Verfahren zur Herstellung eines neuen biologisch wirksamen Triphenylmethanderivates.
Es wurde gefunden, dass gewisse Triphenylmethanderivate für die Behandlung von ver sehiedenen Formen von Polyarthritis wirksam sind. Die genannten Triphenylmethanderivate setzen die Permeabilität des Bindgewebes herab und sind infolgedessen auch gegen Infektionskrankheiten, insbesondere durch Virus verursaehte, wirksam.
Es konnte durch Tierversuche gezeigt werden, dass Triphenylmethanderivate, in denen wenigstens ein aromatischer Kern eine Oxygruppe sowie eine Carboxyl-oder eine Sul fonsäuregruppe enthält, gegen experimentell hervorgerufene Polyarthritis sowie gegen In fektionen mit Influenzavirns wirksam sind.
Die Wirksamkeit schwankt innerhalb ziemlieh weiter Grenzen, ebenso auch die'Toxizität.
Derartige Triphenylmethanderivate können hergestellt werden, indem man in saurer Lo sung salpetrige Säure und Formaldehyd auf eine der folgenden Verbindungen einwirken lälsst : a) Derivate von 9-Oxy-benzoesäure mit l bis 3 Substituenten, von denen einer vom Typ R2 und die iibrigen vom Typ Bg sind, b) 3-Oxy-benzoesäure, c) Derivate von 3-Oxy-benzoesäure mit 1 Substituenten vom'Typ R3, cul) Derivate von S > -Oxy-benzoesäure mit I Substituenten vom Typ R3 und 1 bis Sub- stituenten vom Typ R1,
e) 4-Oxy-benzoesäure, f) Derivate von 4-Oxy-benzoesäure mit 1 bis 3'Substituenten vom Typ Ri, g) 2r, 3 und SOxy-benzol-sulfonsäure, h) Derivate von 2-, 3-und 4-Oxy-benzol- sulfonsäure mit 1 bis 3 Substituenten vom Typ R3, i) Derivate von 2, 4-Dioxy-benzoesäure mit 1 bis 2 Substituenten vom Typ R3, j) 2, 5-dioxy-benzoesäure (Gentisinsäure) und'2, 16-Dioxy-benzoesäure, k) Derivate von 2, 5 und 2, 6-Dioxy-ben- zoesäure mit 1 bis 2 Substituenten vom Typ R3,
I) Derivate von 3, 4,
5=Trioxy-benzoesäure mit 1 Substituenten vom Typ R3, wobei
Ri eine der Gruppen COOH, SO3H, Halogen, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, Amino, Acyloxy, Nitro, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Sulfonamid, Sulfon, Mercapto, subst.
Amino und subst. Alkyl, R eine der Gruppen COOH, SO3H, Halogen, Äthyl und höheres Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, Amino, Aeyloxy, Nitro, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Sulfonamid, Sulfon, Mercapto, subst., Amino und subst. Alkyl, und
R eine der Gruppen OH, COOH, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Aeyloxy, Nitro, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Sulfonamid, Sulfon, Mercapto, subst. Amino und subst. Alkyl darstellt.
Die Reaktion kann auch in zwei Stufen durchgeführt werden, indem man zunäehst eines dieser Phenolderivate in Gegenwart von
Formaldehyd zu einem Diphenylmethanderivat kondensiert, welches man dann mit einem weiteren Molekül eines Phenolderivates in Gegenwart eines Oxydationsmittels unter Bildung des gewünschten Triphenylmethanderivates reagieren lässt. In dieser Weise ist es möglich, Triphenylmethanderivate herzustellen, in denen die Substituenten des einen Benzolkernes von denjenigen der beiden andern Benzolkerne versehieden sind.
Ferner ist es möglich, diese Triphenylmethanderivate in der Weise herzustellen, dass man zunächst Phenolderivate mit Formaldehyd kondensiert, in denen ein oder mehrere der in den endgültigen Triphenyl- methanderivaten gewünschten Substituenten fehlen, wobei diese fehlenden Substituenten nach der Kondensation zu den Diphenyl- oder Triphenylmethanderivaten eingeführt werden. Carboxyl-und Sulfonsäuregruppen sowie Halogen können beispielsweise in dieser Weise eingeführt werden. Andere Substi- tuenten der endgültigen Triphenylmethanderivate können durch Umwandlung von in den Kernen bereits vorhandenen Substituen- ten erhalten werden. So ist es möglich, Nitround Acylaminogruppen durch Reduktion bzw.
Verseifung in Aminogruppen umzuwandeln.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines dieser neuen biologisch wirksamen'Triphenyl- methanderivate, nämlich des 2,2',2",5,5',5" Hexaoxy-3, 3', 3"-triearboxy-triphenylmethans.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf Gentisinsäure Formaldehyd in Gegenwart eines Oxydationsmittels einwirken lässt und das so erhaltene 2,2',5,5'-Tetroxy-3,3' dicarboxy-diphenylmethan (im folgenden mit Methylen-digentisinsäure bezeichnet) mit Gentisinsäure in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt.
Das so erhaltene Hexaoxy-tricarboxy-tri phenylmethan ist eine neue Substanz, welche ein amorphes Pulver ohne Schmelzpunkt darstellt. Seine Zersetzungstemperatur liegt oberhalb 200 C. Es ist in Wasser und Alkohol schwer loslieh, dagegen leicht loslich in Alkalien.
Bei der Herstellung der lIethylen-digen- tisinsäure kann der Formaldehyd entwedet als solcher hinzugefügt werden oder er kann in der Reaktionsmisehung aus geeigneten Stoffen, wie Trioxymethylen, Methylalkohol, Methylenchlorid und Aeetalen von Formalde- hyd, zum Beispiel Formaldehyddimethyl- acetal und Formaldehyddiäthylacetal, gebildet werden.
Die zur Ansäuerung der Reaktionsmi sehung in der Regel verwendete Säure kann zum Beispiel Salzsäure oder Sehwefelsäure sein.
Beispiel 1 :
2, 5 g Natriumnitrit werden pulverisiert und mit einer Ilischung von 5 g feinpul- verisierter Methylen-digentisinsäure (erhalten dureh Kondensation von Gentisinsäure mit Formaldehyd) und 2, 5 g 2,. 5-Dioxy-benzoesäure gemischt. Unter Eiskühlung werden 52 g konzentrierte Schwefelsäure hinzugefügt und die Reaktionsmisehnng umgerührt, bis rote Stiekoxydgase entstehen. Die homogene dunkle Mischung wird unter Rührung in kaltes Wasser gegossen, und das Rühren wird einige Stunden fortgesetzt, bis die Fällung leieht filtrierbar geworden ist. Die Fällung wird abfiltriert und die freie Säure mittels Salzsäure ausgefällt.
Sie wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockensehrank getrocknet.
Beispiel 2 :
Eine Mischung von 50 g Methylendigen- tisinsäure, die durch Kondensation von Gen- tisinsäure mit Formaldehyd erhalten wurde, 25 g Gentisinsäure und 35 g Natriumnitrit werden in Portionen und unter Umrührung in 250 ml konzentrierter Sehwefelsäure von + 5 C eingeführt. Die Temperatur wird durch Kühlung während des ganzen Zusatzes auf etwa 5 C gehalten. Wenn der Zusatz beendet ist, wird noch einige Minuten gerührt, wonach die dunkle, viskose Flüssigkeit langsam in eine Mischung von 500 g Fis und 2000 g Wasser gegossen wird.
Nach Rühren während einiger Stunden und Absitzenlassen wird die Fällung abfiltriert und mit Tasser gewaschen. Die Substanz wird durch Auflösen in ln-Lauge und Wiederausfällung mittels der äquivalenten Menge Salzsäure gereinigt. Die Ausbeute an 2, 2', 2", 5, 5', 5"-Hexa- oxy-3, 3', 3"-tricarboxy-triphenylmethan beträgt 45 g.