen über Pottasche und Ein dampfen des Äthers wird der Rückstand aus Alkohol. umkristallisiert und so 2-Methyl-4- carbäthoxy-5,6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel
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in weissen Kristallen vom F.146-147 erhal ten.
In ähnlicher Weise kann man das 5,6-Bis- (p-chlorphenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon-(3) in die entsprechende N-Methyl-substituierte Ver bindung überführen.
<I>Beispiel 3</I> Das aus 32 Gewichtsteilen 4-Cyan-5,6-di- methyl-pyridazon-(3) durch Erhitzen in 300 Volumteilen 90 1/oiger Schwefelsäure auf 150 (Aussentemperatur) erhältliche 4 - Carbon- amido-5,6-dimethyl-pyridazon-(3) wird ohne Isolierung unter den gleichen Bedingungen bis zu einer Gesamtreaktionszeit_ von 12 Stun den verseift. plan versetzt. die Reaktionslösung nach dem Erkalten mit 700 Gewiehtsteilen Eis und stellt unter guter Kühlung mit 10-n.Natronlauge auf PH a'.
Es wird dann zur Trockne eingedampft und mit heissem Chloro form ausgezogen. Der Chloroformrüekstand wird aus wenig Äthylalkohol umkristallisiert und so 4-Carboxy-5,6-dimethyl-pyridazon-(3) der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 172-175 erbal- ten.
Beispiel <I>4</I> Das aus 12,1 Gewichtsteilen 4-Cy an-py rid- azon-(3) in 1.00 Volumteilen 85 /oiger Sehwe- felsäure durch Erhitzen auf 140 erhältliche 4-Carbonamido-pyridazon-(3) wird ohne Iso lierung unter den gleichen Bedingungen bis zu einer Gesamtreaktionszeit von 8 Stunden erhitzt.
Nach dem Erkalten bringt man die Reaktionslösung auf 400 Gewichtsteile Eis und stellt unter guter Kühlung mit 10-n.Na- tronlauge auf pA 3. Es wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit heissem Chloroform ausgezogen. Nach Abdampfen des Chloroforms wird das zurückgebliebene Pro dukt aus wenig siedendem Äthylalkohol um kristallisiert und so 4-Carbohy-pyl@idazon-(3) der Formel
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in weissen Kristallen vom F.199-200 erbal- ten.
Beispiel <I>5</I> Das aus 20 Gewiehtsteilen 2-1llethyl-4-eyan- pyridazon-(3) mit 200 Volumteilen 85o/oiger Sehwefelsäure durch Erhitzen in einem Öl bad auf 150 erhältliche 4-Cai-bonamido-?-me- thyl-pyridazon-(3) wird ohne Isolierung unter den gleichen Bedingungen bis zu einer Ge- samtreaktionszeit von 1 _ Stunden erhitzt.
dran giesst nach dein Erkalten aus 700 Ge wichtsteile Eis, stellt unter Kühlung auf pii 3, dampft zur Trockne ein und zieht mit heissem Chloroform aus.
Der Cliloroformrüelzstaild wird aus wenig -ltliylallzoliol umkristallisiert und so das 2-1Vlethyl-4-earbozy-pyridazon-(3) der Formel
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in weissen Kristallen von, F. 1". 5-126- erhal- ten.
<I>Beispiel 6</I> Das durch Erhitzen von 1 Gewiehtsteil 5- Metliyl-4-eyanpyridazon-(3) und \?0 Volunitei- len 85 o/oige Schwefelsäure erhältliche 4-Car- lionamido-5-methyl-pyridazon-(3) wird ohne Isolierung unter den gleichen Bedingungen bis zu einer Gesamtreaktionszeit von 6 Stunden erhitzt.
Es wird dann auf Eis gegossen, mit 2-n. Natronlaug-e auf pll '->-3 gestellt, im Va kuum zur Troekne eingedampft und der Riiek- stand mit Chloroform ausgezogen. Nach Ab dampfen des Chloroforms wird die zurüek- gebliebene Säure aus Benzol umkristallisiert.
Dran erhält so 5-i@Ietliyl-4-earboxy-pyridazon- (3) der Formel
EMI0004.0094
in weissen Kristallen vom F.193-194 .